與鉑類藥物結合的聚合物的制作方法

文檔序號：1285166閱讀：801來源：國知局

專利名稱：與鉑類藥物結合的聚合物的制作方法
技術領域：
本文一般地公開了具有結合于其上的鉑化合物的生物相容性聚合物及其制備方法。本文所述的聚合物結合物可用于多種藥物、生物分子和顯像劑的遞送用途。還公開了用本文所述的聚合物結合物治療個體、診斷個體和/或使個體成像的方法。
相關領域描沭已經(jīng)使用多種體系來遞送藥物、生物分子和顯像劑。例如，這樣的體系包括膠囊、脂質體、微粒、納米顆粒和聚合物。已經(jīng)表征和研究了多種基于聚酯的生物可降解體系。聚乳酸(PLA)、聚羥基乙酸和它們的共聚物聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)是一些在藥物遞送應用的設計和性能方面被較好地表征的生物材料。參見Uhrich， K. E. ;Cannizzaro， S. M. ;Langer， R. S. andShakeshelf，K. M. "Polymeric Systems for Controlled Drug Release (用于藥物控釋的聚合物體系)，"Chem. Rev. 1999， 99， 3181-3198禾卩Panyam J， Labhasetwar V. "Biodegradablenanoparticles for drug and gene delivery to cells andtissue (向細胞禾口組織遞送藥物和基因的生物可降解納米顆粒)，"Adv. Drug. Deliv. Rev. 2003， 55， 329-47。另外，甲基丙烯酸2-羥基丙酯(HPMA)已經(jīng)被廣泛用于生產(chǎn)應用于藥物遞送的聚合物。也已經(jīng)研究了基于聚原酸酯的生物可降解體系。參見Heller，J. ;Barr， J. ;Ng， S. Y. ;Abdellauoi，K. S. and Gurny，R. "Poly (ortho esters) :synthesis，characterization,properties anduses(聚(原酸酯):合成、表征、性質和用途)."Adv. Drug Del. Rev. 2002， 54， 1015-1039。也已經(jīng)研究了聚酐體系。這樣的聚酐通常是生物相容的并且可以在體內降解成相對無毒的化合物，該化合物作為代謝物從身體消除。參見K咖ar，N. ;Langer， R. S. and Domb，A. J."Polyanhydrides :an overview (聚酐綜述)，"Adv. Drug Del. Rev. 2002， 54， 889-91 。
基于氨基酸的聚合物也已經(jīng)被視為新生物材料的潛在來源。已經(jīng)研究了具有良好生物相容性的聚氨基酸對低分子量化合物的遞送。已經(jīng)確認了數(shù)量較少的聚谷氨酸和共聚物作為藥物遞送的候選材料。參見Bourke， S丄and Kohn， J. "Polymers derivedfrom the amino acidL—tyrosine :polycarbonates， polyarylates and copolymerswithpoly (ethylene glycol)(衍生自氨基酸L_酪氨酸的聚合物聚碳酸酯、多芳基化物以及與聚(乙二醇)的共聚物)."Adv. Drug Del. Rev. ， 2003， 55， 447-466。
所給予的疏水性抗癌藥和治療蛋白及多肽的生物利用度通常很低。這樣的低生物利用度可能是由于疏水性藥物和水溶液的兩相溶液的不相容性和/或這些分子通過酶降解從血液循環(huán)的快速消除。增加所給予蛋白和其它小分子藥劑的有效性的一項技術需要將所給予的藥劑與諸如聚乙二醇("PEG")分子的聚合物結合，這能夠在體內提供防止酶降解的保護。這樣的"PEG化(PEGylation)"通常改善循環(huán)時間，并因此改善所給予藥劑的生物
11利用度。然而，PEG在某些方面有缺點。例如，因為PEG是直鏈聚合物，與支鏈聚合物相比，由PEG提供的空間保護有限。PEG的另一缺點在于它通常容易在其兩端衍生化。這限制了能夠與PEG結合的其它官能性分子(例如那些有助于向特定組織遞送蛋白和藥物的分子)的數(shù)目。聚谷氨酸(PGA)是使疏水性抗癌藥增溶的聚合物的另一選擇。已經(jīng)報導了與PGA結合的多禾中抗癌藥。參見Chun Li. "Poly(L_glutamicacid)—anticancer drugconjugates (聚(L_谷氨酸)_抗癌藥結合物)."Adv. Drug Del. Rev. ， 2002， 54， 695-713。然而，目前FDA沒有批準任何一種。從太平洋紫杉的樹皮中提取的紫杉醇是FDA批準用于治療卵巢癌和乳腺癌的藥物。