新的芥子酸衍生物及其美容化妝或藥物用圖
【專利說明】新的芥子酸衍生物及其美容化妝或藥物用途
[0001] 本發(fā)明涉及新的芥子酸衍生化合物，并且還涉及其在美容化妝或藥物中的用途， 更特別的是皮膚病學(xué)組合物。
[0002] 為了對(duì)抗太陽輻射，皮膚中的黑色素細(xì)胞在稱為黑色素生成的過程中制造深色 素、黑色素。但是，皮膚內(nèi)生成黑色素的一種影響是可能產(chǎn)生特別不美觀的色素斑。因此， 在美容學(xué)中，對(duì)黑色素生成抑制劑的尋求已經(jīng)研究了很長時(shí)間。此外，盡管一些黑色素對(duì)于 皮膚有保護(hù)作用，但是黑色素存在一種特別的形式叫褐黑色素，其極具光毒性。因此，抑制 黑色素生成的活性劑被證明也特別適用于特征在于黑色素過度生成的病癥的治療應(yīng)用。因 此，存在持續(xù)的需求來確定能作用于黑色素生成，并且更特別是作用于黑色素生成的不同 途徑的活性劑。
[0003] 因此，在許多研究中描述了對(duì)-香豆酸或?qū)?羥基肉桂酸抑制黑色素的生成。其 原因是，已知這些化合物抑制參與黑色素生成機(jī)制的酶酪氨酸酶。
[0004] 專利 JP1013017 (Pola Chemical Industries)和 EP1437117 (Cognis France)更 特別地描述了芥子酸的酯化衍生物，及其通過抑制酶酪氨酸酶對(duì)黑色素生成的抑制作用。
[0005] 此外，在其專利FR2892923中，申請(qǐng)公司已經(jīng)確定對(duì)-香豆酸或?qū)αu基肉桂酸衍生 物特別受關(guān)注，它們特別顯示對(duì)黑色素的生成有非常好的抑制作用。因此，這些化合物顯示 出高的抗酪氨酸酶活性，并且所有的實(shí)施例都是咖啡酸、阿魏酸和香豆酸的衍生物，盡管沒 有研究和示例芥子酸的衍生物。
[0006] 因此，現(xiàn)有技術(shù)中沒有文獻(xiàn)描述從對(duì)-香豆酸或?qū)?羥基肉桂酸衍生的特別適于 局部應(yīng)用的化合物，換言之，顯示可接受的毒性、是化學(xué)穩(wěn)定的、更有效地抑制黑色素的生 成，并且通過不同的途徑進(jìn)行，更特別的是不涉及酪氨酸酶的抑制。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)中沒有文獻(xiàn)提供由芥子酸衍生的化合物，其通過不同的途徑作用，可能 特別是加強(qiáng)抗酪氨酸酶成分的作用，優(yōu)選協(xié)同地。
[0008] 因此，本發(fā)明提供了該技術(shù)問題的解決方案，提供了比現(xiàn)有技術(shù)記載的那些能更 強(qiáng)抑制黑色素生成的新化合物，更特別的是專利FR2892923中描述的那些。
[0009] 此外，還特別需要能通過不同于酪氨酸酶抑制途徑的途徑作用來強(qiáng)烈抑制黑色素 生成的化合物。本發(fā)明同樣解決了該技術(shù)問題。
[0010] 因此，本發(fā)明提供了由芥子酸衍生的通式（I)的新化合物，優(yōu)選式（IIa)和/或式 (IIb)〇
[0011] 本發(fā)明進(jìn)一步的主題是本發(fā)明化合物的美容化妝和/或藥物、更特別是皮膚病學(xué) 用途，更特別的是作為脫色劑和/或作為自由基清除劑和/或作為抗炎劑。
[0012] 本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明化合物的美容化妝和/或藥物組合物，并且還 涉及其美容化妝和/或藥物、更特別的是皮膚病學(xué)用途。
[0013] 本發(fā)明進(jìn)一步的主題是美容化妝護(hù)理或預(yù)防和/或治療的方法，更特別的是皮膚 病學(xué)治療的方法，該方法包括優(yōu)選局部應(yīng)用至少一種本發(fā)明化合物或組合物。
[0014] 本發(fā)明的最后一個(gè)目的是提供合成本發(fā)明化合物的方法。
