一種鉑類(lèi)抗癌藥物奧沙利鉑組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種鉑類(lèi)抗癌藥物奧沙利鉑組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第三代鉑類(lèi)抗癌藥物,在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤 活性,對(duì)耐順鉑的腫瘤細(xì)胞亦有細(xì)胞毒性。在體內(nèi)和體外研究中,均可觀察到奧沙利鉑與5-氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用的協(xié)同細(xì)胞毒作用。奧沙利鉑不良反應(yīng)少,未出現(xiàn)順鉑的腎臟毒性,也沒(méi) 有卡鉑的骨髓抑制,其主要作用部位為DNA,通過(guò)與DNA形成結(jié)合物,阻止其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄, 達(dá)到殺死腫瘤細(xì)胞的目的,而且抗腫瘤活性光譜,對(duì)結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌 對(duì)多種細(xì)胞腫瘤,尤其是對(duì)耐卡鉑、順鉑的腫瘤細(xì)胞有顯著的抑制作用,用于治療經(jīng)氟脲嘧 啶治療失敗后的結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移的患者,可以單獨(dú)或聯(lián)合氟脲嘧啶使用。
[0003] 目前,奧沙利鉑已作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線(xiàn)治療藥物應(yīng)用于臨床。在用作治療 時(shí),奧沙利鉑以靜脈注射的形式給藥。靜脈注射是一種不經(jīng)過(guò)人體胃腸道吸收,直接將藥物 注入人體血液的給藥方式,若供注射用的制劑中含有來(lái)自原料或生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì), 這些雜質(zhì)就會(huì)不經(jīng)過(guò)胃腸道屏障而直接進(jìn)入人體血液循環(huán),而這些雜質(zhì),即使是數(shù)量極其 微小也可能會(huì)對(duì)人體造成重大的損害。由于化合物在貯存過(guò)程中會(huì)發(fā)生化學(xué)變化如氧化, 分解等,雜質(zhì)就會(huì)隨著藥物貯存時(shí)間的延長(zhǎng)而累積,決定注射用奧沙利鉑有效期的主要因 素也是貯存過(guò)程中雜質(zhì)總量的增長(zhǎng)。
[0004] 奧沙利鉑在水中的穩(wěn)定性均較差,其水溶液會(huì)降解產(chǎn)生草酸、二水DACH鉑、二水 DACH鉑二聚物和鉑類(lèi)雜質(zhì)。其中草酸因其本身具有毒性,是歐洲藥典奧沙利鉑原料藥標(biāo)準(zhǔn) 中明確控制的雜質(zhì)之一,在中國(guó)藥典2010年第一增補(bǔ)本標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定中對(duì)草酸也有控制:不得 過(guò)奧沙利鉑標(biāo)示量的0. 20%。因此,成品中水分含量的微小差別也會(huì)對(duì)產(chǎn)品的有效期產(chǎn)生顯 著的影響,成品中的殘余水分為化學(xué)變化的發(fā)生提供了反應(yīng)介質(zhì)。
[0005] 現(xiàn)有產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中,雜質(zhì)總量是一個(gè)重要的指標(biāo),因此,在藥品質(zhì)量中對(duì)雜質(zhì) 總量有嚴(yán)格的要求,比如國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(WS1- (X-090) -2003Z) 中將有關(guān)物質(zhì)限定在"各雜質(zhì)峰面積的總和,不得大于對(duì)照品溶液主成分峰的峰面積的 1. 0%"。在進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中(標(biāo)準(zhǔn)號(hào):JX20020117)規(guī)定"雜質(zhì)的總量不得過(guò)奧沙利鉑標(biāo) 示量的1. 0%"。
[0006] 同時(shí),奧沙利鉑吸濕能力較強(qiáng),尤其在制備粉針劑后,吸濕能力變強(qiáng),流動(dòng)性變差, 容易吸潮變質(zhì)并且出現(xiàn)裝量差異。因此如果能控制好奧沙利鉑雜質(zhì)、水分的量,將有效地提 高產(chǎn)品的品質(zhì),降低副作用的發(fā)生,使用藥更安全;同時(shí)也將提高藥品的穩(wěn)定性,延長(zhǎng)產(chǎn)品 的有效期,從而降低銷(xiāo)售成本。