Wani et al. "Plant antitumor agents. VI. The isolationand structure oftaxol， a novel antileukemic and antitumor agent fromTaxus brevifolia(植物抗月中瘤劑.VI.來自短葉紅豆杉的新抗白血病和抗腫瘤劑泰素的分離和結構)，"J. Am. Chem.Soc. 1971，93，2325-7。然而，與其它抗癌藥類似，由于其疏水性和在水溶液中的難溶性，紫杉醇的生物利用度也低。使紫杉醇增溶的一種方式是將其配制在Cremophor-EL和無水乙醇(1 : 1， v/v)的混合物中。Sparreboom et al. "Cremophor EL_mediatedAlteration of Paclitaxel Distribution in HumanBlood:Clinical PharmacokineticImplications (Cremophor EL介導的紫杉醇在人類血液中分布的改變臨床藥物動力學推斷)，"CancerResearch， 1999， 59， 1454-1457。該制劑目前被作為Taxol 上市(Bristol-Myers Squibb)。使紫杉醇增溶的另一方法是通過使用高速剪切均質化進行乳化。Constantinides et al. "Formulation Development andAntitumor Activityof a Filter-Sterilizable Emulsion of Paclitaxel (紫杉醇的可通過濾器消毒的乳劑的配方開發(fā)和抗腫瘤活性)，"PharmaceuticalResearch 2000， 17， 175-182。最近，已經(jīng)在若干臨床試驗中提出聚合物-紫杉醇結合物。Ruth Duncan "The Dawning era ofpolymer therapeutics (聚合物療法的黎明時分)，，，Nature Reviews Drug Discovery2003， 2， 347-360。更近地，已經(jīng)將紫杉醇與人白蛋白配制成納米顆粒并用于臨床研究。Damascelli et al. "Intraarterial chemotherapy withpolyoxyethylated castor oilfree paclitaxel, incorporated in albumi皿anoparticles(ABI-007) :Phase II studyof patients with squamous cellcarcinoma of the head and neck and anal canal :preliminary evidence ofclinical activity (用并入白蛋白納米顆粒中的不含聚氧乙烯化蓖麻油的紫杉醇(ABI-007)進行的動脈內化療頭頸部和肛管鱗狀細胞癌患者的II期石開究臨床活性的初步證據(jù))."Cancer，2001，92，2592-602和Ibrahim et al. "PhaseI and pharmacokinetic study of ABI—007, aCremophor_free， protein—stabilized,nanoparticle formulation of paclitaxel (不含Cremophor、蛋白穩(wěn)定的紫杉醇納米顆粒制劑ABI-007的I期和藥物動力學研究)，"Clin. Cancer Res. 2002,8， 1038-44。目前該制齊U被作為Abraxane⑧上市(American Pharmaceutical Partners, Inc.)。
諸如鉑基藥物的親水性抗癌藥是另一類臨床批準的有效治療癌癥的藥物。然而由于毒性，這些藥物的臨床應用仍然有限。已經(jīng)研究了許多順鉑衍生物的治療學，但是成功者甚少。使用鉑類藥物的方式之一是結合至大分子或聚合物上。參見美國專利第5， 965， 118號(HPMA-寡月太-Pt);第6， 692， 734號(HPMA-寡月太-酰氨基丙二酸酯_Pt);第5， 985， 916號(二酰氨基-二胺聚合物-Pt);第7， 166， 733號(酰氨基丙二酸酯-Pt配合物)；Haag et al. ，"Polymer therapeutics :Conc印t and即plication(聚合物療法概念及應用)"，Ag固.Chem. Int. Ed. ， 2006， 45， 1198-1215 ;D皿can， Ruth，"The DawningEra of Polymer Therapeutics (聚合物療法的黎明時分)"，Nature Reviews DrugsDiscovery, 2003， 2， 347-360。使用鉑類藥物的另一方式是將其并入聚合物膠束中。