的溶液中，添加 6(8. 6g, 33. 6mmol)、 KOAc(8. 3g, 84. 2mmol)和PdC12 (dppf) (2. 3g, 2. 8mmol)。利用N2 沖洗該混合物并在N2 氣 氛下在100°C攪拌該混合物16小時。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE至PE:EA =100:1)純化從而得到7. 5g淺黃色固體。添加PE(8ml)。過濾該混合物從而獲得白色固 體狀的2-[2-(2, 2-二甲基-丙氧基）-5-異丙基-苯基]-4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧 雜硼烷。
[0544] 1HNMR(CDC13) :l，03(s，9H)，l，21(d，6H)，l，34(s，12H)，2,85(m，lH)，6,73(d，1H), 7, 22 (m, 1H)，7, 47 (d, 1H)。
[0545] 1-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基）-苯基]-2-甲 基-丙-2_醇
[0546]
[0549] 步驟1 :合成（3-溴-4-甲氧基-苯基）_乙酸甲酯（2)
[0550]在冰 / 水浴上，向 1 (9. 7g, 54mmol)和AlCl3(7g, 54mmol)在DCM(lOOmL)中的溶 液中緩慢地添加Br2(9. 4g, 59. 4mmol)。在0°C攪拌該混合物20分鐘并然后傾倒到冰-水 (100mL)中。利用DCM提取該產(chǎn)物。利用飽和Na2S203、鹽水清洗該有機層，經(jīng)Na2S04干燥并 且過濾。蒸發(fā)溶劑從而獲得無色油狀的產(chǎn)物（12.lg，80% )。
[0551] 步驟2:合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙-2-醇（3)
[0552] 在冰/水浴上，向2(12.lg，47mmol)在THF(lOOmL)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加 CH3MgBr(3M溶液在二乙基中，47mL，141mmol)并且在室溫下攪拌該混合物3小時。將該混 合物重新冷卻至〇°C并緩慢地用飽和氯化銨水溶液淬滅。利用鹽水清洗有機溶液、經(jīng)硫酸鈉 干燥并濃縮。通過硅膠色譜（從PE:EA= 20:1至PE:EA= 10:1)純化該粗產(chǎn)物從而得到 黃色油狀的3(6g，96% )。
[0553] 步驟3 :合成1_[4_甲氧基_3_ (4, 4, 5, 5_四甲基_[1，3, 2]二氧雜棚燒_2_基）-苯 基]-2-甲基-丙-2-醇
[0554] 向3 (6. 0g，23. 2mmol)在DME(100mL，利用隊少量脫氣）中的溶液中，添加 5 (7. 5g, 30mmol)、KOAc(6. 7g, 69mmol)和PdCl2 (dppf) (1. 9g, 2. 3mmol)。在N2 氣氛下，在 110°C攪拌該混合物16小時。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 10:1至 PE:EA= 4:1)純化從而獲得白色固體狀的1-[4_甲氧基_3_(4, 4, 5, 5-四甲基- [1，3, 2]二 氧雜硼烷-2-基）_苯基]-2-甲基-丙-2-醇（3. 5g，50% )。
[0555] 1H-匪R(CDC13) :l，22(s，6H) ;l，35(s，12H)，2,71(s，2H)，3,82(s，3H)，6,81(d， 1H) ;7, 25(m，1H), 7, 49(d，1H)。
[0556] 4-[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基）-苯基]-2-甲 基-丁 -2-醇
[0557]
[0558] 一般合成方案：
[0559] )
<Jl-l
[0560] 步驟1 :合成3-(4-甲氧基-苯基）_丙酸甲酯（2)
[0561] 向 1 (10. 0g, 60_〇1)和K2C03(21. 0g, 150_〇1)在DMF中的懸浮液中添加 CH3I(26g, 180mmol)。在室溫下攪拌該混合物過夜。添加EA(500m)。用水（150mlx2)和鹽 水（100ml)清洗該混合物。有機層經(jīng)Na2S04干燥、過濾和濃縮從而獲得黃色油狀2(12. 0g)。
