專利名稱：Ppar受體活化劑在化妝品和皮膚病學(xué)中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及至少一種PPAR類型受體活化劑在化妝品組合物中的用途或所述的受體活化劑在制備藥物組合物中的用途，所述的PPAR受體活化劑或所述的組合物用于調(diào)整皮脂腺的大小。
特別地，所述的PPAR受體活化劑或所述的組合物用于通過(guò)這些皮脂腺抑制皮脂的產(chǎn)生。
本發(fā)明還涉及所述的PPAR受體活化劑在制備藥物組合物中的用途，這些藥物組合物用于治療與過(guò)量分泌皮脂相關(guān)的病理學(xué)，還涉及所述的活化劑作為消光劑或去屑劑在一些化妝品組合物中的用途。
皮脂是皮脂腺細(xì)胞或脂腺細(xì)胞的全漿分泌物。脂腺細(xì)胞成熟的特征是分泌類脂物。人體皮脂主要由甘油三酯、蠟、角鯊烯、膽甾醇酯、脂肪酸和較少量的其他類脂物組成。許多因素可能影響皮脂分泌。
這些皮脂腺通常與頭發(fā)和體毛的毛囊相連，還與它們的官能相連，因此形成毛囊皮脂腺單位。它們遍布身體各處，尤其集中在臉部、前額和頭皮。一些皮脂腺不與頭發(fā)或體毛相連。無(wú)論皮脂腺來(lái)自哪種動(dòng)物，但所有的皮脂腺都具有類似的結(jié)構(gòu)。它們由唯一小葉或腺泡構(gòu)成，或由通向發(fā)管的多個(gè)小葉集合構(gòu)成。這些皮脂腺本身直接向皮膚表面敞開(kāi)。
這些脂腺細(xì)胞是特殊的上皮細(xì)胞，它們首先在未分化狀態(tài)下增生，然后在基底細(xì)胞層和副基底細(xì)胞層中分化(Mednieks等人，《J.Invest.Dermatol.》，97517-523，1991)。這種分化以帶電荷的類脂物細(xì)胞進(jìn)行，這些細(xì)胞成熟后未破裂，通過(guò)全漿分泌釋放皮脂而結(jié)束分化。
與皮脂分泌功能相關(guān)的失調(diào)會(huì)導(dǎo)致不美觀即油性皮膚的情況，其特征在于過(guò)分分泌和排泄皮脂。這樣的皮膚會(huì)顯得油膩發(fā)光，這些毛囊口會(huì)擴(kuò)張或填充微少的角質(zhì)刺狀物，或甚至有黑頭粉刺。油性皮膚經(jīng)常與脫屑不足相關(guān)，還與厚皮膚顆粒相關(guān)。過(guò)剩的皮脂還可能支持細(xì)菌叢混亂生長(zhǎng)，并導(dǎo)致黑頭粉刺和/或痤瘡病變，在頭皮上還可能導(dǎo)致與決定產(chǎn)生頭皮屑的馬拉色氏霉菌存在相關(guān)的非正常脫屑。
與皮脂分泌功能相關(guān)的失調(diào)也會(huì)導(dǎo)致皮膚病學(xué)的失調(diào)，特別是口周皮炎，與皮脂腺增生相關(guān)的癥狀，例如遺傳性皮脂腺增生，與激素失調(diào)相關(guān)的皮脂過(guò)量分泌，例如內(nèi)分泌源的雄激素過(guò)多分泌。
現(xiàn)有技術(shù)描述了使用能夠吸收皮脂的劑，或角質(zhì)軟化劑，例如α-或β-羥基酸，直接對(duì)產(chǎn)生皮脂起作用的活性劑。
然而，仍需要找到一些化合物，它們有效防止過(guò)量分泌皮脂，同時(shí)避免產(chǎn)生不美觀和病理學(xué)的后果。
申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術(shù)所描述的相反，使用PPAR(過(guò)氧化物酶體增生劑激活受體)活化劑具有減少皮脂腺大小，從而減少總體產(chǎn)生皮脂的結(jié)果。
Arch Developments的專利申請(qǐng)WO 98/08089事實(shí)上證明了PPAR伽馬激動(dòng)劑，例如噻唑烷二酮類，它們刺激在包皮脂腺細(xì)胞培養(yǎng)物中產(chǎn)生皮脂，因此與本發(fā)明相反，提出使用這些受體的拮抗藥，以便通過(guò)這些皮脂腺抑制產(chǎn)生皮脂。
過(guò)氧化物酶體是近似于線粒體的小有機(jī)體，它們含有過(guò)氧化氫代謝特有的一系列酶(過(guò)氧化氫酶、尿酸氧化酶，D-氨基酸氧化酶)和脂肪酸β-氧化酶。過(guò)氧化物酶體增生劑主要是化學(xué)產(chǎn)物組，它們包含血脂過(guò)少(hypolipidaemiant)劑，例如降固醇酸酯、除草劑和工業(yè)塑料，例如鄰苯二甲酸酯。這些過(guò)氧化物酶體增生劑使稱之PPARs的受體激活，它們是類固醇核受體總科的一部分。這些受體可以被過(guò)氧化物酶體增生劑激活，它們還可以被天然脂肪酸激活，從而它們可以刺激在過(guò)氧化物酶體和線粒體β-氧化時(shí)涉及的酶或脂肪酸P450-4A6β-羥化酶的編碼基因表達(dá)。
這些PPARs受體通過(guò)類維生素AX受體(稱之RXRs)與DNA序列元素連接起來(lái)(稱之過(guò)氧化物酶體增生劑響應(yīng)元素(PPREs)，呈雜二聚體形式)激活了這種轉(zhuǎn)錄。
