一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法
【技術領域】
[0001 ]本發(fā)明涉及一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法。
【背景技術】
[0002] 氨甲苯酸能抑制纖維蛋白溶酶原的激活因子，使纖維蛋白溶酶原不能激活為纖維 蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產生止血作用。作用機制與氨基己酸相同，但其作用 較之強4-5倍。氨甲苯酸為促凝血藥。血循環(huán)中存在各種纖溶酶(原）的天然拮抗物，如抗纖 溶酶素等。正常情況下，血液中抗纖溶物質活性比纖溶物質活性高很多倍，所以不致發(fā)生纖 溶性出血。但這些拮抗物不能阻滯已吸附在纖維蛋白網上的激活物(如尿激酶等)所激活而 形成纖溶酶。纖溶酶是一種肽鏈內切酶，在中性環(huán)境中能裂解纖維蛋白（原）的精氨酸和賴 氨酸肽鏈，形成纖維蛋白降解產物，并引起凝血塊溶解出血。纖溶酶原通過其分子結構中的 賴氨酸結合部位而特異性地吸附在纖維蛋白上，賴氨酸則可以競爭性地阻抑這種吸附作 用，減少纖溶酶原的吸附率，從而減少纖溶酶原的激活程度，以減少出血。氨甲苯酸的立體 構型與賴氨酸（1，5_二氨基己酸)相似，能競爭性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網上，從而 防止其激活，保護纖維蛋白不被纖溶酶降解而達到止血作用。4-溴苯乙酮作為氨甲苯酸藥 物中間體，其合成方法優(yōu)劣對于提高藥物合成產品質量，減少副產物含量具有重要經濟意 義。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，包括如 下步驟：
[0004] (i)在反應容器中加入溴苯0.31mol，三氯乙烯溶液230ml，溴化亞銅1 . 12 - 1.14mol，控制攪拌速度130-160rpm，加熱溶液至80-85°C，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯 胺0.41 - 0.43mol，加完后回流3-4h，蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到碳酸鉀溶液中，降低 溶液溫度至2-5°C，用三乙胺溶液提取3-6次，三乙胺層依次用碳酸氫鉀溶液、溴化鉀溶 液、脫水劑脫水、蒸去三乙胺后減壓蒸餾，收集ll〇~115°C的餾分，得淺黃色液體，降低溫度 至6-9°C，固化，得4-溴苯乙酮；其中，步驟（i)所述的三氯乙烯溶液的質量分數為90- 95%，步驟(i)所述的碳酸鉀溶液的質量分數為40-45%。
[0005] 步驟（i)所述的三乙胺溶液的質量分數為80-85%，步驟（i)所述的碳酸氫鉀溶液 的質量分數為50-55%，步驟（i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為10-15%，步驟(i)所述 的脫水劑為固體氫氧化鈉、硫酸鈣中的任意一種，步驟（i)所述的減壓蒸餾所處壓力為 1.5-I.6kPa〇
[0006] 整個反應過程可用如下反應式表示：
[0008] 本發(fā)明優(yōu)點在于:減少了反應的中間環(huán)節(jié)，降低了反應溫度及反應時間，提高了反 應收率。
【具體實施方式】
[0009] 下面結合具體實施實例對本發(fā)明作進一步說明：
[0010] 一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法
[0011] 實例 1:
[0012] 在反應容器中加入溴苯0.31mol，質量分數為90%三氯乙烯溶液230ml，溴化亞銅 1.12mol，控制攪拌速度130rpm，加熱溶液至80°C，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.41mol， 加完后回流3h，蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到質量分數為40%碳酸鉀溶液中，降低溶液溫 度至2°C，用質量分數為80%三乙胺溶液提取3次，三乙胺層依次用質量分數為45%碳酸氫 鉀溶液、質量分數為10 %溴化鉀溶液、固體氫氧化鈉脫水、蒸去三乙胺后1.5kPa減壓蒸餾， 收集110-115°C的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6°C，固化，得4-溴苯乙酮45.65g，收率 74% 〇
[0013] 實例2:
[0014]在反應容器中加入溴苯0.31mol，質量分數為92 %三氯乙烯溶液230ml，溴化亞銅 1 · 13mol，控制攪拌速度150rpm，加熱溶液至82°C，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.42m〇l， 加完后回流3h，蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到質量分數為42%碳酸鉀溶液中，降低溶液溫 度至3°C，用三乙胺溶液提取5次，三乙胺層依次用質量分數為52%碳酸氫鉀溶液、質量分數 為12 %溴化鉀溶液、硫酸鈣脫水、蒸去三乙胺后1.55kPa減壓蒸餾，收集110-115°C的餾分， 得淺黃色液體，降低溫度至7°C，固化，得4-溴苯乙酮48.12g，收率78%。
[0015]實例3:
[0016]在反應容器中加入溴苯0.31mol，質量分數為95%三氯乙烯溶液230ml，溴化亞銅 I. Hmol，控制攪拌速度160rpm，加熱溶液至85°C，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.43mol， 加完后回流3-4h，蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到質量分數為45%碳酸鉀溶液中，降低溶 液溫度至5°C，用質量分數為85%三乙胺溶液提取6次，三乙胺層依次用質量分數為55%碳 酸氫鉀溶液、質量分數為15 %溴化鉀溶液、固體氫氧化鈉脫水、蒸去三乙胺后1.6kPa減壓蒸 餾，收集ll〇-115°C的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至9°C，固化，得4-溴苯乙酮51.20g，收 率 83 %。
【主權項】
1. 一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，其特征在于，包括如下步驟： (i)在反應容器中加入溴苯0 · 31mol，三氯乙烯溶液230ml，溴化亞銅1 · 12-1 · 14mol，控 制攪拌速度130-160rpm，加熱溶液至80-85°C，緩慢加入4'-甲基乙酰乙酰苯胺0.41 - 0.43mol，加完后回流3-4h，蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度 至2-5°C，用三乙胺溶液提取3-6次，三乙胺層依次用碳酸氫鉀溶液、溴化鉀溶液、脫水劑 脫水、蒸去三乙胺后減壓蒸餾，收集ll〇-115°C的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6-9°C， 固化，得4-溴苯乙酮;其中，步驟（i)所述的三氯乙烯溶液的質量分數為90-95%，步驟（i) 所述的碳酸鉀溶液的質量分數為40-45%。2. 根據權利要求1所述一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，，其特征在 于，步驟(i)所述的三乙胺溶液的質量分數為80-85%。3. 根據權利要求1所述一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，，其特征在 于，步驟(i)所述的碳酸氫鉀溶液的質量分數為50-55%。4. 根據權利要求1所述一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，，其特征在 于，步驟(i)所述的溴化鉀溶液的質量分數為10-15%。5. 根據權利要求1所述一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，，其特征在 于，步驟(i)所述的脫水劑為固體氫氧化鈉、硫酸鈣中的任意一種。6. 根據權利要求1所述一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，，其特征在 于，步驟(i)所述的減壓蒸餾所處壓力為1.5-1.6kPa。
【專利摘要】一種氨甲苯酸藥物中間體4-溴苯乙酮的合成方法，包括如下步驟：在反應容器中加入溴苯0.31mol,三氯乙烯溶液230ml,溴化亞銅1.12—1.14mol,控制攪拌速度130—160rpm,加熱溶液至80--85℃，緩慢加入4ˊ-甲基乙酰乙酰苯胺0.41—0.43mol,加完后回流3—4h,蒸出三氯乙烯，將反應液倒入到碳酸鉀溶液中，降低溶液溫度至2--5℃，用三乙胺溶液提取3—6次，三乙胺層依次用碳酸氫鉀溶液、溴化鉀溶液、脫水劑脫水、蒸去三乙胺后減壓蒸餾，收集110--115℃的餾分，得淺黃色液體，降低溫度至6—9℃，固化，得4-溴苯乙酮。<!-- 2 -->
【IPC分類】C07C49/807, C07C45/46
【公開號】CN105541574
【申請?zhí)枴緾N201510974381
【發(fā)明人】儲冬紅
【申請人】成都東電艾爾科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2015年12月22日