瑞舒伐他汀鈣新晶型及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣新晶型及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣中文名為雙-[(E)-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲 磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3, 5-羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)，其結(jié)構(gòu)式如下 所示：
[0003] 瑞舒伐他汀鈣是日本鹽野義公司研制開(kāi)發(fā)，于1998年4月轉(zhuǎn)讓給阿斯利康公司， 2003年8月被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，其商品名為"CREST0R"(中文商品名：可定)。瑞舒伐他汀 鈣可降低LDL-膽固醇、總膽固醇和甘油三酸酯，增加HDL-膽固醇，適用于經(jīng)飲食控制和其 它非藥物治療仍不能適當(dāng)控制血脂異常的原發(fā)性高膽固醇血癥或混合型血脂異常癥，也適 用于純合子家族性高膽固醇血癥的患者，作為飲食控制和其它降脂措施(如LDL去除療法） 的輔助治療。瑞舒伐他汀鈣具有高效、低毒、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，一經(jīng)上市就以其出色的療效 迅速占領(lǐng)市場(chǎng)，被稱(chēng)為"超級(jí)他汀"。
[0004] 歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朎P0521471A1公開(kāi)了瑞舒伐他汀鈣無(wú)定型態(tài)的制備方法，通過(guò)將 瑞舒伐他汀鈉鹽溶解在水中，加入氯化鈣并過(guò)濾收集沉淀制備得到。
[0005] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O0042024A1公開(kāi)了瑞舒伐他汀鈣的一種結(jié)晶形式，并將之稱(chēng) 為A晶型。制備方法如下：將無(wú)定形態(tài)的藥物懸浮在含有一種或多種有機(jī)溶劑的水溶液中， 將該混合物加熱，使藥物完全溶解，然后將該溶液冷卻，之后分理處A晶型。
[0006] 國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)朩O2005023779A1公開(kāi)了瑞舒伐他汀鈣另一種結(jié)晶形式，稱(chēng)之為 B晶型，其制備方法如下：將無(wú)定形態(tài)藥物加入水中，加熱攪拌，生成凝膠狀物質(zhì)，繼續(xù)攪拌 至完全結(jié)晶，得到B晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型的，穩(wěn)定的瑞舒伐他汀鈣新晶型及其制備方法， 通過(guò)引入CaCl2為瑞舒伐他汀鈣在溶液中結(jié)晶提供模板，成功制備出一種結(jié)晶性較好的瑞 舒伐他汀鈣新晶型。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案： 一種瑞舒伐他汀鈣新晶型，所述瑞舒伐他汀鈣新晶型為含水晶型，其含水量為6%，該 晶型的X射線粉末衍射在衍射角度2 ^ (±0. 2)為：9. 099、11. 273、12. 425、13. 93、15. 815、 17. 28、18. 311、18. 899、21. 802、22. 232、23. 122 時(shí)具有特征衍射峰。
[0009] 所述瑞舒伐他汀鈣新晶型1H-NMR數(shù)據(jù)為：1. 2 (d，3H) \1. 3 (m，1H)、1. 5 (m，1H) 、2.0 (dd， 1H) 、3.4 (s，3H) 、3.5 (s，3H) 、3.8 (m, 1H) 、4.2 (q， 1H) 、5.5 (dd， 1H) 、6.5 (dd，1H) 、7.3 (m, 2H) 、7.7 (m, 2H)。
[0010] 一種瑞舒伐他汀鈣新晶型的制備方法，步驟如下： (1) 將CaCl2與乙酸乙酯配置成混懸液A，其中CaCl 2濃度為1~3 mg/mL ; (2) 向混懸液A中加入無(wú)定型態(tài)瑞舒伐他汀鈣，配置成混合溶液，其中無(wú)定型態(tài)瑞舒伐 他汀媽濃度為100~200 mg/mL; (3) 將混合溶液在室溫下，攪拌10~14 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，生成混懸液B ; (4) 將混懸液B過(guò)濾，并用甲醇和水的混合溶劑洗滌，去除CaCl2，得到白色固體； (5 )將所得白色固體充分干燥至恒重，得到瑞舒伐他汀鈣新晶型。
