一種瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種化合物N-(4-(4-氟苯基）-6_異丙基-5-乙烯基嘧 啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞舒伐他汀鈣，化學(xué)名：雙-[E-7-[4-(4-氟苯基）-6_異丙基-2(N-甲基-N-甲烷 磺酰胺基）嘧啶-5-基]_ (3R，5S) -3, 5-二羥基庚-6- (E)-烯酸]鈣鹽（2:1)，結(jié)構(gòu)如下：
[0003]
~ 0:
[0004] 瑞舒伐他汀鈣是一種心血管藥物，由阿斯利康公司研制開發(fā)，并于2002年11月 首先在荷蘭批準(zhǔn)上市。2003年8月獲美國FDA批準(zhǔn)，目前已在60多個國家上市，在我國已 完成臨床試驗，商品名Crestor。該藥物具有強有力的HMG-C0A還原酶抑制活性，其降低 LDL-C、升高HDL-C的作用，優(yōu)于已上市的其它他汀類藥物，耐受性與安全性好，被譽為"超 級他汀"。2012年，英國阿斯利康公司Crestor的銷售額即達(dá)到62. 53億美元，具有非常廣 闊的市場前景。
[0005] 化合物雙-[E-7-[4-(4-氟基苯基）-6_異丙基-2-[甲基（甲磺?；┌被鵠-嘧 啶-5-基](3R，5S)-3, 5-二羥基庚-6-烯酸]鈣鹽（2:1)的制備過程中存在副產(chǎn)物 N-(4-(4-氟苯基）-6-異丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺，其結(jié)構(gòu)如下：
[0006]
[0007] 因此，對于化合物N-(4-(4-氟苯基）-6-異丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基 甲磺酰胺的研究意義非常大，其可用于瑞舒伐他汀鈣中間體的生產(chǎn)中控，雜質(zhì)的定性和定 量分析，能有效監(jiān)控并及時采用必要的手段降低雜質(zhì)含量，從而可以提高后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物瑞 舒伐他汀鈣的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，也可用于瑞舒伐他汀鈣的注冊申報。
[0008] 截至目前，僅有一篇文獻[US8394956B2]關(guān)于化合物N-(4-(4-氟苯基）-6_異丙 基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺制備方法的報道。此文獻報道在合成瑞舒伐 他的過程中有次雜質(zhì)的生成，且需要通過柱層析分離得到，效率低下。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于彌補現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種質(zhì)量好、純度高的瑞舒伐他汀 鈣中間體雜質(zhì)化合物N- (4- (4-氟苯基）-6-異丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺 酰胺的制備方法，工藝簡單，產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度均較高。
[0010] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的：
[0011] -種化合物N-(4-(4-氟苯基）-6-異丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺 酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0012]
[0013] 該化合物的制備方法，包括如下步驟：甲醛（化合物（II))和[4_(4_氟苯 基）_6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5_嘧啶基]三苯基溴化膦（化合物 (III))在堿的作用下發(fā)生維悌希反應(yīng)生成N-(4-(4-氟苯基）-6_異丙基-5-乙烯基嘧 啶-2-基）-N-甲基甲磺酰胺（化合物（I))。
[0014] 合成路線為：
[0015]
[0016] 采用上述制備方法完成后，為進一步提高產(chǎn)品的純度，作為優(yōu)選，可對得到的粗品 進行重結(jié)晶，重結(jié)晶的溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或者多種。
[0017] 上述制備方法中，所用的溶劑選自二甲基亞砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲 基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種，優(yōu)選為二甲基亞砜（DMS0)。
[0018] 上述制備方法中，可加入堿作為縛酸劑，作為優(yōu)選所述的堿可以為各種無機堿或 有機堿，優(yōu)選為氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鹽、叔丁醇鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、N，N-二異丙基乙 胺中的一種或多種。所述的碳酸鹽優(yōu)選為碳酸鉀、碳酸鈉等。作為優(yōu)選，堿的加入量為 [4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦（化 合物（III))摩爾量的2~20倍，進一步優(yōu)選為10~15倍。
[0019] 上述制備方法中，反應(yīng)所用溫度為50~100 °C，優(yōu)選60~80 °C。
[0020] 上述制備方法中，甲醛可以為甲醛單體和多聚甲醛，優(yōu)選多聚甲醛。以甲醛單體的 摩爾量計算，甲醛與[4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基] 三苯基溴化膦的摩爾比為1:1~1:5,進一步優(yōu)選為1:1. 5~1:2. 5。
[0021] 本發(fā)明以甲醛（化合物（II))和[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲 磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦（化合物（III))為原料，經(jīng)Witting反應(yīng)后處理重 結(jié)晶制得目標(biāo)化合物，并經(jīng)iH-NMR^C-NMR、HSQC、HMBC和DEPT-135結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
[0022] 反應(yīng)結(jié)束后，可采用現(xiàn)有的方法進行后處理，例如，反應(yīng)完成后，降溫，加入有機溶 劑，然后用水反洗，最終得到溶解有目標(biāo)產(chǎn)品的有機相，將有機溶劑去除，得到目標(biāo)產(chǎn)品的 粗品，經(jīng)過重結(jié)晶得到純度較高的最終產(chǎn)品。所述有機溶劑優(yōu)選為甲苯，甲苯對產(chǎn)品的回收 率高，且易于回收。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在：
[0024] 本發(fā)明的方法具有獨創(chuàng)性、操作簡單、后處理方便、產(chǎn)品純度高和收率高等特點。 同時，本發(fā)明為瑞舒伐他汀鈣的注冊申報、生產(chǎn)中控以及提高瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量提供一 定的幫助。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實施例1制備得到的目標(biāo)產(chǎn)品的純度檢測圖；