鑒定并描述了人的PPARs受體的三種亞型PPAR阿爾法(α)、PPAR伽馬(γ)和PPAR德?tīng)査?δ)(或NUC1)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是至少一種PPAR型受體活化劑在化妝組合物中的用途，或所述的受體活化劑在制備藥物組合物中的用途，所述的PPARs受體活化劑或所述的組合物用于調(diào)節(jié)皮脂腺的大小。
特別地，所述的PPARs受體活化劑或所述的組合物用于抑制皮脂分泌。
本發(fā)明的這些化妝或藥物組合物含有在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)。
術(shù)語(yǔ)“在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)”應(yīng)該理解是與皮膚相容的介質(zhì)，并且任選地與表皮(睫毛、指甲、頭發(fā))和/或粘膜相容的介質(zhì)。
本發(fā)明的“PPARs受體”尤其應(yīng)該理解是亞型PPAR-α、PPAR-δ、PPAR-γ。
本發(fā)明的化合物具有PPARs類型受體的激活性質(zhì)。通過(guò)轉(zhuǎn)移激活試驗(yàn)(test de transactivation)，采用解離常數(shù)Kdapp(表觀)測(cè)量PPAR受體的這種激活活性。
根據(jù)本發(fā)明，PPAR類型受體活化劑尤其應(yīng)該理解是與PPAR受體連接的任何激動(dòng)劑化合物，對(duì)于亞型PPARα、γ或δ的至少之一，在例如實(shí)施例1所描述的轉(zhuǎn)移活化試驗(yàn)中，它的解離常數(shù)Kdapp小于或等于1μM。
對(duì)于亞型PPARα、γ或δ的至少之一，本發(fā)明的這些優(yōu)選化合物的解離常數(shù)Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
更優(yōu)選地，應(yīng)使用PPAR活化劑，對(duì)于至少亞型PPAR-γ，它的解離常數(shù)Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
作為這樣一種化合物實(shí)例，可列舉下述化合物1.5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，它是α和γ亞型。
8.2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸。
更優(yōu)選地，PPAR-γ型受體活化劑是特異性的，即它具有相對(duì)于PPAR-γ的Kdapp與相對(duì)于PPARα的Kdapp的比R低于或等于10-1。優(yōu)選地，R低于或等于0.05，低于或等于0.02則更有利。
作為PPAR-γ受體特異性活化劑實(shí)例，可以列舉下述化合物2.N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺(carboxylamide)，3.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1-苯基-甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，4.N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-6-丙氧基-萘-2-羧基酰胺，5.(S)-2-乙氧基-3-{3’-[(甲基辛?；被?甲基]-聯(lián)苯-4-基}丙酸，
6.2-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-基]甲酰氧基}甲基氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基氨基}-苯甲酸，7.(S)-3-{3’-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯-4-基}-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，9.1-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-聯(lián)苯-3-基]-3-庚基-1-甲基-脲，10.{3-[4-(3-環(huán)己基-1-苯乙基脲基)-苯基硫烷基]苯基}乙酸，11.{3-[4-(3-己基-1-苯乙基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，12.{3-[4-(1-丁基-3-環(huán)己基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，13.{3-[4-(3-苯甲基-1-丁基脲基)苯基硫烷基]苯基}乙酸，14.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1-苯甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，15.(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸乙酯。
