積混合物做淋洗液，洗脫液濃縮后，從 而得到為黃色固體的上式（I)化合物，產(chǎn)率為89. 8%。
[0085] 核磁共振 NMR(CDC13, 500MHz) :S9. 32 (s, 1H)，8. 49 (d,J= 8. 2Hz, 2H), 7. 94 (d,J= 8. 6Hz, 1H), 7. 67-7. 69 (m, 1H), 7. 61 (s, 1H), 7. 33 (d,J= 8. 0Hz, 2H) ,2. 52(s,3H), 2. 44(s,3H)；
[0086] 由上述實(shí)施例1-7可看出，當(dāng)采用本發(fā)明的所述方法時(shí)，能夠以芐醇、鄰氨基甲苯 醛類化合物和氯化銨作為反應(yīng)物，在特定的催化體系、氧化劑、堿和有機(jī)溶劑存在下，實(shí)現(xiàn) 了全新底物的高效合成，以高產(chǎn)率得到通式（I)的喹唑啉衍生物，在有機(jī)合成領(lǐng)域具有良 好的應(yīng)用前景和工業(yè)化生產(chǎn)潛力。
[0087] 實(shí)施例8-17 :催化劑的影響
[0088] 除將催化體系中的Cul替換為如下的銅化合物外，其它操作均不變，以與實(shí)施例 1-7相同的方式而分別實(shí)施了實(shí)施例8-17,所使用銅化合物、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和相應(yīng)產(chǎn)物 的產(chǎn)率如下表所示。
[0089]
[0090] 由上表可看出，當(dāng)使用其它銅化合物時(shí)，同樣能夠得到相應(yīng)產(chǎn)物，但產(chǎn)率要顯著低 于Cul時(shí)的產(chǎn)率，即便是采用與Cul非常類似的CuCl、CuBr、CuCl2S CuBr 2時(shí)，其產(chǎn)率也顯 著低于Cul時(shí)的產(chǎn)率。
[0091] 實(shí)施例18-26 :氧化劑的影響
[0092] 除將其中的氧化劑硝酸鈰銨替換為如下的氧化劑外，其它操作均不變，以與實(shí)施 例1-7相同的方式而分別實(shí)施了實(shí)施例18-26,所使用氧化劑、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和相應(yīng)產(chǎn)物 的產(chǎn)率如下表所示。
[0093]
[0094]
[0095] "NR"表示未檢測(cè)出。
[0096] 由上表可看出，氧化劑對(duì)最終的反應(yīng)結(jié)構(gòu)有著顯著的影響，其中只有硝酸鈰銨才 能取得本發(fā)明的優(yōu)異效果，其它氧化劑均導(dǎo)致產(chǎn)率有顯著降低，甚至不能發(fā)生反應(yīng)。
[0097] 實(shí)施例27-37 :堿的影響
[0098] 除將其中的堿由K0H替換為如下的堿外，其它操作均不變，以與實(shí)施例1-7相同 的方式而分別實(shí)施了實(shí)施例27-37,所使用堿、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率如下表所 不。
[0099]
[0100] 由上表可看出，堿的種類同樣對(duì)于最終的產(chǎn)物產(chǎn)率有顯著的影響，其中，K0H具有 最好的效果，即便是與K0H非常類似的Na0H、Cs0H，其產(chǎn)率也有著顯著的降低，而KF甚至幾 乎不能反應(yīng)。
[0101] 實(shí)施例38-44 :胺源化合物的影響
[0102] 除將其中的胺源化合物由氯化銨替換為如下的胺源化合物外，其它操作均不變， 以與實(shí)施例1-7相同的方式而分別實(shí)施了實(shí)施例38-44,所使用胺源化合物、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān) 系和相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率如下表所示。
[0103]
[0104] "一"表示不存在，"NR"表示未檢測(cè)出。
[0105] 由上表可看出，胺源化合物中，氯化銨具有最好的效果，而其它胺源化合物均導(dǎo)致 產(chǎn)物有顯著降低，甚至當(dāng)為硝酸鈰銨（也證明了硝酸鈰銨只能作為氧化劑來(lái)使用，而取法 提供最終產(chǎn)物中的N原子）、硝酸銨或者不存在時(shí)，反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。
[0106] 實(shí)施例45-51 :有機(jī)溶劑的影響
[0107] 除將其中的有機(jī)溶劑由乙腈替換為如下的有機(jī)溶劑外，其它操作均不變，以與實(shí) 施例1-7相同的方式而分別實(shí)施了實(shí)施例45-51，所使用有機(jī)溶劑、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和相應(yīng) 產(chǎn)物的產(chǎn)率如下表所示。
[0108]
[0109] 由上表可看出，作為有機(jī)溶劑，乙腈具有最好的反應(yīng)效果，其它有機(jī)溶劑均導(dǎo)致產(chǎn) 物有顯著的降低。
[0110] 實(shí)施例52-65 :反應(yīng)溫度的影響
[0111] 除分別將兩段式反應(yīng)溫度修改為均在30°C下攪拌反應(yīng)為原來(lái)30°C和80°C下的兩 段式反應(yīng)的總時(shí)間外，或者除分別將兩段式反應(yīng)溫度修改為均在80°C下攪拌反應(yīng)為原來(lái) 30°C和80°C下的兩段式反應(yīng)的總時(shí)間外，其它操作均不變，以與實(shí)施例1-7相同的方式而 分別實(shí)施了實(shí)施例52-65,反應(yīng)溫度、實(shí)施例對(duì)應(yīng)關(guān)系和相應(yīng)產(chǎn)物的產(chǎn)率如下表所示。
[0112]
[0113] 由此可見(jiàn)，反應(yīng)的溫度控制對(duì)于結(jié)果有著顯著的影響，當(dāng)采用單一溫度時(shí)，產(chǎn)率有 顯著的降低，尤其是在30°C時(shí)，產(chǎn)率急劇降低。另一方面，當(dāng)單獨(dú)使用80°C作為反應(yīng)溫度 時(shí)，產(chǎn)率同樣有著明顯的降低。而當(dāng)采用本發(fā)明的先在30°C下反應(yīng)一段時(shí)間，后再在80°C下反應(yīng)一段時(shí)間的兩段式反應(yīng)時(shí)，產(chǎn)率有著顯著的提高，取得了優(yōu)異的技術(shù)效果。
