茚衍生物、其制備和作為藥物的用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及對σ受體(尤其是σ-1受體)具有高親和力的新茚衍生物，還涉及其制備方法、包含它們的組合物、及其作為藥物的用途。
【專利說明】茚衍生物、其制備和作為藥物的用途

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及對σ受體（尤其是σ-l受體）具有高親和力的新茚衍生物，還涉及 其制備方法、包含它們的組合物、及其作為藥物的用途。

【背景技術】
[0002] 近年來，通過更好地理解與目標疾病相關的蛋白質和其他生物分子的結構， 對新治療劑的研宄已得到極大的幫助。這些蛋白質中重要的一類是σ受體（sigma receptor)，其為可與阿片樣物質（opioid)的焦慮、致幻和心臟興奮作用相關的中樞神 經系統(tǒng)（centralnervoussystem，CNS)細胞表面受體。通過對σ受體的生物學和 功能的研宄，已有證據表明σ受體配體可用于治療精神病和運動障礙，例如肌張力障 礙和遲發(fā)性運動障礙以及與亨廷頓舞蹈癥（Huntingtor^schorea)或圖雷特綜合征 (Tourette'ssyndrome)相關的運動障礙（motordisturbance)，并且可用于治療帕金 森?。≒arkinson'sdisease) (Walker，J.M·等，PharmacologicalReviews，1990,42， 355)。據報道，已知的〇受體配體林卡唑（rimcazole)在臨床上顯示出治療精神病的作用 (Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry1989,1，7)。σ結合位點對某些阿片類 苯并嗎啡烷的右旋異構體（例如（+)-SKF-10047、（+)_環(huán)佐辛和（+)-噴他佐辛）以及諸如 氟哌啶醇的一些發(fā)作性睡病藥物（narcoleptic)具有優(yōu)先的親和力。
[0003] 本申請中使用的" 〇受體"是公知的并使用下述引用對其進行定義：該結合位點 表示不同于阿片樣物質、NMDA、多巴胺能藥物以及其他已知的神經遞質或激素的受體家族 的典型蛋白質（G.Ronsisvalle等PureAppl.Chem. 73,1499-1509 (2001))。
[0004]σ受體具有至少兩種亞型，所述亞型可通過這些藥理活性藥物的立體選擇性異構 體來區(qū)分。SKF-10047對〇 -l(sigma1)位點具有納摩爾級親和力，對〇 -2(sigma2)位點 具有微摩爾級親和力。氟哌啶醇對這兩種亞型具有類似的親和力。
[0005] σ-1受體是一種在許多成年哺乳動物組織（例如中樞神經系統(tǒng)、卵巢、睪丸、胎 盤、腎上腺、脾、肝、腎、胃腸道）以及來自其最早階段的胚胎發(fā)育中表達的非阿片型受體 (non-opiaceoustypereceptor)，并且明顯參與許多生理功能。已描述過其對多種藥物的 高親和力，例如SKF-10047、（+)-噴他佐辛、氟哌啶醇和林卡唑等以及具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抗 抑郁、抗遺忘、抗精神病和神經保護活性的已知配體。鑒于其在鎮(zhèn)痛、焦慮、成癮、遺忘、抑 郁、精神分裂癥、應激、神經保護和精神病相關過程中可能的生理作用，σ-l受體在藥理學 方面具有重大意義[Kaiser等（1991)Neurotransmissions7(1) :1_5]、[Walker，J.M.等， PharmacologicalReviews，1990,42,355]和[BowenW.D. (2000)PharmaceuticaActa Helvetiae74 :211-218]。
[0006] O-2受體也在許多成年哺乳動物組織（例如神經系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內分泌系統(tǒng)、 肝、腎）中表達。σ-2受體可以是可對調控細胞增殖中或在細胞發(fā)育中發(fā)揮重要作用的新 凋亡途徑中的組成部分。該途徑似乎由與細胞內膜連接、位于儲存鈣之細胞器（例如內質 網和線粒體）內并且能夠從這些細胞器釋放鈣的σ-2受體組成。鈣信號可用于針對正常 細胞的信號傳導途徑和/或用于誘導凋亡。
[0007] 〇 -2受體的激動劑誘導細胞形態(tài)改變、一些類型的細胞系中的凋亡和調控P-糖 蛋白mRNA的表達，因此這些激動劑潛在地用作用于治療癌癥的抗腫瘤劑。實際上，據觀察， 〇 -2受體激動劑在對常用的損傷DNA之抗腫瘤劑有抗性的乳腺腫瘤細胞系中誘導凋亡。此 夕卜，σ-2受體激動劑在其沒有細胞毒性的濃度下增強這些抗腫瘤劑的細胞毒作用。因此， 〇 -2受體激動劑可在誘導凋亡的劑量下或者在亞毒性劑量下與逆轉抗藥性的其他抗腫瘤 劑組合用作抗腫瘤劑，從而允許使用較低劑量的抗腫瘤劑并顯著降低其不良作用。