[0015] 因此，本發(fā)明提供了一種由芥子酸衍生的具有通式（I)的新化合物：
[0016]
[0017] 其中：
[0018] &、私和1?3彼此獨(dú)立地表示氫原子；C1-12,有利的是C1-6烷基；C2-12,有利的是 C2-6鏈烯基；C2-12,有利的是C2-6炔基；C3-12,有利的是C3-6環(huán)烷基；C1-12,有利的是 C1-6?；换酋；⊿O2H)或膦酸酯基（PO3H2);
[0019]
'表示CH2-CH2基團(tuán)或CH = CH基團(tuán)；
[0020] η是1至3的整數(shù)；
[0021] 或其鹽；
[0022] 更特別的是，排除下式（a)化合物：
[0023]
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，"鹽"是由本發(fā)明化合物的陰離子形式通過陽離子、特別是無機(jī)陽離 子，更特別是鈉、鉀或銨的中和反應(yīng)得到的離子化合物之一。更特別地，當(dāng)本發(fā)明化合物中 的R1、私和/或R3基團(tuán)選自氫原子、磺?；⊿O2H)、膦酸酯基（PO 3H2)時(shí)，通過陽離子和這些 基團(tuán)之間的離子相互作用形成鹽。然后，它們將被分別稱為鈉鹽、鉀鹽或銨鹽。本發(fā)明的鹽 優(yōu)選是鈉鹽和/或鉀鹽和/或銨鹽，更優(yōu)選的是鈉鹽。
[0025] 特別的是，銨鹽可以是被烷基和/或被碳鏈構(gòu)成的有機(jī)基團(tuán)取代的形式。取代的 銨鹽優(yōu)選有4個(gè)基團(tuán)，包括至少1個(gè)氫原子，其它3個(gè)獨(dú)立地選自：飽和或不飽和的C1-C2 烷基鏈、氫原子。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，基團(tuán)全部是氫原子。根據(jù)可選擇的實(shí)施方案，銨鹽 包含至少一個(gè)甲基。
[0026] 優(yōu)選地，化合物及其鹽優(yōu)選是美容化妝或藥物可接受的，更優(yōu)選的是皮膚病學(xué) 可接受的鹽和衍生物，意即它們對(duì)于施用于人是無毒的，特別是通過局部應(yīng)用，并且應(yīng) 用時(shí)沒有風(fēng)險(xiǎn)以及不會(huì)引起過敏或炎性反應(yīng)，特別是對(duì)皮膚、粘膜和/或角質(zhì)附屬物 (appendages)〇
[0027] 根據(jù)本發(fā)明，"C1-12烷基"是指任何含有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基?？?提及的更特別的是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正 己基、庚基、辛基、壬基和癸基。所討論的基團(tuán)有利的是C1-6烷基，更特別的是甲基。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明，"C2-12鏈烯基"是指任何包含一個(gè)或多個(gè)雙鍵并且含有2至12個(gè)碳 原子的直鏈或支鏈烷基?？商峒暗母貏e的是乙烯基。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明，"C2-12炔基"是指任何包含一個(gè)或多個(gè)三鍵并且含有2至12個(gè)碳原 子的直鏈或支鏈烷基。可提及的更特別的是乙炔基。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明，"C3-12環(huán)烷基"是指任何包含3至12個(gè)碳原子的飽和烴環(huán)系。可提 及的更特別的是環(huán)己基。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明，"C1-12?；?是指任何R-(C = O)基團(tuán)，其中R表示上述定義的C1-12 烷基。所討論的基團(tuán)有利的是CH3-C = 0。