[0114] 綜上所述，由上述所有實(shí)施例可明確看出，本發(fā)明提供了一種藥物中間體喹唑啉 衍生物的全新合成方法，所述方法使用全新的反應(yīng)底物，并通過(guò)復(fù)合催化體系、氧化劑、堿 和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，以及通過(guò)反應(yīng)溫度的兩段式控制，從而得到了目的產(chǎn)物，是 喹唑啉衍生物的全新合成方法，為其制備提供了新的合成路線，具有良好的研究?jī)r(jià)值和工 業(yè)應(yīng)用前景。
[0115] 應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范 圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各 種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的 保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種下式（I)所示的喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中和氧 氣氛圍下，以銅化合物、有機(jī)配體和2, 2, 6, 6-四甲基哌啶-1-氧化物（TEMPO)的混合物作 為復(fù)合催化體系，于氧化劑和堿存在下，下式（II)化合物、下式（III)化合物和胺源化合物 先在25-35°C下攪拌反應(yīng)10-14小時(shí)，再升高溫度在75-85°C下攪拌反應(yīng)22-26小時(shí)，從而 得到所述式（I)化合物；其中R1選自H、C ^C6烷基、C ^C6烷氧基、鹵素、鹵代C ^C6烷基、鹵代C ^C6烷氧基或硝 基； R2選自IC1-C6烷基或鹵素。2. 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述銅化合物為無(wú)機(jī)銅化合物、有機(jī) 銅化合物或兩者的混合物；所述無(wú)機(jī)銅化合物非限定性地例如可為CuCl、CuBr、Cul、Cu、 CuC12、CuBr2、Cu2SO4等中的任意一種或多種；所述有機(jī)銅化合物非限定性地例如可為CuCN、 CuSCN、乙酰丙酮銅[Cu (acac)2]、三氟甲磺酸銅[Cu(OTf)2]等中的任意一種或多種；所述銅 化合物最優(yōu)選為CuI。3. 如權(quán)利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述有機(jī)配體為聯(lián)吡啶（bpy)，例 如可為2, 2' -聯(lián)吡啶或4, 4' -聯(lián)吡啶。4. 如權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述氧化劑為叔丁基過(guò)氧化 氫（TBHP)、苯醌、AgN03、Fe203、乙酸鐵、FeBr 3、FeCl3、硝酸鈰銨、Ce(OAc)3或 CeCl ·7Η20 中的 任意一種，最優(yōu)選為硝酸鈰銨。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述堿為堿金屬的氫氧化 物、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的鹵化物、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的硫酸鹽、堿金屬的 磷酸鹽或有機(jī)堿，非限定性地例如可為K2C03、Κ0Η、叔丁醇鉀、Li2C0 3、KHC03、K3P04、KF、 0八80)(1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷）、1^0!1、似20)3、1^?或〇8 20)3中的任意一種，最優(yōu)選 為 KOH06. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述胺源化合物為無(wú)機(jī)胺或 有機(jī)胺，例如可為氯化銨、氨水、乙酸銨、硫酸銨、草酸銨、硝酸銨或硝酸鈰銨中的任意一種， 最優(yōu)選為氯化銨。7. 如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與式 (ΠΙ)化合物的摩爾比為1:1. 5-3。8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與胺源化 合物的摩爾比為1:2-3。9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與銅化合 物的摩爾比、所述式（II)化合物與有機(jī)配體的摩爾比以及所述式（II)化合物與TEMPO的 摩爾比均為1:0. 1-0. 3。10.如權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的合成方法，其特征在于：所述式（II)化合物與氧化 劑的摩爾比為1:0. 05-0. 15。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式(I)所示喹唑啉衍生物的合成方法，所述方法包括：在有機(jī)溶劑中和氧氣氛圍下，以銅化合物、有機(jī)配體和2,2,6,6-四甲基哌啶-1-氧化物的混合物作為復(fù)合催化體系，于氧化劑和堿存在下，式(II)化合物、式(III)化合物和胺源化合物先在25-35℃下攪拌反應(yīng)10-14小時(shí)，再升高溫度在75-85℃下攪拌反應(yīng)22-26小時(shí)，從而得到所述式(I)化合物；該方法使用全新反應(yīng)底物，通過(guò)復(fù)合催化體系、氧化劑、堿和有機(jī)溶劑的綜合選擇與協(xié)同，以及通過(guò)反應(yīng)溫度的兩段式控制，從而得到了目的產(chǎn)物，具有良好的研究?jī)r(jià)值和工業(yè)應(yīng)用前景。
【IPC分類】C07D239/74
【公開(kāi)號(hào)】CN105153045
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510624064
【發(fā)明人】王志翊, 陳嬋, 王志斌, 翁杰, 王賢親, 馬建設(shè), 孫來(lái)芳
【申請(qǐng)人】溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院, 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院, 溫州醫(yī)科大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年9月25日