[0011] 所述步驟（4)中甲醇與水的混合溶劑中甲醇和水的體積比為9:1~4:6。
[0012] 本發(fā)明的有益效果：1、本發(fā)明的瑞舒伐他汀鈣新晶型的純度高，雜質(zhì)含量低。2、本 發(fā)明設(shè)計(jì)的制備方法操作簡(jiǎn)單，制備條件溫和，容易控制。
[0013] 3、本發(fā)明設(shè)計(jì)的制備方法，重現(xiàn)性好，可以穩(wěn)定的獲得目標(biāo)產(chǎn)物晶型。4、本發(fā)明的 瑞舒伐他汀鈣新晶型，保留了瑞舒伐他汀鈣的所有藥理特性，在體內(nèi)具有與原有晶型相同 的功效，可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性脂血障礙。
【附圖說(shuō)明】
[0014] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的瑞舒伐他汀鈣新晶型的X射線粉末衍射圖。
[0015]圖2為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的瑞舒伐他汀鈣新晶型的差示掃描量熱（DSC) 圖。
[0016] 圖3為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的瑞舒伐他汀鈣新晶型的。1H-NMR (DMS0-D6)圖 譜。
[0017]圖4為本發(fā)明實(shí)施例3制備得到的瑞舒伐他汀鈣新晶型的掃描電鏡（SEM)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 實(shí)施例1 將1 11^〇3(]12與1 mL乙酸乙酯配置成混懸液，向混懸液中加入100 mg無(wú)定型態(tài)瑞舒 伐他汀鈣。將混合液在室溫下，攪拌10 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，將混懸液過(guò)濾，并用甲 醇+水（9:1)混合溶劑洗滌，得到白色固體。將所得固體充分干燥，得到瑞舒伐他汀鈣新晶 型 94. 2 mg，產(chǎn)率 94. 2 %。
[0019] 實(shí)施例2 將2.411^〇3(]12與1 mL乙酸乙酯配置成混懸液，向混懸液中加入150 mg無(wú)定型態(tài)瑞 舒伐他汀鈣。將混合液在室溫下，攪拌10 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，將混懸液過(guò)濾，并用 甲醇+水（4:6)混合溶劑洗滌，得到白色固體。將所得固體充分干燥，得到瑞舒伐他汀鈣新 晶型137 mg，產(chǎn)率91. 3%。
[0020] 實(shí)施例3 將3 11^〇3(]12與1 mL乙酸乙酯配置成混懸液，向混懸液中加入200 mg無(wú)定型態(tài)瑞舒 伐他汀鈣。將混合液在室溫下，攪拌12 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，將混懸液過(guò)濾，并用甲 醇+水（5:5)混合溶劑洗滌，得到白色固體。將所得固體充分干燥，得到瑞舒伐他汀鈣新晶 型 187 mg，產(chǎn)率 93. 5 %。
[0021] 實(shí)施例4 將8 11^〇3(]12與7 mL乙酸乙酯配置成混懸液，向混懸液中加入1 g無(wú)定型態(tài)瑞舒伐他 汀鈣。將混合液在室溫下，攪拌14 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，將混懸液過(guò)濾，并用甲醇 +水（8:2)混合溶劑洗滌，得到白色固體。將所得固體充分干燥，得到瑞舒伐他汀鈣新晶型 921 mg，產(chǎn)率 92. 1 %。
[0022] 實(shí)施例5 將911^〇3(]12與6 mL乙酸乙酯配置成混懸液，向混懸液中加入1 g無(wú)定型態(tài)瑞舒伐他 汀鈣。將混合液在室溫下，攪拌14 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，將混懸液過(guò)濾，并用甲醇 +水（7:3)混合溶劑洗滌，得到白色固體。將所得固體充分干燥，得到瑞舒伐他汀鈣新晶型 914 mg，產(chǎn)率 91. 4 %。
[0023] 取實(shí)施例3得到的白色結(jié)晶性粉末進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析，其結(jié)果如下： X射線粉末衍射結(jié)果如圖1，其特征衍射峰位置為： 水分含量為：6%
其差示掃描量熱分析圖（DSC)如圖2所示40~115°C的吸熱峰為晶型失水所產(chǎn)生， 156~180°C的吸熱峰為晶型熔化所產(chǎn)生； iH-NMR (DMS0-D6)圖譜如圖3所示，數(shù)據(jù)為：1.2(d,3H)\1.3 (m, lH)、1.5(m，lH)、2.0(dd，1H)、3.4(s，3H)、3.5(s，3H)、3.8(m,1H)、4.2(q，1H)、5.5(dd，1H) 、6.5(dd，1H)、7.3(m,2H)、7.7(m,2H)。