通過(guò)閱讀下面的說(shuō)明書(shū)以及下面具體而無(wú)限制性的用于說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)實(shí)施例，將能更清楚地體會(huì)到其他的特征、方面、目的和優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口服、腸胃外或局部方式給藥。優(yōu)選地，該組合物包裝成適合于局部或口服給藥的劑型，優(yōu)選地局部給藥劑型。
采用口服時(shí)，該組合物，更特別地該藥物組合物可以是能夠控制釋放的片劑、膠囊、糖丸、糖漿、懸劑、溶液、粉劑、顆粒劑、乳劑、類脂物或聚合物微球、毫微球或囊泡。采用腸胃外用藥時(shí)，該組合物可以呈滴注或注射溶液或懸液形式。
一般而言，本發(fā)明化合物的日給藥劑量是每kg體重為約0.001mg-100mg，分一至三次給藥。
采用局部給藥時(shí)，本發(fā)明的組合物更特別地用于治療皮膚和粘膜，可以是軟膏、乳膏劑、乳劑、軟膏、粉劑、浸潤(rùn)貼劑、合成洗滌劑、溶液、凝膠、噴霧劑、泡沫劑、懸劑、洗劑、棒劑、洗發(fā)液或洗滌劑的形式。它也可以是類脂物或聚合物的微球、毫微球、囊泡的懸劑形式，也可以是控制釋放的聚合物片劑和水凝膠形式。該局部給藥組合物可以呈無(wú)水的、含水的或乳液形式。
一般而言，局部給藥時(shí)該化合物的使用濃度是以組合物總重量計(jì)0.001-10重量％，優(yōu)選地0.01-1重量％。
如前面所描述的化妝和皮膚病學(xué)組合物還可以含有惰性添加劑，或涉及這些藥物組合物時(shí)還甚至含有在藥效上具有活性的添加劑，或這些添加劑的組合，具體地是-潤(rùn)濕劑-香味增強(qiáng)劑-防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸酯-穩(wěn)定劑-濕度調(diào)節(jié)劑-pH調(diào)節(jié)劑-滲透壓調(diào)節(jié)劑-乳化劑-UV-A和UV-B防曬劑-脫屑劑-抗氧化劑，例如α-生育酚、丁基羥基茴香醚或丁基羥基甲苯、超氧化物歧化酶、泛醇或某些金屬螯合劑；-褪色劑，例如對(duì)苯二酚、壬二酸、咖啡酸或曲酸；-潤(rùn)滑劑；-保濕劑，例如甘油、PEG 400、噻嗎啉酮及其衍生物或尿素；-抗脂溢性劑或抗痤瘡藥，如S-羧基甲基半胱氨酸、S-芐基半胱氨及其鹽或衍生物，或過(guò)氧化苯甲?；?；-抗生素，例如紅霉素及其酯、新霉素、氯潔霉素及其酯，和四環(huán)素；-抗真菌劑，如酮康唑或4，5-聚亞甲基-3-異噻唑烷酮類；-非類固醇類消炎藥；-抗牛皮癬藥，例如蒽林及其衍生物；-二十碳-5，8，11，14-四烯酸和二十碳-5，8，11-三烯酸，其酯及其酰胺；-類維生素A，例如天然或合成的RAR或RXR受體的配體；-皮質(zhì)類固醇或雌激素；-α-羥基酸和α-酮基酸或它們的衍生物，如乳酸、蘋果酸、檸檬酸、羥基乙酸、苯乙醇酸、酒石酸、甘油酸、抗壞血酸，以及它們的鹽、酰胺或酯，或β-羥基酸或它們的衍生物，例如水楊酸及其鹽、酰胺或酯；-離子通道阻滯劑，如鉀通道阻滯劑；-抗頭皮脫屑癥的其它劑，例如巰氧吡啶鋅、羥吡酮、二硫化硒、克寧巴索、十一碳烯酸、酮康唑、羥吡酮(羥甲辛吡酮)或ciclopiroctone(環(huán)己吡酮乙醇胺)，特別是用于“去頭皮屑”的化妝組合物；-其它的消光劑，例如由無(wú)機(jī)微粒膠體分散體構(gòu)成的粉末或劑，例如二氧化硅，特別是用于“消光”的化妝品組合物；-更特別地對(duì)于這些藥物組合物，與干擾免疫系統(tǒng)的已知藥物結(jié)合(例如環(huán)孢霉素、FK 506、糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體、促細(xì)胞分裂素或生長(zhǎng)因子等)。
當(dāng)然，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)根據(jù)考慮達(dá)到的效果(消光、去屑或用治療與過(guò)量分泌皮脂相關(guān)的病癥)，選擇添加到這些化妝或藥物組合物中的這種或這些任選化合物，這樣本發(fā)明固有的有利性質(zhì)不會(huì)或基本上不會(huì)被期望添加的添加劑改變。
本發(fā)明涉及至少一種如前面定義的PPAR類型受體活化劑在制備用于治療口周皮炎、與皮脂腺增生相關(guān)的病理學(xué)，例如遺傳性皮脂腺增生，或與激素失調(diào)相關(guān)的皮質(zhì)過(guò)量分泌，例如內(nèi)分泌源雄性激素過(guò)多分泌的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還涉及至少一種如前面定義的PPAR類型受體活化劑作為消光劑或作為去屑劑的化妝用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是治療油性皮膚的化妝方法，其特征在于在皮膚、粘膜或角蛋白纖維上給藥或涂敷含有至少一種如前面定義的PPAR類型受體活化劑的組合物。
