適于對毛發(fā)產(chǎn)生著色效果的用于化妝品用途的組合物的制作方法
【專利說明】適于對毛發(fā)產(chǎn)生著色效果的用于化妝品用途的組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及對人毛發(fā)的著色效果，以及活性成分實(shí)現(xiàn)所述目的的用途。
[0002] 技術(shù)狀況
[0003] 人毛發(fā)毛囊是復(fù)雜的器官，在其中，在上皮細(xì)胞（例如不同的角質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞 系）、間充質(zhì)細(xì)胞（例如真皮乳頭的纖維母細(xì)胞、結(jié)締組織鞘的纖維母細(xì)胞）、神經(jīng)外胚層細(xì) 胞（神經(jīng)、黑色素細(xì)胞）以及轉(zhuǎn)運(yùn)迀移細(xì)胞（transiting migrating cell)(免疫細(xì)胞、肥 大細(xì)胞）之間發(fā)生相互作用。
[0004] 毛發(fā)纖維的生長和著色受到若干內(nèi)在因素的影響，包括依賴于毛發(fā)周期的變化、 體內(nèi)分布、種族和種屬的不同、可變激素敏感性、遺傳缺陷和與年齡相關(guān)的變化。毛發(fā)的生 長也受環(huán)境變量影響，包括氣候和季節(jié)、污染物、有毒物質(zhì)以及對化學(xué)物質(zhì)的暴露。在表皮 中和在毛囊中的著色的調(diào)節(jié)之間所觀察到的差異主要反映在哺乳動物皮膚的著色系統(tǒng)的 區(qū)室。
[0005] 存在于表皮中、毛囊的毛根（bulb)中和毛囊的外根鞘中的黑色素細(xì)胞是相互不 同的。主要的不同在于各自的黑色素細(xì)胞-角化細(xì)胞功能單元。毛發(fā)毛根的黑色素單元存 在于最接近的生長期的毛根中，其是在免疫學(xué)上不同的皮膚區(qū)域。所述單元包括毛發(fā)毛根 中每5個角化細(xì)胞中的1個黑色素細(xì)胞、和毛發(fā)毛根基質(zhì)的基底層中每個角化細(xì)胞中的1 個黑色素細(xì)胞。相反地，在有免疫活性的表皮黑色素單元中每個表皮黑色素細(xì)胞與36個有 活力的角化細(xì)胞有關(guān)。
[0006] 這兩種黑色素細(xì)胞群體之間最明顯的差異是毛發(fā)毛根中的黑色素細(xì)胞活性受周 期控制，所以相應(yīng)的黑素源生成嚴(yán)格地與毛發(fā)生長周期相關(guān)，因此是不連續(xù)的。相反，表皮 黑素源生成似乎是連續(xù)的。
[0007] 實(shí)際上，毛發(fā)周期包括黑色素細(xì)胞增值（在早期生長期階段）、成熟（從半途直到 生長期階段的最后）、和通過細(xì)胞凋亡的黑色素細(xì)胞的死亡（在早期消退期階段）的時期。
[0008] 每一個毛發(fā)周期與色素單元的重建有關(guān)，該色素單元至少在最先的十次周期是完 整的（Tobin, Int. J. Cosmetic Science, 2008 ;Tobin 和 Paus, Exp. Gerontol.，2001)。黑色 素的生物合成及其隨后從在毛發(fā)毛根中的黑色素細(xì)胞到角化細(xì)胞的轉(zhuǎn)移依賴于黑色素前 體的可用性和復(fù)信號傳導(dǎo)機(jī)制。
[0009] 盡管毛囊和表皮的黑色素細(xì)胞有共同的特質(zhì)，但毛囊黑色素細(xì)胞似乎比表皮黑色 素細(xì)胞對于老化過程更敏感。毛發(fā)的色素單元作為環(huán)境傳感器起著重要的作用，也起著重 要的生理功能。在實(shí)際中，色素有助于重金屬和有毒物質(zhì)通過它們與黑色素的選擇性結(jié)合 而從人體迅速排出（Tobin, Int. J. Cosmetic Science, 2008) 〇
[0010] 當(dāng)灰發(fā)和白發(fā)出現(xiàn)時，其暗示每個毛囊的形成色素的潛能的與年齡相關(guān)的和受基 因控制的衰竭。黑色素細(xì)胞的老化可能與由活性氧物種調(diào)節(jié)的對細(xì)胞核和線粒體DNA的損 害以及后續(xù)隨年齡變化的突變的積累有關(guān)，除了抗氧化機(jī)制或細(xì)胞中促細(xì)胞凋亡以及抗細(xì) 胞凋亡因子的明顯的改變。氧化應(yīng)激由多種因素產(chǎn)生諸如環(huán)境因素和加速老化過程的內(nèi)生 變化（輻射、炎癥、情緒緊張）。