[0562] 步驟2 :合成3_(3_溴-4-甲氧基-苯基）_丙酸甲酯（3)
[0563] 在冰/鹽浴上，向2(12. 0g, 61. 9mmol)在DCM(150ml)中的溶液中添加 A1C13 (8. 3g，61. 9mmol)。然后滴加Br2 (9. 9g，61. 9mmol)。在 0°C攪拌該混合物 20 分鐘。將 該反應混合物傾倒到冰/水（200ml)中并利用DCM(150mlx3)提取。利用Na2S203(水溶 液，150ml)和鹽水（150ml)清洗經(jīng)合并的有機層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾并濃縮從而獲得淡黃 色油狀的3(16. 8g)。
[0564] 步驟3 :合成4-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丁 -2-醇（4)
[0565] 在冰/水浴上，向3(16. 8g，61. 5mmol)在THF(lOOml)中的溶液中滴加 CH3MgBr(3M，37ml)。然后在室溫下攪拌3小時。添加NH4C1 (水溶液，150ml)以淬滅該反應。 添加EA(300ml)并分離含水層。利用鹽水（150ml)清洗有機層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾、濃縮 并通過硅膠色譜（從PE:EA= 20:1至PE:EA= 8:1)純化從而獲得無色油狀的4 (10. 0g)。
[0566] 步驟4 :合成4_[4_甲氧基-3-(4,4,5,5_四甲基_[1，3,2]二氧雜硼烷-2-基）-苯 基]-2-甲基-丁-2-醇
[0567]向 4(10. 0g, 36. 8mmol)在DME(lOOmL)中的溶液中添加 5(11. 2g, 44.lmmol)、 K0Ac(10. 8g,llOmmol)和PdC12(dppf) (3.lg, 3. 7mmol)。利用N2 沖洗該混合物并在N2 氣氛 下，在100°C攪拌16小時。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 50:1至PE:EA =5:1)純化從而得到8. 7g無色油。添加PE/EA(100:1，40ml)并放置在室溫2天。過濾該 混合物從而獲得白色固體狀的00238 (3. 8g)。
[0568] 1HMMR(CDC13) :1，28(s，6H) ;1，36(s，12H)，1，76(m，2H)，2, 64(m，2H)，3, 81 (s， 3H) ;6, 79 (d，1H)，7, 23 (m，1H)，7, 50 (d，1H)。
[0569] l-[4_甲氧基-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）_苯氧基]-2-甲 基-丙-2-醇
[0570] CN105073720A 說明書 60/82 頁
[0571]
[0572]
[0573] 步驟1 :合成1- (3-溴-4-甲氧基-苯氧基）-丙-2-酮（3)
[0574] 向1 (8. 0g, 40mmol)和K2C03(6. 0g, 44mmol)在丙酮中的懸浮液中添加 2 (4. 1g, 44mmo1)。在60°C攪拌該混合物8小時保持溫和回流。將該混合物傾倒到水 中，利用EA提取。利用鹽水清洗有機層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾以及濃縮從而獲得油狀的 3(12. 8g, 80% ) 〇
[0575] 步驟2 :合成1-(3-溴-4-甲氧基-苯氧基）-2-甲基-丙-2-醇（4)
[0576] 在冰/水浴上，向3(10. 3g, 40mmol)在THF(120mL)中的經(jīng)攪拌的溶液中添加 CH3MgBr(3M溶液在二乙基中，20mL，60mmol)并且在室溫下攪拌該混合物3小時。然后將該 混合物重新冷卻至〇°C并利用飽和氯化銨水溶液緩慢地淬滅。利用鹽水清洗該有機溶液，經(jīng) 硫酸鈉干燥并濃縮。通過硅膠色譜（從PE:EA= 10:1至PE:EA= 8:1)純化該粗產(chǎn)物從而 獲得黃色油狀4(7. 2g，92% )。
[0577] 步驟3 :合成1-[4-甲氧基-3- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）-苯 氧基]-2-甲基-丙-2-醇