本發(fā)明還涉及預(yù)防和/或治療有頭皮屑趨勢(shì)的頭皮的化妝方法，其特征在于在皮膚、粘膜或角蛋白纖維上給藥或涂敷含有至少一種如前面定義的PPAR類型受體活化劑的組合物。
本發(fā)明的組合物可以通過(guò)口服給藥或局部涂敷在待治療部位上?？梢栽跀?shù)星期內(nèi)每天給藥和涂敷，并應(yīng)根據(jù)治療個(gè)體定期更新這種治療。
現(xiàn)在非限制性地給出多個(gè)說(shuō)明本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例1PPAR轉(zhuǎn)移活化試驗(yàn)結(jié)果在HeLN細(xì)胞中用激動(dòng)劑(活化劑)激活PPAR受體導(dǎo)致表達(dá)報(bào)告基因，螢光素酶，它在底物存在下發(fā)光。在參比激動(dòng)劑存在下培育細(xì)胞之后，通過(guò)定量分析產(chǎn)生的熒光測(cè)量PPAR受體的調(diào)變。這些配體從其位點(diǎn)置換了激動(dòng)劑。通過(guò)產(chǎn)生光的量化進(jìn)行活性測(cè)量。這種測(cè)量方法能夠通過(guò)測(cè)定該常數(shù)確定本發(fā)明化合物的調(diào)變活性，而這個(gè)常數(shù)表示該分子對(duì)PPAR受體的親合性。該值會(huì)隨基礎(chǔ)活性和受體表達(dá)而波動(dòng)，它稱之Kd表觀(Kd apparent)(KdApp，以nM為單位)。
為了測(cè)定該常數(shù)，讓這些細(xì)胞與一定濃度的待試驗(yàn)產(chǎn)品和一定濃度的參比激動(dòng)劑進(jìn)行接觸，對(duì)于PPARα為2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基-}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸，對(duì)于PPARδ為{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基甲基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，以及對(duì)于PPARγ為5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮。使用同樣產(chǎn)品對(duì)總激動(dòng)劑對(duì)照物也進(jìn)行了測(cè)定。
使用的HeLN細(xì)胞系是穩(wěn)定的轉(zhuǎn)染子，它含有ERE-βGlob-Luc-SV-Neo(報(bào)道基因)質(zhì)粒和PPAR(α、δ、γ)Gal-hPPAR質(zhì)粒。在96孔板中，按照每孔10000個(gè)細(xì)胞在100微升沒(méi)有酚紅而補(bǔ)充10％脫類脂物的小牛血清的DMEM介質(zhì)中培育這些細(xì)胞。然后，這些板在37℃和7％CO2條件下中培育16小時(shí)。
按照每個(gè)孔5微升添加不同稀釋度的待試驗(yàn)產(chǎn)品和參比配體。這些板在37℃和7％CO2條件下培育18小時(shí)。通過(guò)翻轉(zhuǎn)除去培養(yǎng)介質(zhì)，再往每個(gè)孔添加100微升1∶1的PBS/蟲(chóng)螢光素混合物。5分鐘后，用熒光閱讀器讀這些板。
在下表中稱之實(shí)施例1至8的實(shí)驗(yàn)化合物是實(shí)施例1。5-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮，實(shí)施例2。N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺，實(shí)施例3。(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，實(shí)施例4。N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-6-丙氧基萘-2-羧基酰胺，實(shí)施例5。(S)-2-乙氧基-3-{3’-[(甲基辛酰基氨基)甲基]-聯(lián)苯-4-基}內(nèi)酸，實(shí)施例6。2-{3’-[({1-[6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-基]甲酰氧基})甲基氨基]-甲基}聯(lián)苯-4-基氨基}-苯甲酸，實(shí)施例7。(S)-3-{3’-[3-(4-二甲基氨基苯基)-1-甲基脲基]聯(lián)苯-4-基}-2-[2-(1-苯甲酰氧基)苯基氨基]丙酸，實(shí)施例8。2-(4-{2-[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]-乙基}苯基硫烷基)-2-甲基丙酸。