[0008] σ -2受體的拮抗劑可預防由典型的精神安定劑引起的不可逆運動副作用。實際 上，已發(fā)現(xiàn)，σ-2受體的拮抗劑可用作用于改善由使用諸如氟哌啶醇的典型抗精神病藥物 長期治療精神病導致患者中出現(xiàn)之遲發(fā)性運動障礙的弱化效應的藥劑。σ-2受體似乎還在 阻斷這些受體有用的某些變性疾病中發(fā)揮作用。
[0009] 內源性σ配體不是已知的，但是已提出孕酮是其中之一。σ位點介導的藥物作用 可包括調節(jié)谷氨酸受體功能、神經遞質應答、神經保護、行為和認知（Quirion，R.等，Trends Pharmacol.Sci.，1992,13 :85-86)。大多數(shù)研宄表明，σ結合位點（受體）是信號傳導級聯(lián) 的質膜元件。已將被報道為選擇性σ配體的藥物評價為抗精神病藥（Hanner，M.等，Proc. Natl.Acad.Sci.，1996,93 :8072-8077)。CNS、免疫系統(tǒng)和內分泌系統(tǒng)中存在σ受體表明其 可作為這三個系統(tǒng)之間聯(lián)系的可能性。
[0010] 鑒于σ受體激動劑或拮抗劑的潛在治療應用，已投入大量的努力以尋找選擇性 配體。已報道了不同的σ受體配體。
[0011] 例如，國際專利申請W02007/098961描述了對σ受體具有藥理活性的4,5,6,7四 氫苯并[b]噻吩衍生物。
[0012] 此外，EP1847542中公開的螺[苯并吡喃]或螺[苯并呋喃]衍生物以及吡唑衍 生物（EP1634873)均對σ受體具有藥理活性。
[0013] W02009071657還報道了對σ受體具有良好活性的三環(huán)三唑化合物。
[0014] 現(xiàn)有技術中已公開一些具有治療活性的茚衍生物，例如專利US5092827、US 6025394、US5958982、US5965619、US6028116、US2001/0006965 和US2001/0020020 描述 了適用于治療銀肩病、痤瘡、結節(jié)病、癌前病變和腫瘤以及糖尿病視網膜病和黃斑變性的茚 衍生物。如專利US6177471所述，這些化合物的治療作用似乎源自其對cGMP特異性磷酸 二酯酶（cGMPI3DE)的抑制性作用。這些參考文獻均未公開本發(fā)明的茚衍生物。此外，這些 參考文獻也均未提出茚衍生物可對σ受體具有活性。
[0015] 此外，W02007054257報道了具有治療活性（即對5-ΗΤ6受體的活性）的茚衍生物。 但是，這些茚類不同于本發(fā)明的茚類，因為其茚部分中的苯環(huán)總是被磺酰氨基取代。
[0016] 然而，仍然需要找到對σ受體具有藥理活性之有效且有選擇性并且具有良好"可 成藥性（drugability)"性質（即與施用、分布、代謝和排泄相關的良好藥學特性）的化合 物。
[0017] 發(fā)明概述
[0018] 本發(fā)明公開了對〇受體具有高親和力的新化合物，其可用于治療〇相關障礙或 疾病。
[0019] 特別地，本發(fā)明的一個目的是通式（I)的新茚衍生物：
[0020]

【權利要求】
1. 通式（I)化合物或其可藥用鹽、異構體、前藥或溶劑合物： 其中
R1、馬和R 3獨立地選自氫或者支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的、任選至少被單取代的 脂肪族基團前提是札和R2總是相同； &和R 5與橋連氮一起形成C 3_9雜環(huán)烷基，其任選地包含至少一個額外的雜原子作為環(huán) 成員，并且任選地被支鏈或非支鏈的、飽和或不飽和的脂肪族基團Cpltl取代或者被任選經 CV6烷基或鹵素單取代的芳基取代； R6是任選被獨立地選自以下的取代基單取代或多取代的5或6元芳基或雜芳基：C η烷 基、直鏈或支鏈的Cp6烷氧基、任選至少被單取代的苯基、-F、-Cl、-I、-Br、-CF 3、-CH2F、-CHF2 、-。隊-0!1、-5!1、-順2、氧代、-(。=0)1?'、-51?'、-5(?'、-5021?'、，(。= 0)(?'、-順1?'、-順'1?"， 其中各取代基的R'和任選的R"獨立地表示直鏈或支鏈的CV6烷基。
2. 根據權利要求1所述的化合物，其中R i、馬和R 3獨立地選自氫或C η烷基。
3. 根據權利要求1所述的化合物，其中R4和R5與橋連氮一起形成選自以下的基團：
其中每個Ra獨立地選自H、C η烷基或任選被鹵素取代的苯基。
4. 根據權利要求1所述的化合物，其中R6為選自以下的基團：
其中每個Rh獨立地選自HXp6烷基、鹵素或-OR'基團，其中R'表示直鏈或支鏈的C η 焼基。
5.根據權利要求1至4中任一項所述的化合物，其中R p仏和R 3獨立地選自氫或C ^ 焼基； R4和R 5與橋連氮一起形成選自以下的基團：