[0032] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式（I)，其中：
[0033] Rp私和R 3彼此獨(dú)立地表示氫原子、C1-C2烷基優(yōu)選甲基、磺酰基（SO 2H)或膦酸酯 基（PO3H2);
[0034] 或其鹽。
[0035] 優(yōu)選地，Rp私和R 3是相同的，并且每個(gè)表示氫原子。
[0036] 根據(jù)一種可選擇的方式，本發(fā)明涉及由芥子酸衍生的具有通式（II)的新化合物
[0038] 其中：
[0039] &、私和1?3彼此獨(dú)立地表示氫原子；C1-12,有利的是C1-6烷基；C2-12,有利的是 C2-6鏈烯基；C2-12,有利的是C2-6炔基；C3-12,有利的是C3-6環(huán)烷基；C1-12,有利的是 C1-6酰基；磺?；⊿O2H)或膦酸酯基（PO3H2);
[0040]
表示CH2-CH2基團(tuán)或CH = CH基團(tuán)；
[0041] 或其鹽。
[0042] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物具有式（II)，其中：
[0043] &是氫原子，并且R 2和R 3彼此獨(dú)立地表示氫原子；C1-C2烷基，優(yōu)選甲基；磺?；?(SO2H);或膦酸酯基（PO3H2);或其鹽。
[0044] 根據(jù)一個(gè)甚至更優(yōu)選的實(shí)施方案，私和/或R 3表示氫原子；優(yōu)選R 3表示氫原子。
[0045] 更優(yōu)選的是，Rp私和1?3是相同的，并且每個(gè)表示氫原子。
[0046] 因此，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的式（II)化合物是式（IIa)的二氫芥子 酸羥基對(duì)羥苯基乙醇酯：
[0048] 或其鹽。
[0049] 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，式（II)化合物是式（IIb)的芥子酸羥基對(duì)羥苯基乙 醇酯：
[0051] 或其鹽。
[0052] 當(dāng)然，蘭
良示CH = CH基團(tuán)時(shí)，本發(fā)明化合物包括它們的異構(gòu)體。因此， 它們可以是反式化合物或者順式化合物，并且還可以是順式/反式混合物?；衔飪?yōu)選是 反式形式。
[0053] 本發(fā)明還提供了至少一種式（I)、優(yōu)選式（II)、更特別的是式（IIa)和/或式 (IIb)的本發(fā)明化合物的美容化妝和/或藥物、更特別的是皮膚病學(xué)用途。
[0054] 同樣，本發(fā)明提供了至少一種式（I)、優(yōu)選式（II)、更特別的是式（IIa)和/或式 (IIb)的本發(fā)明化合物的在制備用于美容化妝組合物和/或在制備用于藥物，更特別的是 皮膚病學(xué)組合物和/或作為藥物的用途。
[0055] 其原因是，如在實(shí)施例中所證明的，根據(jù)本發(fā)明的式（I)化合物，優(yōu)選式（II)化合 物，并且更特別的是式（IIa)和（IIb)化合物，對(duì)黑色素的生成具有非常強(qiáng)的抑制作用。因 此，將本發(fā)明化合物與對(duì)-香豆酸衍生物例如專利FR2892923中描述和示例的那些相比，申 請(qǐng)公司發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的式（I)化合物對(duì)黑色素生成的抑制活性大于現(xiàn)有技術(shù)的那些。
[0056] 非常令人驚訝的和有利的是，申請(qǐng)公司還發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物不抑制酪氨酸酶，而 特別有趣的是，這意味著它們的作用途徑不同于現(xiàn)有技術(shù)描述的化合物，特別是不同于專 利FR2892923中示例的那些，并且是非常原始的方式。