轉(zhuǎn)移活化結(jié)果
n.a表示無(wú)活性這些結(jié)果表明這些化合物對(duì)于PPAR受體的親合性，更具體地，本發(fā)明的某些化合物對(duì)PPARγ亞型的親合性有特異性，而其它的化合物對(duì)PPARα亞型的親合性有特異性。
實(shí)施例2PPAR活化劑對(duì)皮脂腺大小的活性評(píng)價(jià)在4周內(nèi)每天(每天一次，包括周末)在雌性Fuzzy或OFA鼠的背部皮膚上局部涂敷給藥，評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物的活性。30只9-10周齡的動(dòng)物以6只為一組進(jìn)行分組。
這種評(píng)價(jià)方法是在研究開(kāi)始和結(jié)束時(shí)稱重動(dòng)物，評(píng)價(jià)表皮小葉上皮脂腺的大小。
讓這些動(dòng)物安樂(lè)死，然后剝下處理區(qū)域(背部)的皮膚并脫脂。這時(shí)，8mm活組織檢查樣品在1M NaBr中進(jìn)行培養(yǎng)。分離表皮后，給皮脂腺照相，得到的圖像用Tina軟件進(jìn)行分析(皮脂腺區(qū)域定量分析，任意面積單位mm2)，其使用的軟件版本為Raybest GmbH公司出售的2.09g。
根據(jù)Student的t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析(使用微軟銷售的軟件XL)。
結(jié)果在實(shí)施例1中使用編號(hào)1-3的PPARγ激動(dòng)劑化合物進(jìn)行4項(xiàng)研究，根據(jù)上述方法，與用雄激素5a-雄烷-17β-醇-3-酮(androgen 5a-androstan-17β-ol-3-one)(皮脂分泌的刺激物)代表的正對(duì)照，以及用PPAR伽馬拮抗劑化合物代表的負(fù)對(duì)照進(jìn)行比較，所述的拮抗劑化合物是1-{2-[(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基唑-4-基)乙氧基]苯基}-1-(5-丙基-[1，3，4]氧雜二唑-2-基)乙基氨基]苯基}-1-苯基-甲酮(methanone)。
在對(duì)照中，這些動(dòng)物沒(méi)有使用任何活性組分處理，該對(duì)照是丙酮。
這些結(jié)果用相對(duì)歸納平均值(“Moy IR”)與平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差值(“Moy esm”)表示。
Student的t-檢驗(yàn)(“stat”)NS不顯著*p＜0.05**p＜0.01***p＜0.001正對(duì)照(模擬皮脂分泌)5a-雄烷-17β-醇-3-酮 實(shí)施例15-{4-[2-(甲基吡啶-2-基氨基)-乙氧基]-苯甲基}-噻唑烷-2，4-二酮
實(shí)施例2N-甲基-N-[4’-(2，4-二氧代噻唑烷-5-基-甲基)-聯(lián)苯-3-基甲基]-6-(2-甲氧基乙氧基甲氧基)-萘-2-羧基酰胺 實(shí)施例3(S)-3-[3’-(3-庚基-1-甲基脲基)聯(lián)苯-4-基]-2-[2-(1-苯基甲酰氧基)-苯基氨基]丙酸 負(fù)對(duì)照(PPARγ拮抗劑)1-{2-[(S)-2-{4-[2-(5-甲基-2-苯基氧雜唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-1-(5-丙基-[1，3，4]氧雜二唑-2-基)-乙基氨基]苯基}-1-苯基-甲酮
研究1
研究2
研究3
研究4
這些結(jié)果清楚地表明，與正對(duì)照PPAR伽馬拮抗劑所得結(jié)果相反，PPAR-活性劑化合物，特別是特異性PPARγ活化劑能顯著地縮小皮脂腺的大小。
實(shí)施例3配制物(formulations)實(shí)施例在這個(gè)實(shí)施例中，說(shuō)明了以本發(fā)明化合物為基的各種具體配制物。
A-口服給藥(a)0.2g片劑-實(shí)施例1的化合物 0.001克-淀粉 0.114克-磷酸二鈣 0.020克-二氧化硅 0.020克-乳糖 0.030克-滑石粉 0.010克-硬脂酸鎂 0.005克(b)5ml安瓿的可飲懸液-實(shí)施例2的化合物 0.001克-甘油 0.500克-70％山梨醇 0.500克-糖酸鈉(saccharinate de sodium) 0.010克-對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.040克-香料 適量
