新型潛在抗腫瘤藥物鉑配合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及鉑類配合物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及到一類潛在性具體抗癌活性的鉑（Ⅱ）配合物及其制備方法，一種以2,2′-聯(lián)吡啶，1,10′-菲啰啉為輔配體；以4-[（3-乙炔基苯基）氨基]-喹唑啉并[6,7-b]-12-冠-4為主配體，該系列鉑（Ⅱ）配合物可作為一種新型的潛在的抗腫瘤藥物。本發(fā)明具有與臨床上應(yīng)用的順鉑等鉑類物質(zhì)同等甚至更優(yōu)越的抗腫瘤活性，同時(shí)保留有鹽酸?？颂婺岬目拱﹥?yōu)點(diǎn)，這為鉑類藥物的開發(fā)應(yīng)用開辟了一條新途徑。
【專利說明】新型潛在抗腫瘤藥物鉑配合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及鉬類配合物【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及到一類潛在性具體抗癌活性的鉬(II )配合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]目前，腫瘤是人類生命健康的重大殺手，是人類亟待攻克的醫(yī)學(xué)難題之一，世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布，2000年全世界新發(fā)癌癥病人1000萬(wàn)，現(xiàn)患癌癥病人2240萬(wàn)；預(yù)測(cè)到2020年，全球人口 80億，癌癥新發(fā)病人2000萬(wàn)，現(xiàn)患癌癥病例將達(dá)3000萬(wàn)；我國(guó)的癌癥發(fā)病率也在不斷增加。
[0003]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是許多蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子受體家族，研究表明它在人類許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，許多實(shí)體腫瘤(乳腺癌、膀胱癌、肺癌、頭癌、胃癌等細(xì)胞瘤)中存在EGFR的高表達(dá)或異常表達(dá)。
[0004]EGFR激酶抑制劑在分子生物學(xué)和臨床上已被證明有很好的抗腫瘤效果。目前，用于臨床的EGFR激酶抑制劑主要有吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼、?？颂婺岬取Ｆ渲?，鹽酸?？颂婺?凱美納，浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司)是我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，它對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌效果好，克服了傳統(tǒng)化療特異性差、毒副作用大等缺點(diǎn)。
[0005]同時(shí)，鉬類抗癌藥物也是癌癥化療中不可缺少的藥物。目前，臨床藥用鉬類物質(zhì)有順鉬、卡鉬、奧沙利鉬、奈達(dá)鉬、舒鉬、洛鉬等。用于臨床的鉬類抗癌藥物雖然能對(duì)多種癌癥有治療效果，但也都存在許多藥物本身固有的缺點(diǎn):毒副作用大、抗腫瘤譜窄、抗藥性等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)不足，設(shè)計(jì)和合成出一種新型鉬(II )類抗癌藥物，期望保留鹽酸?？颂婺岬目拱﹥?yōu)點(diǎn)，同時(shí)，能克服鉬類抗癌藥物副作用和抗腫瘤譜窄等不足。
[0007]本發(fā)明技術(shù)方 案為:
[0008]一種系列鉬(II )配合物，其特征在于，以2，2'-聯(lián)吡啶，1，10'-菲啰啉為輔配體；以4-[(3_乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4為主配體，如此構(gòu)成了下式新型鉬(II )配合物:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種系列鉬(II )配合物，其特征在于，以2，2'-聯(lián)吡啶，1，10'-菲啰啉為輔配體；以4-[(3_乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4為主配體，如此構(gòu)成了下式新型鉬(II )配合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的鉬(II)配合物，其特征在于，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu):
3.根據(jù)權(quán)利要求1的鉬(II)配合物，其特征在于，其中所述化合物具有下式結(jié)構(gòu):
4.一種獲得權(quán)利要求1所述的鉬(II )配合物的制備方法，其特征在于:該方法包括以下步驟: (1)首先以K2PtC14為原料，與2，2'-聯(lián)吡啶按物質(zhì)的量比為1: 1，在85°C~90°C下反應(yīng)4~6h ;處理后得至Ij cis-[Pt(bpy)Cl2]； (2)在惰性氣體保護(hù)，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二異丙基胺混合液(v/v=1:1)為溶劑，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4 (Icotinib)為原料，與步驟(1)得到的cis-[Pt(bpy)Cl2]在40°C條件下反應(yīng)24~36h ； (3)利用減壓蒸餾蒸干二氯甲烷和二異丙基胺，然后將處理得到的產(chǎn)品置于燒杯中，加入二氯甲烷一7jC (25mL-25mL)，再在攪拌下滴加25 %氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用蒸餾水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，第二天，過濾除去硫酸鈉，減壓旋蒸除去二氯甲烷； (4)將步驟(3)處理得到的粗產(chǎn)品用氧化鋁層析柱分離，然后旋干洗脫劑，得到粉末狀產(chǎn)物即為產(chǎn)品。
5.一種獲得權(quán)利要求1所述的鉬(II )配合物的制備方法，其特征在于:該方法包括以下步驟: (1)首先以K2PtC14為原料，與1，10'-菲啰啉按物質(zhì)的量比為1: 1，在85°C~90°C下反應(yīng)4~6h ;處理后得至Ij cis-[Pt (phen)Cl2]； (2)在惰性氣體保護(hù)，CuI催化作用下，以二氯甲烷和二異丙基胺混合液(v/v=1:1)為溶劑，以4-[(3-乙炔基苯基)氨基]-喹唑啉并[6，7-b]-12-冠-4 (Icotinib)為原料，與步驟(1)得到的cis-[Pt (phen) Cl2]在40°C條件下反應(yīng)24~36h ； (3)利用減壓蒸餾蒸干二氯甲烷和二異丙基胺，然后將處理得到的產(chǎn)品置于燒杯中，加入二氯甲烷一7jC (25mL-25mL)，再在攪拌下滴加25 %氨水，直至粉末全部溶解，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，有機(jī)相用蒸餾水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥過夜，第二天，過濾除去硫酸鈉，減壓旋蒸除去二氯甲烷； (4)將步驟(3)處理得 到的粗產(chǎn)品用氧化鋁層析柱分離，然后旋干洗脫劑，得到粉末狀產(chǎn)物即為產(chǎn)品。
6.權(quán)利要求1所述的鉬(II)配合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07F15/00GK103724376SQ201310750875
【公開日】2014年4月16日 申請(qǐng)日期:2013年12月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月31日
【發(fā)明者】王相陽(yáng), 石碩, 姚天明 申請(qǐng)人:同濟(jì)大學(xué)