7 其中每個Ra獨立地選自H、C g烷基或任選被鹵素取代的苯基； R6為選自以下的基團：
其中每個Rh獨立地選自H、(V6烷基、鹵素或-OR'基團，其中R'表示直鏈或支鏈的C η 燒基。
6.根據權利要求1至5中任一項所述的化合物，其選自： [1] 4_ (2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）嗎琳馬來酸鹽， [2] 1- (2- (7- (4-氟苯基）-IH-萌_3_基）乙基）氮雜環(huán)庚燒鹽酸鹽， [3] 4-(2-(7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [4] 1- (2- (7- (3-氟吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [5] 1-甲基-4-(2-(7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [6] 1-苯基-4- (2- (7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [7] 1-(3_氣苯基）_4_ (2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）哌嘆馬來酸鹽， [8] 1-(2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）哌啶馬來酸鹽， [9] 1-(2-(7-苯基-IH-萌_3_基）乙基）氮雜環(huán)庚燒馬來酸鹽， [10] 4_苯基-1-(2_ (7_苯基-IH-萌_3_基）乙基）哌啶馬來酸鹽， [11] 4-(2-(2_甲基-7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [12] 1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-苯基-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [13] 4_ (2_ (7_ (4_氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）嗎琳馬來酸鹽， [14] 1- (2- (7- (4-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-苯基哌嗪馬來酸鹽， [15] 1- (2- (7- (4-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-哌啶馬來酸鹽， [16] 1-(2-(7-(4-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [17] I-(2-(7-(3-氟苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [18] 4_ (2_ (7_ (3_氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）嗎琳馬來酸鹽， [19] 4_ (2_ (7_ (3,4_二氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）嗎琳馬來酸鹽， [20] 1- (2_ (7_ (3,4_二氣苯基）-IH-萌_3_基）乙基）_4_甲基哌嘆馬來酸鹽， [21] 4-(2-(7-(4-甲氧基苯基）-IH-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [22] 1-(2-(7-(4-甲氧基苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [23] 1-(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [24] 4-(2-(7-(3,4_二甲氧基苯基）-1Η-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [25] 4-(2-(7-(噻吩-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [26] 1-甲基-4- (2- (7-(噻吩-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-哌嗪馬來酸鹽， [27] 1- (2- (7- (1H-1，2, 3-三唑-1-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [28] 