[0011] 文獻(xiàn)中的其他數(shù)據(jù)報(bào)告了在毛發(fā)的生長階段（生長期）黑色素的不斷合成引起高 水平的氧化應(yīng)激并且黑色素細(xì)胞對由自由基誘導(dǎo)的老化尤其敏感。
[0012] 實(shí)際上，灰發(fā)的色素單元含有凋亡的黑色素細(xì)胞并且還顯示高水平的氧化應(yīng)激已 經(jīng)被證實(shí)（Arck 等等，F(xiàn)ASEB Journal, 2006)〇
[0013] 以申請人名義的專利申請W02011/013087描述了基于亞精胺的具有毛發(fā)著色活 性的組合物。然而，在用于局部的制劑的情況下，亞精胺如其他多胺一樣受到氧化，這是因 為在頭皮上局部施用過程中，亞精胺在被皮膚吸收以實(shí)現(xiàn)其作用之前在一定時間內(nèi)保持與 空氣接觸。在吸收前的所述時間內(nèi)亞精胺可能的氧化將產(chǎn)生不再是活性的氧化產(chǎn)物。
[0014] 另外，本發(fā)明的范圍將改善毛發(fā)的著色作用。
[0015] 發(fā)明描述
[0016] 目前已驚人地發(fā)現(xiàn)，并且這是本發(fā)明的目標(biāo)，所述技術(shù)問題可通過使用如以下定 義的具有通式（I)的化合物：R-N1-亞精胺來解決，所述化合物以原樣的形式或者作為藥學(xué) 上可接受的衍生物諸如鹽。
[0017] 本發(fā)明涉及具有式（I)的化合物R-N1-亞精胺或1，4- 丁二胺，N-(3-氨丙基）-N1-!?或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，
[0018] (I) H2N - (CH2) 3 - N1 (R) - (CH2) 4 - NH2
[0019] 其中R是連接到亞精胺的仲胺基團(tuán)上的取代基，選自由1到6個碳原子形成的飽 和或不飽和、線性或支鏈烷基，其中一個或更多個碳原子任選地被氟取代，即甲基、乙基、三 氟甲基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、亞乙基、乙烯基、亞丙基、亞丁 基；
[0020] 芳基或芳基-烷基，諸如苯基、萘基、芐基、甲苯基，其中一個或更多個碳原子任選 地被氟取代，并且其中所述芳基-烷基包括由1到6個碳原子形成的飽和或不飽和、線性或 支鏈烷基，其中一個或更多個碳原子任選地被氟取代，即甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、亞乙基、乙烯基、亞丙基、亞丁基；
[0021] 由3到8個碳原子形成的飽和或不飽和環(huán)烷基，飽和或不飽和環(huán)烷基任選地被由 1到6個碳原子形成的飽和或不飽和、線性或支鏈烷基取代，其中一個或更多個碳原子任選 地被氟取代，即甲基、乙基、三氟甲基、三氟乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、己基、亞 乙基、乙烯基、亞丙基、亞丁基；
[0022] 所述用途是在毛發(fā)中產(chǎn)生黑素原生成作用（melanogenetic action)并且促進(jìn)毛 發(fā)的著色，特別是毛干的著色。
[0023] 通式（I)的化合物在本發(fā)明范圍內(nèi)是活性的，且在空氣中是穩(wěn)定的以允許頭皮上 局部使用的有效施用而不會由于氧化原因轉(zhuǎn)變成不同的非活性物質(zhì)。
[0024] 這些通式（I)的化合物對毛發(fā)有相當(dāng)大的黑素原生成作用，且因此能夠有效用于 頭皮上的局部施用以促進(jìn)毛發(fā)著色，特別是毛干的著色。
[0025] 在本發(fā)明中，所述作用界定具有式（I)的化合物作為天然著色劑在人類中的用 途，其沒有，例如，是染發(fā)劑的典型特征的負(fù)面副作用。
[0026]本發(fā)明的目標(biāo)還是一種被設(shè)計(jì)為實(shí)現(xiàn)所述著色效果的用于化妝品用途的組合物； 因此，其包含作為活性成分的至少一種具有式（I)的化合物用于局部施用，具有式（I)的化 合物以原樣的形式或以藥學(xué)上可接受的衍生物的形式，諸如鹽。
[0027] 用于局部使用的合適的形式包括，例如，洗液、護(hù)發(fā)素、洗發(fā)水、發(fā)膜（mask)或凝 膠。
[0028] 如果所述具有式（I)的化合物是以藥學(xué)上可接受的衍生物的形式，諸如鹽，那么 所述具有式（I)的化合物優(yōu)選是馬來酸鹽諸如三馬來酸鹽（trimaleate)、或鹽酸鹽諸如三 鹽酸鹽。
[0029] 對于用于局部使用的制劑是藥學(xué)上可接受的有機(jī)或無機(jī)酸的所有其他鹽都是合 適的。