[0026] 圖2為實施例1制備得到的目標(biāo)產(chǎn)品的核磁檢測譜圖。
【具體實施方式】
[0027] 以下通過實施例來進一步描述本發(fā)明，但這些實施例僅是例證性的，并不對本發(fā) 明的保護范圍構(gòu)成任何限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解的是，根據(jù)本發(fā)明精神所做的替換、 修改均落入本發(fā)明的保護范圍。
[0028] 實施例1 :
[0029]向500L四口燒瓶中加入DMSO 50ml、[4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- (N-甲 基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10. 0g，多聚甲醛0. 9g，加入碳酸鉀20. 8g， 升溫，70°C保溫30min，[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5_嘧啶 基]三苯基溴化膦反應(yīng)完全后，降溫至30-40°C之間，加入甲苯100ml，攪拌過濾，有機層加 入100ml水，攪拌lOmin。分液，有機相用100ml*2水洗滌兩次，有機相45°C減壓至干，甲醇 重結(jié)晶，過濾，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物，收率88. 6%，純度99. 2% (見附圖1)。
[0030] 核磁（見附圖 2)表征數(shù)據(jù)：111-匪1?，〇)(：13,4001抱，8 1.28[(1，了 = 6.8抱，6扣，3. 41-3. 48 [m, 1H], 3. 52 [s, 3H], 3. 58 [s, 3H], 5. 18 [dd, 1H, J = 18Hz, 1. 6Hz], 5. 48 [dd, 1H, J = 11. 2Hz, 1. 2Hz]，6. 62-6. 69 [m, 1H]，7. 07-7. 12 [m, 2H]，7. 67-7. 70 [m, 2H]。
[0031] 實施例2
[0032] 將實施例中的碳酸鉀換成lOmmol的甲醇鈉，其他同實施例1，最后得到的得目標(biāo) 產(chǎn)物，收率87. 6%，純度99. 1%。核磁表征數(shù)據(jù)同實施例1。
[0033] 實施例3
[0034] 向500L四口燒瓶中加入N，N-二甲基甲酰胺50ml、[4-(4_氟苯基）-6_異丙 基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10.0g，多聚甲醛0.9g，加入碳 酸鉀20.8g，升溫，80°C保溫30min，[4-(4_氟苯基）-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）-5_嘧啶基]三苯基溴化膦反應(yīng)完全后，降溫至30-40°C之間，加入甲苯100ml，攪拌過 濾，有機層加入l〇〇ml水，攪拌lOmin。分液，有機相用100ml*2水洗滌兩次，有機相45°C減 壓至干，甲醇重結(jié)晶，過濾，烘干得目標(biāo)產(chǎn)物，收率86. 6%，純度99. 6%。核磁表征數(shù)據(jù)同實 施例1。
[0035] 實施例4
[0036] 向500L四口燒瓶中加入乙腈50ml、[4- (4-氟苯基）-6-異丙基-2- (N-甲基-N-甲 磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦10. 0g，多聚甲醛0. 9g，加入碳酸鉀20. 8g，升溫，60°C 保溫5〇1^11，[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(1甲基4-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基 溴化膦反應(yīng)完全后，降溫至30-40°C之間，加入甲苯100ml，攪拌過濾，有機層加入100ml水， 攪拌lOmin。分液，有機相用100ml*2水洗滌兩次，有機相45°C減壓至干，甲醇重結(jié)晶，過濾， 烘干得目標(biāo)產(chǎn)物，收率88.2%，純度99. 1%。核磁表征數(shù)據(jù)同實施例1。
【主權(quán)項】
1. 一種瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，包括：甲醛和[4-(4-氟苯 基）-6_異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦在堿的作用下發(fā) 生維悌希反應(yīng)生成N-(4-(4-氟苯基）-6-異丙基-5-乙烯基嘧啶-2-基）-N-甲基甲磺酰 胺。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述 維悌希反應(yīng)所用的反應(yīng)溶劑為二甲基亞砜、乙腈、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺、 N，N-二甲基乙酰胺中的一種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述堿 為氫化鈉、甲醇鈉、碳酸鹽、叔丁醇鎂、叔丁醇鈉、叔丁醇鋰、N，N-二異丙基乙胺中的一種或 多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述堿 的加入量為[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基）-5-嘧啶基]三苯基 溴化膦摩爾量的2~20倍。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述維 悌希反應(yīng)的反應(yīng)溫度為50~100°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述甲 醛為甲醛單體和多聚甲醛。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，以甲 醛單體的摩爾量計算，所述甲醛與[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺 基）-5-嘧啶基]三苯基溴化膦的摩爾比為1:1~1:5。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，其特征在于，所述維 悌希反應(yīng)完成后，經(jīng)后處理得到目標(biāo)產(chǎn)品的粗品，通過重結(jié)晶得到最終目標(biāo)產(chǎn)物，重結(jié)晶溶 劑為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或者多種。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種瑞舒伐他汀鈣中間體雜質(zhì)的制備方法，如式(I)所示，包括以甲醛和[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]三苯基溴化膦為原料，經(jīng)Witting反應(yīng)后處理重結(jié)晶制得目標(biāo)化合物。該方法具有獨創(chuàng)性、操作簡單、產(chǎn)品純度高和收率高等特點。本發(fā)明的有益效果是：為瑞舒伐他汀鈣的注冊申報、生產(chǎn)中控以及提高瑞舒伐他汀鈣的質(zhì)量提供一定的幫助。
【IPC分類】C07D239/42
【公開號】CN105153039
【申請?zhí)枴緾N201510423435
【發(fā)明人】謝永居, 龔杰, 張桂菊, 徐軍輝, 周忠波, 余翔, 涂俊, 劉霞
【申請人】江西富祥藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月16日
【申請日】2015年7月17日