-蒸餾水 適量至5毫升B-局部給藥(a)軟膏劑-實(shí)施例6的化合物 0.300克-白凡士林凝膠codex(vaseline blanche codex)適量至100克(b)洗劑-實(shí)施例8的化合物 0.100克-聚乙二醇(PEG 400)69.900克-95％乙醇 30.000克(f)非離子的水包油乳膏-實(shí)施例5的化合物 1.000克-十六烷醇4.000克-單硬脂酸甘油酯 2.500克-PEG-50硬脂酸酯 2.500克-牛油樹(shù)脂(beurre de karité) 9.200克-丙二醇 2.000克-對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.075克-對(duì)-羥基苯甲酸丙酯 0.075克-無(wú)菌軟化水 適量至100克
權(quán)利要求
1.至少一種PPAR類型受體活化劑在化妝組合物中的用途，或所述的受體活化劑在制備藥物組合物中的用途，所述的PPAR類型受體活化劑或所述的組合物用于調(diào)節(jié)皮脂腺的大小。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的至少一種PPAR類型受體活化劑的用途，其特征在于所述的PPAR類型受體活化劑或所述的組合物通過(guò)皮脂腺用于抑制皮脂的產(chǎn)生。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑的用途，其特征在于對(duì)于亞型PPARα、γ或δ的至少之一，PPAR類型受體活化劑的解離常數(shù)Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑的用途，其特征在于對(duì)于至少亞型PPAR-γ，PPAR活化劑的解離常數(shù)Kdapp小于或等于500nM，有利地小于或等于100nM。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的至少一種PPAR類型受體活化劑的用途，其特征在于PPAR-γ類型受體活化劑是特異性的。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑的用途，其特征在于該組合物包裝成適合于局部施用的形式。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑的用途，其特征在于PPAR類型受體活化劑的使用濃度是以該組合物總重量計(jì)0.001-10重量％，優(yōu)選地0.01-1重量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑在制備用于治療口周皮炎、與皮脂腺增生相關(guān)的病理學(xué)，例如遺傳性皮脂腺增生，或與激素失調(diào)相關(guān)的皮脂過(guò)量分泌，例如內(nèi)分泌源雄性激素過(guò)多分泌的藥物組合物中的用途。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑在化妝組合物中作為消光劑的非治療用途。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的至少一種PPAR類型受體活化劑在化妝組合物中作為去屑劑的非治療用途。
11.治療油性皮膚的化妝方法，其特征在于在皮膚、粘膜或角蛋白纖維上給藥或涂敷含有至少一種如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所限定的PPAR類型受體活化劑的組合物。
12.預(yù)防和/或治療有頭皮屑趨勢(shì)的頭皮的化妝方法，其特征在于在皮膚、粘膜或角蛋白纖維上給藥或涂敷含有至少一種如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)權(quán)利要求所限定的PPAR類型受體活化劑的組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及至少一種PPAR類型受體活化劑在化妝組合物中的用途，或所述的受體活化劑用于制備藥物組合物，所述的PPAR類型受體活化劑或所述的組合物用于調(diào)節(jié)皮脂腺的大小，特別是抑制產(chǎn)生皮脂。本發(fā)明特別涉及這樣一些PPAR類型受體活化劑在制備用于治療與過(guò)量產(chǎn)生皮脂相關(guān)病癥的藥物組合物中的用途，或在用于治療油性皮膚和/或治療有頭皮屑趨勢(shì)的頭皮的藥物組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61Q19/00GK1889919SQ200480035733
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月1日
發(fā)明者A·若馬爾, M·里維耶 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司