[0578] 向3 (7. 2g，26. 2mmol)在DME(100mL，利用隊少量脫氣）中的溶液中添加 5 (8. 0g, 31. 4mmo1)、KOAc(7. 7g，78. 6mmol)和PdCl2 (dppf) (2. 2g，2. 6mmol)。在 110 °C，在 N2氣氛下攪拌該混合物16小時。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 7:1至 ?￡:￡厶=4:1)純化從而獲得白色固體狀的00239(3.18,37%)。
[0579] 1H-匪R:1，33(s，6H)，1，35(s，12H) ;3, 77(s，2H) ;3, 79(s，3H) ;6, 80(d，1H); 6, 95(m，1H) ;7, 24(d，1H)。
[0580] l-[4_甲氧基-3_(4, 4, 5, 5-四甲基_[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）_苯氧 基]-3, 3-二甲基-丁-2-酮「05811
[0584] 步驟1 :合成1_(3_溴-4-甲氧基-苯氧基）_3, 3-二甲基-丁 -2-酮（3)
[0585] 向 1 (5. 0g，25mmol)和K2C03(3. 8g, 2L5mmol)在丙酮（5〇mL)中的懸浮液中添加 2 (4. 9g, 27. 5mmol)。在60°C攪拌該混合物8小時同時保持溫和回流。將該混合物傾倒到 水中，利用EA提取。利用鹽水清洗有機層，經(jīng)Na2S04干燥、過濾并濃縮從而獲得無色油狀的 3(7. 4g, 90% )〇
[0586] 步驟2 :合成1-[4-甲氧基-3- (4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）-苯 氧基]-3, 3-二甲基-丁-2-酮
[0587] 向3 (6. 7g，22. 3mmol)在DME(lOOmL，利用隊少量脫氣）中的溶液中，添加 4 (6. 3g, 24. 6mmol)、K0Ac(6. 5g, 66. 9mmol)和PdCl2 (dppf) (1. 9g, 2. 23mmol)。在N2氣氛下， 在110°C攪拌該混合物2小時。過濾該混合物、濃縮并通過硅膠色譜（從PE:EA= 30:1至 PE:EA= 6:1)純化從而獲得白色固體（4. 0g，51% )。
[0588] 1H-NMR(CDC13) ：l,25(s,9H)；1, 34 (s, 12H), 3, 78 (s, 3H), 4, 82 (s, 2H)； 6, 79 (d, 1H) ;6, 97 (m, 1H) ;7, 18 (d, 1H)。
[0589] 2-[4-甲氧基-3-(4, 4, 5, 5-四甲基-[1，3, 2]二氧雜硼烷-2-基）_苯基]-2-甲 基-丙臆
[0590]
[0591] -般合成方案：
[0592]
[0593] 步驟1 :合成2-(3-溴-4-甲氧基-苯基）-2-甲基-丙腈（2)
[0594] 在0 °C緩慢地將NaH(3. 7g，93mmol)添加到THF(lOOmL)中，然后添加 1 (7g, 31mmol)。在0°C攪拌該溶液1小時并且然后添加Mel(26. 4g, 186mmol)。在室溫下攪 拌該反應混合物過夜。添加水（10mL)并利用EA提取該混合物。利用鹽水清洗有機層，經(jīng) EA干燥并濃縮從而獲得無色油狀的2 (9g, 85 % )。
[0595] 步驟2 :合成2_[4_甲氧基_3_ (4, 4, 5, 5_四甲基-[1, 3, 2]二氧雜棚燒_2_基）-苯 基]-2-甲基-丙腈
[0596] 向2(7. 8g, 31mmol)在DME(100mL，利用隊少量脫氣）中的溶液中添加 3 (9. 4g, 37. 2mmol)、KOAc(9.lg, 93mmol)和PdCl2 (dppf) (2. 6g, 3.lmmol)。在N2氣氛下，在 室溫攪拌該混合物2小時。該混合物經(jīng)過濾、濃縮并通過硅膠色譜純化從而獲得白色固體 (4.lg, 44% )〇
[0597] 1H-NMR(CDC13) ： 1, 36 (s, 12H) , 1, 72 (s, 6H), 3, 84 (s, 3H) , 6, 85 (d, 1H)； 7,51(m, 1H) ;7,68(d, 1H)。
[0598] 類似于在合成實例中所描述的，制備了在表1中列出的式I示例化合物。
[0599] 表1?式I示例化合物
[0600]