[0007] 本發(fā)明人從奧沙利鉑固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手,經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究,制 得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合物,通過(guò)試驗(yàn)驗(yàn)證,發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純 度高,流動(dòng)性好,穩(wěn)定性好,雜質(zhì)含量低,不易吸濕,臨床應(yīng)用安全可靠,利用該新晶型化合 物制得的粉針劑,穩(wěn)定性好,與溶劑配伍后穩(wěn)定性好,不溶性微粒含量極低,非常適于臨床 應(yīng)用。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種鉑類(lèi)抗癌藥物奧沙利鉑組合物。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的,采用的技術(shù)方案為: 一種鉑類(lèi)抗癌藥物奧沙利鉑組合物,所述的組合物的組成為:奧沙利鉑1重量份,磷酸 二氫鈉0. 03-0. 07重量份;所述的奧沙利鉑為晶體,使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉 末衍射圖如圖1所示。
[0010] 優(yōu)選地,所述的奧沙利鉑組合物的組成為:奧沙利鉑1重量份,磷酸二氫鈉 0. 04-0. 06 重量份。
[0011] 優(yōu)選地,所述的奧沙利鉑組合物的組成為:奧沙利鉑1重量份,磷酸二氫鈉〇. 05重 量份。
[0012] 優(yōu)選地,所述的奧沙利鉑組合物的劑型為注射劑,所述的注射劑的制備方法包括 以下步驟: (1) 按比例稱(chēng)取奧沙利鉑晶體和磷酸二氫鈉,充分混合; (2) 分裝至滅菌后的西林瓶中并加塞。
[0013] 本發(fā)明組合物中的奧沙利鉑晶體的制備方法包括以下步驟: 取奧沙利鉑原料藥,加入30°C的體積為奧沙利鉑重量8倍的N,N-二甲基甲酰胺、N-甲 基乙酰胺的混合溶劑A中,N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺體積比為4:1,得到溶液;然 后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為1. 0T的恒定磁場(chǎng),并在該恒定磁場(chǎng)的 條件下向溶液中滴加體積為奧沙利鉑重量8倍的氯仿;滴加完成后,降溫至-10°C,靜置2 小時(shí),過(guò)濾,洗滌,真空干燥,得到所述的奧沙利鉑晶體。
[0014] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象,這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài),又稱(chēng)為物質(zhì)的多晶型狀態(tài),物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱(chēng)為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的,但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物",在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效,直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0015] 現(xiàn)有技術(shù)中,針對(duì)奧沙利鉑的晶型,已經(jīng)有不少研究,但是雜質(zhì)含量、穩(wěn)定性及晶 型的吸濕性仍然不理想,影響了自身穩(wěn)定性的同時(shí)也給制劑的制備帶來(lái)了困難。
[0016] 本發(fā)明經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究,制得了一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的奧沙利鉑晶體化合 物,試驗(yàn)驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)該新晶型化合物純度高,流動(dòng)性好,穩(wěn)定性好,雜質(zhì)含量低,不易吸濕,臨 床應(yīng)用安全可靠,利用該新晶型化合物制得的粉針劑,穩(wěn)定性好,與溶劑配伍后穩(wěn)定性好, 不溶性微粒含量極低,非常適于臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0017]圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn) 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明,但并不因此而限 定本發(fā)明的內(nèi)容。
[0019] 實(shí)施例1:奧沙利鉑晶體的制備 取奧沙利鉑原料藥,加入30°C的體積為奧沙利鉑重量8倍的N,N-二甲基甲酰胺、N-甲 基乙酰胺的混合溶劑A中,N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺體積比為4:1,得到溶液;然 后在所得溶液的液面的水平方向上施加磁場(chǎng)強(qiáng)度為1. 0T的恒定磁場(chǎng),并在該恒定磁場(chǎng)的 條件下向溶液中滴加體積為奧沙利鉑重量8倍的氯仿;滴加完成后,降溫至-10°C,靜置2 小時(shí),過(guò)濾,洗滌,真空干燥,得到所述的奧沙利鉑晶體。
[0020] 制備得到的奧沙利鉑晶體使用Cu-Ka射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射圖如圖1 所示,高效液相色譜測(cè)定其純度為99. 9%。
[0021] 實(shí)施例2:奧沙利鉑組合物的制備 組成為:本發(fā)明制備的奧沙利鉑晶體1重量份,磷酸二氫鈉0. 03重量份。
[0022] 制備方法為: (1) 按比例稱(chēng)取奧沙