[0030] 用于本發(fā)明的優(yōu)選的具有式（I)的化合物是具有下式的N1-甲基-亞精胺或 N-(3-氨丙基甲基-1，4- 丁二胺（CAS 注冊號 51460-23-2):
[0031] (II) H2N - (CH2) 3 - N1 (CH3) - (CH2) 4 - NH2
[0032] 其以原樣的形式或者作為藥學(xué)上可接受的鹽，諸如，例如三馬來酸鹽或三鹽酸鹽 (3HC1)用于本發(fā)明的組合物中。
[0033] 用于本發(fā)明的另一種優(yōu)選的具有式（I)的化合物是具有下式的N1-環(huán)己基-亞精 胺或N-(3-氨丙基環(huán)己基-1,4-丁二胺（CAS注冊號183070-28-2):
[0034] (111) H2N - (CH2) 3 - N1 (C6Hn) - (CH2) 4 - NH2
[0035] 其以原樣的形式或者作為藥學(xué)上可接受的鹽，諸如，例如三馬來酸鹽或三鹽酸鹽 (3HC1)用于本發(fā)明的組合物中。
[0036] 用于本發(fā)明的另一種優(yōu)選的具有通式（I)的化合物是具有下式的N1-乙基-亞精 胺或N- (3-氨丙基）-N1-乙基-1，4- 丁二胺：
[0037] (IV) H2N - (CH2) 3 - N1 (C2H5) - (CH2) 4 - NH2
[0038] 其以原樣的形式或者藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
[0039] 用于本發(fā)明的另一種優(yōu)選的具有通式（I)的化合物是具有下式的N1-丙基-亞精 胺或N- (3-氨丙基）-N1-丙基-1，4- 丁二胺：
[0040] (V) H2N - (CH2) 3 - N1 (C3H7) - (CH2) 4 - NH2
[0041] 其以原樣的形式或者藥學(xué)上可接受的鹽的形式。
[0042] 具有式（I)的化合物（以原樣的形式或者以藥學(xué)上可接受的衍生物的形式，諸如 鹽）以優(yōu)選在以下的重量/溶液體積濃度范圍內(nèi)的量被包含在本發(fā)明的組合物中：
[0043] -從 0.01 到 0.30g/100mL
[0044] -從 0.001 到 0.30g/100mL
[0045] -從 0? 00010 到 0? 15g/100mL
[0046] -從 0? 005 到 0? 30g/100mL
[0047] -從 0.05 到 0.210g/100mL。
[0048] 以下將描述用于在頭皮上局部使用的基于本發(fā)明配制的組合物的一些例子，但不 作為限制。
[0049] 組分的量以重量每體積百分比表示，與表示的濃度范圍一致。
[0050] 實(shí)施例1
[0051] 發(fā)膠
[0052] 組分（INCI 名稱）..........................................量 w/v (% )
[0053] 聚丙稀酸酯-14 (Polyacrylate-14)...........................0. 05-1. 00
[0054] PEG-40 氫化蓖麻油.........................................0? 20-3. 00
[0055] 香精.....................................................0. 10-1. 00
[0056] 羥甲基甘氨酸鈉..........................................0.04-0.49
[0057] 泛醇.....................................................0. 10-0. 50
[0058] 山梨醇..................................................0. 10-1. 00
[0059] N1-甲基，Nl-(3-氨丙基）-1，4_ 丁二胺......................0.010-0.30
[0060] 乙二胺四乙酸二鈉.........................................0. 025-0. 10
[0061] 羥丙基瓜爾膠...........................................0. 20-1. 00
[0062] 二苯酮-4................................................0. 20-0. 25
[0063] 聚季銨鹽 _11 (Polyqua