[0601]
[0602]
[0603]
[0604」
[0605]
[0606]
[0607]
[0608]
[06uyj
[0610]
[0611」
[0612] L/1N 丄UDLMO/乙U A *1 * ( U/
[0613]
[0614]
[0615」
[0616]
[0617]
[0618] (1)質(zhì)譜表征；除非另有說明，離子[(M+H)+]的實測質(zhì)量數(shù)
[0619] (2)在下述藥理學測試"組織蛋白酶A抑制活性"中所確定的組織蛋白酶A抑制活 性。
[0620] ⑶St.mat為原料。
[0621] 藥理學測試
[0622] a)組織蛋白酶A抑制活性
[0623] 將重組人組織蛋白酶A(殘基29-480,具有C-末端10-His標記；R&D Systems, #1049-SE)用重組人組織蛋白酶L(R&DSystems, #952-CY)來進行蛋白水解活 化。簡單來說，將10yg/ml組織蛋白酶A在活化緩沖液（25mM2-(嗎啉-4-基）-乙磺酸 (MES)，pH6. 0,其含5mM二硫蘇糖醇（DTT))中與1yg/ml組織蛋白酶L在37°C孵育15分 鐘。然后通過加入半胱氨酸蛋白酶抑制劑E-64 (N-(反式-環(huán)氧琥珀酰基）-L-亮氨酸-4-胍 基丁酰胺；Sigma-Aldrich，#E3132 ;溶于活化緩沖液/DMS0中）至10yM的終濃度，終止組 織蛋白酶L活性。
[0624] 將活化的組織蛋白酶A在測定緩沖液（25mMMES，pH5. 5,其含5mMDTT)中稀釋 并與測試化合物（溶于含（v/v)3%DMS0的測定緩沖液中）混合，或在對照實驗中，在多重 測定板中與媒介物混合。室溫孵育15分鐘后，接著向所述混合物中加入作為底物的帶N-末 端1^odipyFL(4, 4-二氣-5, 7-二甲基_4_硼雜_3a, 4a_二氮雜-對稱-二環(huán)戊二稀并 苯（s-indacene)_3-丙酰基）標記（JPTPeptideTechnologiesGmbH;溶于測定緩沖液 中）的緩激肽。組織蛋白酶A的終濃度是833ng/ml而標記緩激肽的終濃度是2yM。室溫 孵育15分鐘后，通過加入終止緩沖液（130mM2- (4- (2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基）-乙磺 酸，pH7. 4,其含（vAOO.OlS^^rritOllX-100, 0.13%CoatingReagent3(CaliperLife Sciences)、6. 5%DMS0 和 20yM抑脂酶免疫酮B(Sigma, #E0886))來終止反應。
[0625] 然后通過L.abChipR3000DrugDiscoverySystem(12-Sipper-Chip;Caliper LifeSciences)上的微流控毛細管電泳來分離未解離的底物和產(chǎn)物并通過各峰面積的測 定來定量。通過將產(chǎn)物峰面積除以底物和產(chǎn)物峰面積的總和來計算底物轉(zhuǎn)換（Substrate turnover)，并由此定量酶活性和測試化合物的抑制作用。由用數(shù)個濃度的測試化合物觀 察到的組織蛋白酶A活性抑制百分數(shù)，計算抑制濃度IC5。，即產(chǎn)生50%酶活性抑制的濃度。 各種實施例化合物的IC5。值在表1給出，其中"A"表示小于0. 1yM的1C5。值，〃B"表示 0? 1yM~1yM的1。50值，以及表示1yM~30yM的1C50值。
[0626] B)體內(nèi)抗肥大（antihypertrophic)和腎臟保護活性
[0627] 可以在例如D0CA-鹽敏感的單側(cè)腎切除大鼠模型中研究本發(fā)明化合物的體內(nèi)藥 理學活性。簡單來說，在該模型中對150g至200g體重的SpragueDawley大鼠進行左腎 的單側(cè)腎切除（UNX)。手術(shù)后以及在接下來的幾周每周開始時，通過皮下注射對大鼠給予 30mg/kg體重的D0CA(醋酸去氧皮質(zhì)酮）。對以D0CA處理的腎切除大鼠提供含1 %氯化 鈉的飲用水（UNX/D0CA大鼠）。UNX/D0CA大鼠患上高血壓、內(nèi)皮機能障礙、心肌肥大和纖 維化以及腎功能不全。在由隨機UNX/D0CA大鼠組成的測試組（UNX/D0CA測試）和安慰劑 組（UNX/D0CA安慰劑）中，用每日劑量測試化合物（例如溶于媒介物的10mg/kg體重的劑 量）或僅用媒介物分別在6a.m.