[0024] 其掃描電鏡（SEM)圖如圖4所示，圖中片狀結(jié)晶體為瑞舒伐他汀鈣新晶型的結(jié)晶 形貌。
[0025] 實(shí)施例1、2、4、5的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果與實(shí)施例3的結(jié)構(gòu)分析結(jié)果無(wú)明顯差別。
[0026] 本發(fā)明的瑞舒伐他汀鈣新晶型，保留了瑞舒伐他汀鈣的所有藥理特性，在體內(nèi)具 有與原有晶型相同的功效，可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性脂血障礙。
[0027] 以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。本行業(yè)的技術(shù) 人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本 發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變 化和改進(jìn)都落入要求保護(hù)的本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明要求保護(hù)范圍由所附的權(quán)利要求書(shū)及其 等效物界定。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣新晶型，其特征在于：所述瑞舒伐他汀鈣新晶型為含水晶型，其 含水量為6%，該晶型的X射線粉末衍射在衍射角度2 0 ±0. 2為：9. 099、11. 273、12. 425、 13. 93、15. 815、17. 28、18. 311、18. 899、21. 802、22. 232、23. 122 時(shí)具有特征衍射峰。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣新晶型，其特征在于：所述瑞舒伐他汀鈣新晶 型1H-NMR 數(shù)據(jù)為：1.2 (d，3H)\1.3 (m, lH)、1.5(m，lH)、2.0 (dd，1H)、3.4 (s，3H)、 3.5 (s，3H) 、3.8 (m, 1H) 、4.2 (q，1H) 、5.5 (dd，1H) 、6.5 (dd，1H) 、7.3 (m, 2H) 、7.7 (m, 2H)〇3. 權(quán)利要求1或2所述的瑞舒伐他汀鈣新晶型的制備方法，其特征在于步驟如下： (1) 將CaCl2與乙酸乙酯配置成混懸液A，其中CaCl 2濃度為1~3 mg/mL ; (2) 向混懸液A中加入無(wú)定型態(tài)瑞舒伐他汀鈣，配置成混合溶液，其中無(wú)定型態(tài)瑞舒伐 他汀媽濃度為100~200mg/mL ; (3) 將混合溶液在室溫下，攪拌10~14 h，至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，生成混懸液B ; (4) 將混懸液B過(guò)濾，并用甲醇和水的混合溶劑洗滌，得到白色固體； (5 )將所得白色固體充分干燥至恒重，得到瑞舒伐他汀鈣新晶型。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的瑞舒伐他汀鈣新晶型的制備方法，其特征在于：所述步驟（4) 中甲醇與水的混合溶劑中甲醇和水的體積比為9:1~4:6。
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種瑞舒伐他汀鈣新晶型及其制備方法，該晶型的X射線粉末衍射在衍射角度2<i>θ</i>±0.2為：9.099、11.273、12.425、13.93、15.815、17.28、18.311、18.899、21.802、22.232、23.122時(shí)具有特征衍射峰。方法如下：將CaCl2與乙酸乙酯配置成混懸液A，加入無(wú)定型態(tài)瑞舒伐他汀鈣，配置成混合溶液，室溫下攪拌10~14？h至瑞舒伐他汀鈣析晶完全，生成混懸液B；過(guò)濾、洗滌，得到白色固體，干燥至恒重。本發(fā)明的瑞舒伐他汀鈣新晶型，保留了瑞舒伐他汀鈣的所有藥理特性，在體內(nèi)具有與原有晶型相同的功效，可用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性脂血障礙。
【IPC分類(lèi)】C07D239/42
【公開(kāi)號(hào)】CN105153040
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510663665
【發(fā)明人】閆巖, 郁云霞, 潘陶, 劉明凱, 龔云南
【申請(qǐng)人】江蘇師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年10月15日