[0057] 根據(jù)本發(fā)明，"不抑制酪氨酸酶"理解為在化合物存在時(shí)測定的對(duì)酪氨酸酶的活 性與相同條件下缺少化合物時(shí)所測定的沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。酪氨酸酶的活性用常規(guī)方法測 定，更特別地在人酪氨酸酶或由鼠系B16的黑色素細(xì)胞提取的酪氨酸酶上進(jìn)行。當(dāng)差異用 student檢驗(yàn)p〈0. 05不顯著時(shí)，數(shù)值是無顯著性差異的。
[0058] 因此，根據(jù)一個(gè)有利的實(shí)施方案，本發(fā)明的式（I)化合物，優(yōu)選式（II)化合物，更 優(yōu)選式（IIa)化合物和/或式（IIb)化合物，可以與其它脫色劑、更特別的是抗-酪氨酸酶 劑組合應(yīng)用或協(xié)同應(yīng)用。該實(shí)施方案對(duì)于通過作用于黑色素生成的多種途徑來最大限度地 抑制黑色素生成是特別有利的。因此，本發(fā)明涉及至少一種本發(fā)明的式（I)化合物，優(yōu)選至 少一種式（II)化合物，更特別的是式（IIa)和/或（IIb)作為脫色劑的美容化妝和/或藥 物、更特別的是皮膚病學(xué)的用途。
[0059] "脫色劑"應(yīng)理解為指能減少黑色素生成的化合物。
[0060] 根據(jù)本發(fā)明，"減少黑色素的生成"是指抑制黑色素的生成和/或減少能夠生成黑 色素的細(xì)胞、更特別的是黑色素細(xì)胞所生成的黑色素的量。黑色素生成的減少優(yōu)選測定為 黑色素的抑制百分比，在產(chǎn)生黑色素的細(xì)胞中測定，例如鼠系B16的黑色素細(xì)胞，存在待試 驗(yàn)的化合物的情況下，相對(duì)于未處理的對(duì)照，根據(jù)下式：抑制百分比=[(平均刺激對(duì)照-平 均基礎(chǔ)對(duì)照）-(樣品值-平均基礎(chǔ)對(duì)照）V (平均刺激對(duì)照-平均基礎(chǔ)對(duì)照）X 100。刺激 對(duì)照對(duì)應(yīng)于用刺激黑色素合成的常規(guī)試劑處理的對(duì)照，例如a -MSH、ACTH(促腎上腺皮質(zhì) 激素）和福斯考林（forskoline)。示例性的實(shí)施方案見實(shí)施例B. 1。本發(fā)明化合物有利地 使得黑色素生成的抑制百分比為至少40%，優(yōu)選至少50%，更優(yōu)選至少70%。這種減少優(yōu) 選在本發(fā)明的試驗(yàn)化合物濃度為10 μ M時(shí)測定。
[0061] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明進(jìn)一步提供了至少一種本發(fā)明化合物，優(yōu)選式 (II)化合物，更特別的是式（IIa)和/或式（IIb)化合物在預(yù)防和/或?qū)股爻林^度 的美容化妝和/或藥物、更特別的是皮膚病學(xué)用途。
[0062] 根據(jù)本發(fā)明，"色素沉著過度"是指色素斑的出現(xiàn)，表現(xiàn)為至少一個(gè)更暗和/或更多 有色的皮膚區(qū)域，并且在所述的皮膚區(qū)域內(nèi)特別是出現(xiàn)黑色素的聚集。
[0063] 這些色素斑通常是良性的，但是賦予皮膚特別不美觀的斑外觀和/或色調(diào)。很多 因素可能促成它們的外觀，包括特別是暴露于陽光，更特別是暴露于UV線，家族因素，老 化，更特別的是時(shí)間和/或UV誘導(dǎo)的。它們也可能出現(xiàn)在身體的所有部分，更特別的是出 現(xiàn)在男性的頭顱、手背、面部和/或領(lǐng)口。其它因素可能促成色素斑的外觀，例如服用某些 藥物或激素，例如黃褐斑（或"妊娠斑"），其主要在懷孕婦女中產(chǎn)生，色素斑的外觀在領(lǐng)