和6p.m.以兩部分給藥通過灌胃對大鼠進行口服處理。 在由尚未進行UNX和D0CA給藥的動物組成的對照組（對照）中，所述動物接受正常飲用 水并僅用媒介物來處理。處理五周后，經(jīng)尾套法（tailcuffmethod)非侵入地測量收縮 壓（SBP)和心率（HR)。對于蛋白尿和肌酐的測定，通過代謝籠收集24h尿。內(nèi)皮功能在 如以前所描述的離體的胸主動脈環(huán)中進行評估（w.Linzetal.，JRAAS(Journalofthe renin-angiotensin-aldosteronesystem)7(2006)，155-161)D作為心肌肥大和纖維化的 度量標準（measure)，在離體的心臟中確定心臟重量、左心室重量和羥基脯氨酸與脯氨酸的 關系。
【主權(quán)項】
1.呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合物，或其生理 學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物， 其中，X為S或O ; D 為 N 或-C(R3)=; R 為 H、（C1-C6)-烷基、（C3-C8)-環(huán)烷基； Rl 為 H、F、C1、CF3、CN、CO-HjO-(C1-C6)-烷基、C0-NR20R21 ;其中 R20 和 R21 彼此獨立 地為H或（C1-C6)-烷基； R3為H、甲基或乙基； R2為氫或（C「C6-)_烷基； E1SN或-C(R4)=; E2Sn或-C(R5)=; E3為N或-C(R6)=; E4Sn或-C (R7)=;其中 E E4均不是N或E P E2、E3SE4 中的一個為 N ; R4 為 H 或 O-(C1-C6)-烷基； R5 為 H、F、Cl、CF3、（C「C6)-烷基、（C「C6)-環(huán)烷基； R6 為 H ; R7 為 H; G1SN或-C(R8)=; G2Sn或-C(R9)=; G3SN或-C(Rio)=; G4Sn或-C(Rll)=;其中 G G4均不是NSG PGpG3SG 4 中的一個為 N ; 或GjPG 4為-C(RlO)=和-C(Rll)=，其中RlO和Rll形成4至7元飽和碳環(huán)或具 有一或兩個氧原子的雜環(huán)；其任選被（C1-C3)-烷基單或二取代； R8 為 H、F、Cl、（C1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基、CF3、-CH2CO-NH 2S OCF 3; R9 為 H、F、Cl、0H、0- (C1-C6)-烷基、CH20H、C0-NH2、（C 1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基、CF3 或 OCF3; RlO 為 H、F、Cl、0H、（C1-C6)-烷基、CH20H、C0-0-(C 1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基、CN、 O-(C1-C6)-烷基、CF3或 OCF3; Rll 為 H、F、Cl、OH、O-(C1-C6)-烷基、CH20H、CO-(C 1-C6)-甲基、C0_N(R20R21)、 C0-0- (C1-C6)-烷基、CN、（C1-C6)-烷基、0- (C1-C6)-烷基或 OCF3;其中 R20 和 R21 彼此獨立 地為H或（C1-C3)-烷基或與它們所連接的氮一起形成5或6元飽和環(huán)。2. 權(quán)利要求1的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I化合 物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中 R2為氫。3. 權(quán)利要求1和2中任意一項或多項的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的 溶劑化物，其中 R為氫、甲基或乙基； Rl 為 H、F、Cl、CF3、CN、CO-H、CO-甲基、C0-NH2、CO-N(CH3) 2; R2為氫； R4為H或0-甲基； 尺5為!