參見Nishiyama et al. "'Preparation and characterization of size_controlledpolymericmicelle containing cis_dichlorodiammineplatinum(II)in thecore(核中含有順二氯二氨基鉑的尺寸可控聚合物膠束的制備和表征)"，Journal of Controlled Release,74 (2001)83-94 ;Nishiyama et al.，"Novel cisplatin-incorporated polymericmicelles can eradicate solidt翻rs in mice (新型并入順鉬的聚合物膠束能夠根除小鼠中的實體瘤)"，Cancer Research, 63， December 15， 2003， 8977—8983。 Uchino et al.，"Cisplatin-incorporating polymeric micelles(NC-6004)can reducen印hrotoxicityand neurotoxicity of cisplatin in rats (并入順鉬的聚合物膠束(NC-6004)能夠降低大鼠中順鉑的腎毒性和神經(jīng)毒性)"，Britishjournal of Cancer, 93 (2005) ， 678-687。然而，雖然已提議將聚合物-鉑結合物作為增加溶解度和降低全身毒性的方式，但是已經(jīng)成功進入臨床研究者甚少，而且已經(jīng)在體內顯示顯著效果者甚少。失敗曾是由于缺乏生物相容性，所提議的載體的毒性，缺乏抗腫瘤活性和/或其它問題。因此，仍然需要尋求配制和使用鉑類藥物來治療癌癥的有效方式。
發(fā)明概述本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了能夠與諸如含鉑藥物的含鉑化合物結合的一系列新穎的聚谷氨酸鹽_氨基酸。還可以將諸如顯像劑、耙向劑和/或其它藥物的許多藥劑與聚谷氨酸鹽-氨基酸結合。在某些實施方案中，聚合物和所得結合物優(yōu)先在某些組織(例如腫瘤組織)和/或某些受體中積聚，因此可用于向身體的特定部分(例如腫瘤)遞送藥物(例如抗癌藥，包括含鉑抗癌藥)和/或顯像劑。在某些實施方案中，聚合物和所得聚合物結合物能夠形成納米顆粒，所述納米顆粒通過將顯像劑、耙向劑、磁共振顯像劑和/或藥物以分子水平分散而使其在水體系中有效增溶，從而增加功能性和/或生物利用度。
本文所述的一實施方案涉及聚合物結合物，其能夠包含選自本文所述的通式(I)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元，其中^^3、^、#和#能夠各自獨立地為氧或NR7，其中R7能夠為氫或(V4烷基；W、R^R^I^、R5和R6能夠各自獨立地選自氫、C卜1Q烷基、C6—2。芳基、銨基、堿金屬、多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含鉑的基團、含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團和含穩(wěn)定劑的基團W、R2、R3、R4、R5禾口 R6中的至少一個為含鉑的基團；m、n和o能夠各自獨立地為1或2;并且s、t和u能夠各自獨立地為0或^ l，其中s+t+u^ 1。本文所述的另一實施方案涉及制備聚合物結合物的方法，其能夠包括將包含本文所述的通式(V)重復單元的聚合反應物溶解或部分溶解在溶劑中以形成溶解或部分溶解的聚合反應物；其中z能夠獨立地為1或2 ;A7和A8能夠為氧；并且R11和R12能夠各自獨立地選自氫、銨和堿金屬；以及使溶解或部分溶解的聚合反應物與第二反應物反應，其中第二反應物包含含鉑的基團。
本文所述的另一實施方案涉及組合物，其能夠包含本文所述的聚合物結合物，并且還包含選自藥物可接受的賦形劑、載體和稀釋劑中的至少一種。本文所述的另一實施方案涉及治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法，其能夠包括向有需要的哺乳動物給予有效量的本文所述的聚合物結合物。另一實施方案提供了診斷疾病或疾病狀態(tài)的方法，其能夠包括向哺乳動物給予有效量的本文所述的聚合物結合物。另一實施方案提供了使部分組織成像的方法，其能夠包括使部分組織與有效量的本文所述的聚合物結合物接觸。下面將更詳細地描述這些和其它實施方案。
