本發(fā)明涉及一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法。

背景技術(shù)：

塞利洛爾有內(nèi)在擬交感活性，不增加呼吸道阻力，擴張外周血管，改善血液循環(huán)。該品無膜穩(wěn)定化作用也不抑制心肌收縮力，比其它無內(nèi)源擬交感活性的β受體阻滯劑引起竇性心動過緩的可能性要小。該品能通過胎盤屏障。適用于輕、中度高血壓。該品是一種高選擇性β-受體阻滯劑，通過阻滯β1受體，擴張血管，降低血壓。該品高選擇性地和心肌細胞膜上β1受體結(jié)合，其親和力比支氣管和血管平滑肌β2受體強20～30倍。能降低休息和運動時的心率與心輸出量，降低運動時的收縮壓，抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心動過速。對健康人，該品不能逆轉(zhuǎn)β2受體介導(dǎo)的異丙腎上腺素的血管舒張效應(yīng)。該品有內(nèi)在擬交感活性，不增加呼吸道阻力，擴張外周血管，改善血液循環(huán)。該品無膜穩(wěn)定化作用也不抑制心肌收縮力，比其它無內(nèi)源擬交感活性的β受體阻滯劑引起竇性心動過緩的可能性要小。3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲作為塞利洛爾藥物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產(chǎn)品質(zhì)量，減少副產(chǎn)物含量具有重要經(jīng)濟意義。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法，包括如下步驟：

(i)在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.45—0.47mol,四氫呋喃80—90ml,控制攪拌速度130—160rpm,控制溶液溫度在35--40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25—0.27mol,滴加時間控制在4—5h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)30—35h,加入氯化鈉溶液300—350ml,用草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4—5，繼續(xù)反應(yīng)4—5h,有固體析出，降低溶液溫度至10--15℃，過濾，鹽溶液洗滌，脫水劑脫水，在己烷中重結(jié)晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)；其中，步驟(i)所述的氯化鈉溶液的質(zhì)量分數(shù)為10—15％，步驟(i)所述的草酸溶液的質(zhì)量分數(shù)為25—30％，

步驟(i)所述的鹽溶液為硝酸鉀、硫酸鈉中的任意一種，步驟(i)所述的脫水劑為活性氧化鋁、五氧化二磷中的任意一種。

整個反應(yīng)過程可用如下反應(yīng)式表示：

本發(fā)明優(yōu)點在于：減少了反應(yīng)的中間環(huán)節(jié)，降低了反應(yīng)溫度及反應(yīng)時間，提高了反應(yīng)收率。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：

一種塞利洛爾藥物中間體3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲的合成方法

實例1：

在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.45mol,四氫呋喃80ml,控制攪拌速度130rpm,控制溶液溫度在35℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.25mol,滴加時間控制在4h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)30h,加入質(zhì)量分數(shù)為10％氯化鈉溶液300ml,用質(zhì)量分數(shù)為25％草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4，繼續(xù)反應(yīng)4h,有固體析出，降低溶液溫度至10℃，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在己烷中重結(jié)晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)43.09g,收率83％。

實例2：

在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.46mol,四氫呋喃85ml,控制攪拌速度150rpm,控制溶液溫度在37℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.26mol,滴加時間控制在4h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)33h,加入質(zhì)量分數(shù)為12％氯化鈉溶液320ml,用質(zhì)量分數(shù)為27％草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至4，繼續(xù)反應(yīng)4h,有固體析出，降低溶液溫度至13℃，過濾，硫酸鈉溶液洗滌，五氧化二磷脫水，在己烷中重結(jié)晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)44.65g,收率86％。

實例3：

在安裝有攪拌器、滴液漏斗的反應(yīng)容器中，加入對氨基苯乙醚(2)0.22mol,亞硫酸氫鈉0.47mol,四氫呋喃90ml,控制攪拌速度160rpm,控制溶液溫度在40℃，滴加N,N-二乙氨基甲酰胺(3)0.27mol,滴加時間控制在5h,繼續(xù)攪拌反應(yīng)35h,加入質(zhì)量分數(shù)為15％氯化鈉溶液350ml,用質(zhì)量分數(shù)為30％草酸溶液調(diào)節(jié)溶液pH至5，繼續(xù)反應(yīng)5h,有固體析出，降低溶液溫度至15℃，過濾，硝酸鉀溶液洗滌，活性氧化鋁脫水，在己烷中重結(jié)晶，得3-(4-乙氧基苯基)-1,1-二乙基脲(1)47.25g,收率91％。