^、(：1、0?3、（(：1-(：6)-烷基、環(huán)丙基 ； 尺8為!1、卩、(：1、甲基、0-甲基、0卩3或(^卩3; R9 為 H、F、Cl、OH、0-丙基、CH20H、CO-NH2、甲基、0-甲基、CF3S OCF 3; RlO為H、F、Cl、0H、異丙基、叔丁基、CH20H、C0-0-甲基、SO2-甲基、CN、甲基、0-甲基、 CF3或 OCF3; Rll為H、F、C1、0H、0-甲基、0-異丙基、CH20H、C0-甲基、CO-N(甲基）2、C0-吡咯烷基、 C0-0-甲基、CN、甲基或OCF3。4. 權(quán)利要求1~3中任意一項或多項的呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形 式的混合物的式I化合物，或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的 溶劑化物，其中 GjPG 4為- C(RlO)=和- C(Rll)=，其中RlO和Rll形成5或6元飽和碳環(huán)或具有 一或兩個氧原子的雜環(huán)；其任選被鹵素和/或（C1-C3)-烷基單或二取代。5. 呈任意立體異構(gòu)形式或任意比例的立體異構(gòu)形式的混合物的式I-I或I-Il化合物， 或其生理學可接受的鹽，或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物，其中其中基團D、R、RU R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rll如權(quán)利要求1~4中的式I化 合物中所定義，其中 G# -C(R8)=; 62為-C(R9)=; 63為-C(RlO)=; 〇4為-C(Rll)=。6. 權(quán)利要求1~5中任意一項或多項的式I化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的 任一種的生理學可接受的溶劑化物，其用作藥物。7. 藥物組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1~5中任意一項或多項的式I化合物或其 生理學可接受的鹽或它們中的任一種的生理學可接受的溶劑化物以及藥用載體。8. 權(quán)利要求1~5中任意一項或多項的式I化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的 任一種的生理學可接受的溶劑化物在制備用于治療以下疾病或用于心臟保護或腎臟保護 或用作利尿劑（單獨治療或與確定的利尿劑組合治療）的藥物中的用途，所述疾病為：心力 衰竭、充血性心力衰竭、心肌病、心肌梗塞、左心室功能障礙、心臟肥大、瓣膜性心臟病、高血 壓、動脈粥樣硬化、周圍動脈閉塞性疾病、再狹窄、血管滲透性障礙、水腫治療、血栓形成、類 風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、腎衰竭、囊性纖維化、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、免疫 性疾病、糖尿病并發(fā)癥、纖維化疾病、疼痛、缺血或再灌注損傷或神經(jīng)變性疾病。9. 權(quán)利要求1~5中任意一項或多項的式I化合物或其生理學可接受的鹽或它們中的 任一種的生理學可接受的溶劑化物在制備用于治療心房顫動的藥物中的用途。
【專利摘要】本發(fā)明涉及式I化合物，其中X、R、R1、R2、D、E1、E2、E3、E4、G1、G2、G3和G4具有權(quán)利要求中所指明的含義，所述化合物是有價值的藥用活性化合物。所述化合物是蛋白酶組織蛋白酶A的抑制劑，并用于如下疾病的治療：如動脈粥樣硬化、心力衰竭、腎臟病、肝病或炎性疾病。此外，本發(fā)明涉及式I化合物的制備方法、它們的用途和包含它們的藥物組合物。
【IPC分類】A61P19/02, A61K31/426, A61P11/08, A61P23/00, C07D271/10, A61P9/00, C07D263/32, C07D413/10, C07D277/30
【公開號】CN105073720
【申請?zhí)枴緾N201480018543
【發(fā)明人】S·拉夫, T·薩多斯基, K·沃思, H·施魯?shù)? C·布寧, C·卡盧斯, H·斯特羅貝爾, H·韋蘭
【申請人】賽諾菲
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2014年3月26日
【公告號】CA2908325A1, US9199947, US20140296239, WO2014154727A1