優(yōu)選實施方案詳述除非另外定義，本文使用的所有技術術語和科學術語與本領域普通技術人員通常理解的意思相同。除非另外指明，本文引用的所有專利、申請、已公開的申請和其它出版物以引用的方式整體并入本文。如果本文的術語存在多種定義，除非另外指明，本節(jié)中的那些定義占優(yōu)勢。術語"酯"在本文中以其通常的含義使用，并因此包含具有式-(R)n-COOR'的化學部分，其中R和R'獨立地選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳連接)和雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳連接)，并且其中n是0或1 。術語"酰胺"在本文中以其通常的含義使用，并因此包含具有式_(R)n_C(0)NHR'或-(R)n-NHC(0)R'的化學部分，其中R和R'獨立地選自烷基、壞烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)碳連接)和雜脂環(huán)基(通過環(huán)碳連接)，并且其中n是0或1。酰胺可以被包括在與本文所述的藥物分子連接的氨基酸或肽分子中，從而形成前藥。本文公開的化合物上的任何胺、羥基或羧基側鏈都能夠被酯化或酰胺化。用來實現(xiàn)該目標的操作和具體基團是本領域技術人員已知的，并能夠容易地在諸如Greene andWuts， Protective Groups in OrganicSynthesis (有機合成中的保護基團)，3rd Ed. ， JohnWiley&Sons， NewYork， NY， 1999的參考文獻來源中找到，將其整體并入本文。
本文使用的"烷基"是指包含完全飽和(無雙鍵和三鍵)的烴基團的直鏈或支鏈烴鏈。烷基可以包含1至20個碳原子(每當出現(xiàn)在本文中，諸如"1至20"的數(shù)字范圍是指給定范圍內的每一整數(shù)；例如"1至20個碳原子"意指烷基可以由l個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等直至并包括20個碳原子組成，盡管本定義也涵蓋沒有指定數(shù)字范圍的術語"烷基"的情況)。烷基還可以是包含1至10個碳原子的中等大小的烷基。烷基還能夠是包含1至5個碳原子的低級烷基?？梢詫⒒衔锏耐榛付橥榛?或類似的指
定。僅以實例的方式，"Q-c;烷基"表明在烷基鏈中存在一至四個碳原子，g卩，烷基鏈選自甲
基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。烷基可以被取代或不被取代。當被取代時，取代基是一個或多個各自獨立地選自以下的基團烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、受保護的羥基、烷氧基、芳氧基、?；?、S旨、巰基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、卣素、羰基、硫代羰基、0-氨基甲?；?、N-氨基甲?；?、0-疏代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保護的C-羧基、o-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰基、硝基、甲硅烷基、烴硫基、亞硫?；?、磺酰基、鹵代烷基(例如單、雙和三鹵代烷基)、鹵代烷氧基(例如單、雙和三鹵代烷氧基)、三鹵代甲磺酰基、三鹵代甲磺酰氨基和包括單取代和雙取代氨基在內的氨基，及其受保護的衍生物。每當取代基被描述為"任選取代的"時，該取代基可以被上述取代基之一取代。
本文使用的"芳基"是指具有充分離域的Ji電子系統(tǒng)的碳環(huán)(所有碳)單環(huán)或多環(huán)芳香環(huán)體系。芳基的實例包括但不限于苯、萘和奧。本發(fā)明的芳基可以被取代或不被取代。當被取代時，除非另外指明取代基團，氫原子被一個或多個獨立地選自以下基團的取代基取代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜芳基、雜脂環(huán)基、芳烷基、雜芳烷基、(雜脂環(huán)基)烷基、羥基、受保護的羥基、烷氧基、芳氧基、?；Ⅴ?、巰基、氰基、鹵素、硫代羰基、0-氨基甲?；-氨基甲?；?、0-硫代氨基甲?；?、N-硫代氨基甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-磺酰氨基、N-磺酰氨基、C-羧基、受保護的C-羧基、0-羧基、異氰酸根合、氰硫基、異硫氰基、硝基、甲硅烷基、烴硫基、亞硫?；⒒酋；?、鹵代烷基(例如單、二和三鹵代烷基)、鹵代烷氧基(例如單、二和三鹵代烷氧基)、三鹵代甲磺?；?、三鹵代甲磺酰氨基和包括單取代和雙取代氨基在內的氨基，及其受保護的衍生物。"順磁性金屬螯合物"是其中配體與順磁性金屬離子結合的絡合物。實例包括但不限于1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-l，4，7，10-四乙酸(DOTA)-Gd(III)、 DOTA-釔-88、DOTA-銦-111 、二亞乙基三胺五乙酸(DTPA) -Gd (111) 、 DTPA-紀-88、 DTPA-銦_111 。
