本申請涉及藥物合成領(lǐng)域，尤其是一種尿嘧啶類衍生物的快速制備方法。

背景技術(shù)：

尿嘧啶是rna特有的堿基，相當(dāng)于dna中的胸腺嘧啶(t)。是組成rna四種構(gòu)成的堿基之一。尿嘧啶是2,4-二羥基嘧啶的穩(wěn)定酮式結(jié)構(gòu)。它是合成抗腫瘤藥物5-氟尿嘧啶及其衍生藥物如替加氟、雙呋氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟和抗病毒5-碘2'-脫氧尿苷的重要中間體。自從1957年,c.heidelberger等人首次合成5-氟尿嘧啶并發(fā)現(xiàn)其良好的生理活性以來,(nature,1957,179,633)化學(xué)家及藥物學(xué)家們對其做了大量的研究。到目前為止，5-氟尿嘧啶已經(jīng)廣泛用于多種腫瘤的臨床治療,如治療消化系統(tǒng)癌、頭頸部癌、婦科癌癥、肝癌、膀膚癌、胰腺癌、皮膚癌等疾病。

目前工業(yè)上常采用β-二羰基化合物或其類似物和尿素或硫脲發(fā)生縮合反應(yīng)制備尿嘧啶類化合物，但是若以尿素為原料，則對β-二羰基化合物的活性要求較高，限制了反應(yīng)的應(yīng)用范圍。當(dāng)前，通過多組分反應(yīng)合成尿嘧啶類的化合物報(bào)道較少，急需廣大有機(jī)合成工作者關(guān)注和研究。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一類尿嘧啶類衍生物的制備方法。本申請采用多組分中的ugi反應(yīng)，得到的ugi產(chǎn)物在不需要提純的基礎(chǔ)上就可以在堿性條件下關(guān)環(huán)反應(yīng)，由微波輔助，一鍋法就可以合成得到尿嘧啶類衍生物，產(chǎn)率較高，適合大量化合物的合成。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

一種尿嘧啶類衍生物，其特征在于：衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中所述的r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

而且，所述化合物為2-芐基-4-（對甲苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-苯乙基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-芐基-4-（4-溴苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-芐基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-環(huán)己基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-芐基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮。

而且，所述化合物為2-（環(huán)己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮

所述的尿嘧啶類衍生物，其特征在于：合成路線如下

其中r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

而且，尿嘧啶類衍生物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。所述化合物具有潛在的抗腫瘤作用，可用作抗腫瘤藥物。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和積極效果：

（1）本發(fā)明以2-氨基苯甲酸甲酯為其中一種原料，經(jīng)過ugi反應(yīng)和堿性條件下的關(guān)環(huán)得到尿嘧啶類結(jié)構(gòu)。所合成的尿嘧啶類化合物具有潛在抗腫瘤活性，可用作制備抗腫瘤藥物。

（2）本發(fā)明合成路線具有操作工藝簡單、合成路線短，成本低等優(yōu)點(diǎn)。該合成方法中使用的原料易得，合成時(shí)間較短，合成中間體無需提純就可以進(jìn)行下一步操作，適合大量化合物的合成。

附圖說明

圖1為結(jié)構(gòu)通式，其中所述的r1為烷基、芳基和雜芳基，r2為氫原子、鹵素、甲基。

圖2為2-芐基-4-（對甲苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖3為2-苯乙基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖4為2-芐基-4-（4-溴苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖5為2-芐基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖6為2-環(huán)己基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖7為2-芐基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

圖8為2-（環(huán)己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的核磁譜圖。

具體實(shí)施方式

為了理解本發(fā)明，下面結(jié)合實(shí)施例子對本發(fā)明作進(jìn)一步說明：下述實(shí)施例子是說明性的，不是限定性的，不能以下述實(shí)施例來限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所述的尿嘧啶類衍生物的結(jié)構(gòu)通式如下：

其中所述的r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

所述的尿嘧啶類衍生物具體合成路線如下：

其中所述的r1為芳基和雜芳基，r2為烷基、芳基和雜芳基。

下面通過實(shí)施例子具體說明合成過程。

實(shí)施例1

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-芐基-4-（對甲苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將對甲基苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和芐基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈?，然后再?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-芐基-4-（對甲苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率73%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j=8.2hz,1h),7.79-7.68(m,2h),7.60-7.54(m,2h),7.35-7.27(m,7h),7.26(s,1h),5.26(s,2h),2.42(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.79,163.03,147.28,146.40,139.91,137.53,136.23,134.60,130.46,129.54,128.81,128.56,128.01,126.03,125.01,124.66,123.49,119.98,117.09,45.06,21.56.hrms(esi)m/zcalcdforc25h19n2o3⁺(m+h)⁺395.13902,found395.13901。

實(shí)施例2

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-苯乙基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和苯乙基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈?，然后再?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-苯乙基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率64%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j=8.2hz,1h),7.85-7.69(m,2h),7.48(dd,j=4.2,2.3hz,3h),7.44-7.39(m,2h),7.37-7.29(m,5h),7.25-7.21(m,1h),4.35-4.24(m,2h),3.09-2.94(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.81,162.78,147.09,146.50,138.10,137.65,134.79,130.47,129.68,129.02,128.62,128.05,127.70,126.69,126.09,125.09,123.42,119.69,117.04,43.33,33.82.hrms(esi)m/zcalcdforc25h19n2o3⁺(m+h)⁺395.13902,found395.13901。