3,5_二甲基-4-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）-1Η-茚-7-基）異喝唑馬來 酸鹽， [29] 5-(3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙基）-IH-茚-7-基）嘧啶馬來酸鹽， [30] 1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [31] 1-甲基-4- (2- (7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-1，4-二氮雜環(huán)庚烷馬來 酸鹽， [32] 1-甲基-4-(2-(2-甲基-7-(吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [33] 1-(2-(7-(2-氟吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [34] 4-(2-(7-(吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [35] 1-甲基-4-(2-(7-(吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [36] 1-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [37] 1-(2-(7-(6-氟吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽， [38] 1-甲基-4-(2-(7-(1-甲基-IH-吡唑-5-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸 鹽， [39] 4-(2-(7-(6-甲氧基吡啶-3-基）-IH-茚-3-基）乙基）嗎啉馬來酸鹽， [40] 1-甲基-4-(2-(6-吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）哌嗪馬來酸鹽， [41] 1-(2-(6-(2-氟吡啶-4-基）-IH-茚-3-基）乙基）-4-甲基哌嗪馬來酸鹽；或其 可藥用鹽、前藥或溶劑合物。
7. 根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其用作藥物。
8. 根據權利要求1至6中任一項所述的化合物，其用于治療或預防〇受體介導的疾病 或病癥。
9. 根據權利要求8所述的化合物，其中所述疾病或病癥是疼痛，尤其是神經病性疼痛、 炎性疼痛或涉及異常性疼痛和/或痛覺過敏的其他疼痛病癥。
10. 根據權利要求9所述的化合物，其中所述異常性疼痛為機械性異常性疼痛或熱性 異常性疼痛。
11. 根據權利要求9所述的化合物，其中所述神經病性疼痛為痛覺過度。
12. 根據權利要求8所述的化合物，其中所述疾病為腹瀉，脂蛋白病，高脂血癥，高甘油 三酯血癥，高膽固醇血癥，肥胖癥，偏頭痛，關節(jié)炎，高血壓，心律失常，潰瘍，青光眼，學習、 記憶和注意力缺陷，認知障礙，神經變性疾病，脫髓鞘病，對包括可卡因、安非他明、乙醇和 煙堿在內的藥物和化學物質成癮；遲發(fā)性運動障礙，癲癇，卒中，應激，癌癥，精神病性病癥 特別是抑郁癥、焦慮或精神分裂癥；炎癥或自身免疫病。
13. 用于制備通式（I)化合物的方法：
其中RpmRjP 1?6具有與權利要求1中相同的含義，所述方法包括使通式（II) 化合物：
與通式（III)化合物：
在堿存在下在惰性溶劑中反應，然后在質子酸和脫水劑的存在下進行還原。
14. 用于制備通式（I)化合物的方法：
7 其中1^、1?2、1?3、1?4、1?5和1? 6具有與權利要求1中相同的含義，所述方法包括使其中父為 鹵素的通式（VI)化合物：
與其中每個R獨立地表示氫、Cp6烷基或者兩個R與橋連硼一起形成硼環(huán)酯的通式（V) 化合物：
在堿存在下在惰性溶劑中并且任選地在催化劑存在下反應。
15.藥物組合物，其包含根據權利要求1至6中任一項所述的通式（I)化合物或其可藥 用鹽、異構體、前藥或溶劑合物，以及至少可藥用載體、添加劑、輔料或載劑。
【文檔編號】A61K31/551GK104520280SQ201380041256
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年7月3日 優(yōu)先權日:2012年7月3日
【發(fā)明者】瑪麗亞·德拉斯艾米塔斯·阿爾卡爾德-佩斯, 卡門·阿爾曼薩-羅薩萊斯, 喬斯-路易斯·迪亞斯-費爾南德斯, 瑪麗亞·德拉斯諾伊斯·梅斯基達-埃斯特韋斯, 勞拉·帕洛瑪-羅梅烏 申請人:埃斯特韋實驗室有限公司