"多齒配體"是本身能夠經(jīng)由兩個或多個連接點通過例如配位共價鍵與金屬離子結合的配體。多齒配體的實例包括但不限于二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)、 (1，2-乙二胺)四乙酸鹽(EDTA)、乙二胺、2， 2'-聯(lián)吡啶(bipy)、l，10-菲咯啉(phen)、l，2-雙(聯(lián)苯膦基)乙烷(DPPE) 、2，4_戊烷二酮(acac)和草酸鹽(ox)。"具有受保護的氧原子的多齒配體前體"是包含用適當保護基團保護的氧原子的多齒配體，所述氧原子如羧基的單鍵結合的氧原子。適當?shù)谋Ｗo基團包括但不限于低級烷基、節(jié)基和甲硅烷基。"穩(wěn)定劑"是通過使載體-藥物結合物更耐水解酶和免疫原性更低以提高其在體內
的生物利用度和/或延長其半衰期的取代基。示例性穩(wěn)定劑是聚乙二醇(PEG)。應當理解，在具有一個或多個手性中心的本文所述的任何化合物中，如果沒有明
確指明絕對立體化學，則每一中心可以獨立地為R-構型或S-構型或其混合物。因此，本文
提供的化合物可以是光學純的或是立體異構混合物。此外，應當理解，在含有一個或多個產(chǎn)
生能夠被定義為E或Z的幾何異構體的雙鍵的本文所述的任何化合物中，每一雙鍵可以獨
立為E或Z。類似地，還旨在包括所有互變異構形式。 —實施方案提供了聚合物結合物，其能夠包含選自通式(D、通式(II)和通式
(III)的至少一種重復單元(I) (II) 則其中A1、 A2、 A3、 A4、 A5和A6能夠各自獨立地為氧或服7，其中R7能夠為氫或C卜4烷基；W、R^R^R^R5和RS能夠各自獨立地選自氫、C卜1Q烷基、(V2。芳基、銨基、堿金屬、多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含鉑的基團、含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團和含穩(wěn)定劑的基團；1^、1 2、1 3、1 4、1 5和1 6中的至少一個能夠為含鉑的基團；m、n和o能夠各自獨立地為1或2 ;并且s、t和u能夠各自獨立地為0或> l，其中s+t+u > 1。含鉑的基團可以包含任何含鉑的化合物。在一實施方案中，含鉑的基團包含抗癌藥。在一實施方案中，抗癌藥能夠選自順鉑(cDDP或順二胺二氯鉑)、卡鉑、奧沙利鉑及其組合。順鉑被用于治療多種疾病狀態(tài)。例如，順鉑能夠用于治療睪丸、卵巢和頭頸部腫瘤?？ㄣK為順鉑類似物，其中氯化物配體被l，l-環(huán)丁烷-二羧酸螯合物代替。奧沙利鉑為另一種順鉑類似物，其中氨配體被反式-lR，2R-二氨基環(huán)己烷(1R，2R-DACH)螯合物代替并且氯化物配體被草酸螯合物代替。這些小分子鉑配合物與本文所述聚合物的結合提供了能夠使鉑類藥物靶向腫瘤組織的方式。可以使含鉑的基團與聚合物結合的方式能夠變化。在一實施方案中，W、R2、R3、R4、R5和R6中僅有一個能夠為含鉑的基團。在另一實施方案中，能夠將含鉑的基團連接至A1、A2、A3、A4、A5和A6中的兩個或更多個。例如，可以將含鉑的基團連接至A1和A2，連接至A3和A、或連接至A5和A6。在一實施方案中，s能夠為l或更大并且t和u能夠為O。在一實施方案中，能夠將含鉑的基團連接至W和A2。例如，通式(I)重復單元可以具有以下結構
16<formula>formula see original document page 17</formula> 其中每一 Ra能夠獨立地選自單烷基胺、二烷基胺、單芳基胺和二芳基胺。
在另一實施方案中，R1 、R2、R3、R4、R5和R6中的兩個或更多個能夠為含鉑的基團，其中含鉑的基團存在于一個以上的通式a)、(n)和(III)重復單元中。在一實施方案中，s+t能夠為2或更大。在一實施方案中，能夠將含鉑的基團連接至A2和A3。在另一實施方案中，能夠將含鉑的基團連接至A2和A4。在另一實施方案中，能夠將含鉑的基團連接至A1和A3。在將含鉑的基團連接至通式(I)和通式(II)的實施方案中，u能夠》1。在一實施方案中，R5和R6中的至少一個能夠為含藥物的基團，其中含鉑的基團與含藥物的基團不同。在一實施方案中，R5和R6中的至少一個能夠選自多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團和含穩(wěn)定劑的基團。
在一實施方案中，聚合物結合物能夠包含可交聯(lián)單元。在一實施方案中，可交聯(lián)單元能夠與另一聚合物鏈或支鏈進行反應以形成共價鍵。在一實施方案中，可交聯(lián)單元能夠包含鉑。在一實施方案中，聚合物結合物能夠包含交聯(lián)單元。在一實施方案中，交聯(lián)單元能夠在一聚合物鏈或支鏈與另一聚合物鏈或支鏈之間形成共價鍵。在一實施方案中，交聯(lián)單元能夠包含鉑。在一實施方案中，s+t能夠為2或更大，u能夠為0，并且W、R^RS和W中的至少一個能夠為含鉑的基團，并且R1、 R2、 R3和R4中的至少一個能夠為含藥物的基團，其中含鉑的基團與含藥物的基團不同。在一實施方案中，s+t能夠為2或更大，u能夠為0，并且W、R^RS和W中的至少一個能夠為含鉑的基團，并且R1、 R2、 R3和R4中的至少一個能夠選自多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團和含穩(wěn)定劑的基團。在一實施方案中，s+t+u能夠為3。在一實施方案中，R5和R6能夠獨立地選自氫、