實(shí)施例3

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-芐基-4-（對甲苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將對溴苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和芐基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈桑缓笤儆?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-芐基-4-（對甲苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率61%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j=8.2hz,1h),7.81-7.69(m,2h),7.62-7.53(m,4h),7.36-7.27(m,6h),5.25(s,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.71,162.62,147.12,146.47,137.79,136.03,134.89,132.26,131.30,129.52,128.60,128.10,126.51,126.23,125.16,124.27,123.23,118.45,117.13,45.13.hrms(esi)m/zcalcdforc24h16brn2o3⁺(m+h)⁺459.03388,found459.03345。

實(shí)施例4

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-芐基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將4-甲氧基苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和芐基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈桑缓笤儆?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-芐基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率75%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j=8.2hz,1h),7.78(d,j=7.1hz,1h),7.75-7.69(m,1h),7.60-7.55(m,2h),7.41(d,j=8.8hz,2h),7.32(qd,j=8.6,3.9hz,4h),6.99(d,j=8.8hz,2h),5.26(s,2h),3.87(s,3h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ181.82,163.14,160.89,147.25,146.30,137.48,136.22,134.27,132.29,129.51,128.56,128.01,126.01,124.98,123.56,119.82,119.64,117.09,113.53,55.32,45.08.hrms(esi)m/zcalcdforc25h19n2o4⁺(m+h)⁺411.13393,found411.13391。

實(shí)施例5

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-環(huán)己基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和環(huán)己基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈?，然后再?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-環(huán)己基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率68%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.47(d,j=8.2hz,1h),7.81-7.68(m,2h),7.44(m,5h),7.32(t,j=7.3hz,1h),4.93-4.86(m,1h),2.49(qd,j=12.4,3.3hz,2h),1.88(d,j=13.2hz,2h),1.78-1.70(m,2h),1.47-1.34(m,2h),1.33-1.18(m,2h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ182.03,163.37,147.42,146.75,137.55,134.64,130.53,129.53,128.08,127.97,125.89,124.96,123.47,119.86,117.17,55.47,28.67,26.40,25.27.hrms(esi)m/zcalcdforc23h21n2o3⁺(m+h)⁺373.15467,found373.15466。

實(shí)施例6

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-芐基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和芐基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈?，然后再?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-芐基-4-苯基嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率69%。

¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.36(d,j=8.2hz,1h),7.88-7.82(m,1h),7.78(d,j=7.5hz,1h),7.46-7.39(m,8h),7.34(t,j=7.4hz,2h),7.29(d,j=7.1hz,1h),5.15(s,2h).¹³cnmr(100mhz,dmso-d6)δ182.35,163.25,147.57,146.58,137.98,136.98,136.09,131.21,129.29,129.13,128.85,128.26,127.96,127.83,126.40,125.11,123.80,118.11,116.74,44.71.hrms(esi)m/zcalcdforc24h17n2o3⁺(m+h)⁺381.12337,found381.12338。

實(shí)施例7

其中r1為芳基，r2為烷基，即2-（環(huán)己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮的合成，具體步驟如下：

在10毫升大小的微波爐反應(yīng)管中，先將乙醛酸乙酯（1.5毫摩爾）和2-氨基苯甲酸甲酯（1.0毫摩爾）溶解在2.0毫升的甲醇溶液中，然后再將4-甲氧基苯甲酰甲酸（1.0毫摩爾）和環(huán)己基異氰（1.0毫摩爾）依次加入該溶液中，反應(yīng)液常溫下攪拌一晚上，然后使用薄層色譜檢測異氰化合物，如果沒有剩余的異氰原料，溶液使用氮?dú)獯蹈?，然后再?.0毫升的二甲基甲酰胺（dmf）溶解，再加入1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(dbu)（2.0毫摩爾），在微波爐中100^oc反應(yīng)10分鐘。該溶液使用乙酸乙酯（15毫升）稀釋，然后用飽和食鹽水洗滌3次，每次20毫升。有機(jī)相使用硫酸鎂干燥后，采用硅膠柱進(jìn)行分離，得到目標(biāo)化合物2-（環(huán)己基-4-（4-甲氧基苯基）嘧啶并[1,6-a]吲哚-1,3,5（2h）-三酮，產(chǎn)率71%。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.37(t,j=8.9hz,1h),8.32(d,j=8.7hz,1h),7.69(d,j=7.5hz,1h),7.63(t,j=7.7hz,1h),7.33(d,j=8.7hz,2h),6.91(d,j=8.7hz,2h),3.80(s,1h),3.78(s,3h),1.89(dd,j=12.3,3.0hz,1h),1.80(d,j=10.1hz,2h),1.69-1.63(m,3h),1.40-1.24(m,4h).¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ185.06,162.53,159.74,146.35,145.53,136.37,132.89,131.27,124.76,123.84,122.58,118.95,116.11,112.78,112.42,54.28,47.37,31.70,27.64,25.37,24.26,23.74.hrms(esi)m/zcalcdforc24h23n2o4⁺(m+h)⁺403.16523,found403.16522。