(V1Q烷基、c6—2。芳基、銨基和堿金屬。在包含選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物結合物中可以包含多種其它重復單元。一實施方案提供了本文所述的聚合物結合物，其還能夠包含通式(IV)重復單元
<formula>formula see original document page 18</formula> 其中R8能夠為氫、銨或堿金屬。如果R8基團為氫，則通式(IV)重復單元為谷氨酸重復單元。與聚合物結合的鉑的量可以在寬范圍內變化。在一實施方案中，基于鉑與聚合物結合物的質量比(聚合物結合物中鉑所占的重量)，聚合物結合物能夠包含總量為約0.5%至約50% (重量/重量)的鉑。在一實施方案中，基于鉑與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約40% (重量/重量)的鉑。在一實施方案中，基于鉑與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約30% (重量/重量)的鉑。在一實施方案中，基于鉑與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約20% (重量/重量)的鉑。在一實施方案中，基于鉑與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約10% (重量/重量)的鉑。在一實施方案中，聚合物結合物能夠包含藥劑、多齒配體和多齒配體前體中的至少一個。在一實施方案中，藥劑能夠包括選自藥物、耙向劑、光學顯像劑、磁共振顯像劑和穩(wěn)定劑中的任意一種或多種。含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含多齒配體的基團、含多齒配體前體的基團、含穩(wěn)定劑的基團和含鉑的基團中的一種或多種可以以多種不同方式與聚合物結合。在某些實施方案中，前述化合物能夠直接與諸如通式(D、(n)和/或(III)重復單元的聚合物連接。在一實施方案中，含藥物的基團、含靶向
劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含多齒配體的基團、含多齒配體前體的基團、含穩(wěn)定劑的基團和含鉑的基團中的一種或多種能夠直接與聚合物連接。在一
實施方案中，含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含多齒配體的基團、含多齒配體前體的基團、含穩(wěn)定劑的基團和含鉑的基團中的一種或多種能夠通過藥劑或藥物中的氧、硫、氮和/或碳原子直接與聚合物連接。在其它實施方案中，含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含多齒配體的基團、含多齒配體前體的基團、含穩(wěn)定劑的基團和含鉑的基團中的一種或多種還能
夠包含連接基團。在一實施方案中，含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含多齒配體的基團、含多齒配體前體的基團、含穩(wěn)定劑的基團中的一種或多種還能夠包含連接基團。在一實施方案中，含鉑的基團還能夠包含連接基團。連接基團是將例如藥劑(或包含藥劑的化合物)與聚合物連接的基團。在一實施方案中，能夠通過連接基團將前述化合物中的一種或多種與諸如通式(1)、 (II)和/或(III)重復單元的聚合物連接。連接基團可以較小。例如，連接基團可以包含胺、酰胺、醚、酯、羥基、羰基或硫醚基?；蛘撸B接基團可以較大。例如，連接基團可以包含烷基、醚基、芳基、芳基6烷基)(例如苯基-(CH》h4_)、雜芳基或雜芳基(C卜6烷基)。在一實施方案中，連接物能夠為-NH(CH》卜4-NH-。在另一實施方案中，連接物能夠為-(CH》卜廠芳基-NH-。連接基團能夠在任何適當?shù)奈恢门c含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含多齒配體的基團、含多齒配體前體的基團、含穩(wěn)定劑的基團和含鉑的基團中的一種或多種連接。例如，連接基團能夠在前述化合物之一的碳處取代氫而連接。能夠使用本領域技術人員已知的方法將連接基團引入化合物中。藥劑可以包含任何類型的活性化合物。在一實施方案中，藥劑可以包含光學顯像劑。在某些實施方案中，光學顯像劑能夠選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料中的一種或多種。例如，具體的光學顯像劑可以包括德克薩斯紅、Alexa Fluor⑧染料、BODIPY⑧染料、熒光素、Oregon Green⑧染料和RhodamineGreen 染料，其可商購或者很容易通過本領域技術人員已知的方法制備。在另一實施方案中，藥劑可以包含藥物。在一實施方案中，藥劑可以包含抗癌藥。在一實施方案中，抗癌藥可以選自紫杉烷類、喜樹堿類(camptotheca)和蒽環(huán)類(anthracycline)。當藥劑包含紫杉烷類時，優(yōu)選紫杉烷類是紫杉醇或多西紫杉醇。紫杉醇可以經(jīng)由紫杉醇的C2'-碳在氧原子處與選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元結合。或者或此外，紫杉醇可以經(jīng)由紫杉醇的C7-碳在氧原子處與選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元結合。當抗癌藥是喜樹堿類時，優(yōu)選喜樹堿。在一實施方案中，當抗癌藥是蒽環(huán)類時，其能夠為阿霉素。在另一實施方案中，藥劑可以包括靶向劑。在優(yōu)選實施方案中，耙向劑能夠為選自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉鐵蛋白、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體中的一種或多種。在另一優(yōu)選實施方案中，靶向劑能夠與選自以下的受體相互作用av， 13f整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉鐵蛋白受體、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。在一實施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽是環(huán)(fKRGD)。在另一實施方案中，藥劑能夠包括磁共振顯像劑。在一實施方案中，磁共振顯像劑能夠包括順磁性金屬化合物。例如，磁共振顯像劑可以包含Gd(III)化合物。在一實施方案中，Gd(III)化合物能夠選自
\ —-H、
0Hz、 cT
H 和 O' 。在另一實施方案中，藥劑能夠包括穩(wěn)定劑。在優(yōu)選實施方案中，穩(wěn)定劑能夠為聚乙二醇。在另一實施方案中，聚合物結合物能夠包括多齒配體。在一實施方案中，多齒配體
19能夠與順磁性金屬反應形成磁共振顯像劑c
團。在一實施方案中，多齒配體能夠選自
多齒配體可以包含若干羧酸和/或羧酸鹽基
,OR10
OR10
OR10
其中每一 R9和每一 R1Q能夠獨立地為氫、銨或堿金屬。
在另一實施方案中，聚合物結合物能夠包括多齒配體前體。在這樣的實施方案中，多齒配體的氧原子被適當?shù)谋Ｗo基團保護。適當?shù)谋Ｗo基團包括但不限于低級烷基、芐基
和甲硅烷基。具有保護基團的多齒配體前體的一實例提供如下

在一實施方案中，m、n或o中的至少一個能夠為1。在一實施方案中，m、 n或o中的至少一個為2。在某些實施方案中，本文所述的聚合物包含堿金屬，例如鋰(Li)、鈉(Na)、鉀(K)、銣(Rb)和銫(Cs)。在一實施方案中，堿金屬可以為鈉或鉀。在一實施方案中，堿金屬能夠為鈉。聚合物中存在的諸如藥物、靶向劑、光學顯像劑、磁共振顯像劑和/或穩(wěn)定劑的藥劑的量能夠在寬范圍內變化。此外，聚合物中存在的配體或配體前體的量能夠在寬范圍內變化。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比(藥劑、配體和/或配體前體在聚合物結合物中所占的重量)，聚合物結合物能夠包含約0. 1 %至約 50% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/ 或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約40% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約30% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約20% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約1%至約10% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約5%至約40% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和 /或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約10%至約30% (重量/ 重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約20%至約40% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。在一實施方案中，基于藥劑、配體和/或配體前體與聚合物結合物的質量比，聚合物結合物能夠包含約30%至約50% (重量/重量)的藥劑、配體和/或配體前體。包含通式(1)、通式(II)和通式(III)重復單元中的至少兩種的聚合物為包含兩
種或更多種不同重復單元的共聚物。此外，包含通式a)、通式ai)和通式an)重復單元中的至少一種的聚合物可以為包含非通式a)、通式ai)或通式an)的其它重復單元的共聚物。通式a)重復單元的數(shù)目、通式ai)重復單元的數(shù)目和通式an)重復單元的數(shù)目能夠各自獨立地進行選擇并可以在寬范圍內變化。在一實施方案中，通式a)、通式
(II)和通式(III)中任一種重復單元的數(shù)目為約50至約5，000，并且更優(yōu)選為約IOO至約 2， 000。基于重復單元的總數(shù)，聚合物結合物中通式(I)重復單元的百分數(shù)可以在寬范圍內變化。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含高至約100摩爾％的通式(I)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約99摩爾％的通式(I)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約50摩爾％的通式(I)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約30摩爾％的通式(I)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約20摩爾％的通式(I)重復單元。在另一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約10摩爾％的通式(I)重復單元。
基于重復單元的總數(shù)，聚合物結合物中通式(II)重復單元的百分數(shù)也可以在寬范圍內變化。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含高至約100摩爾％的通式(II)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約99摩爾％的通式(II)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約 1摩爾％至約50摩爾％的通式(II)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約30摩爾％的通式(II)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約 1摩爾％至約20摩爾％的通式(II)重復單元。在另一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約10摩爾％的通式(II)重復單元。同樣，基于重復單元的總數(shù)，聚合物結合物中通式(III)重復單元的百分數(shù)可以在寬范圍內變化。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含高至約100摩爾％的通式(III)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約99摩爾％的通式(III)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約50摩爾％的通式(III)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約30摩爾％的通式(III)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約20摩爾％的通式(III)重復單元。在另一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約10摩爾％的通式(III) 重復單元。在某些實施方案中，聚合物可以包含通式(IV)重復單元?；谥貜蛦卧目倲?shù)，聚合物結合物中通式(IV)重復單元的百分數(shù)可以在寬范圍內變化。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含高至約99摩爾％的通式 (IV)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約99摩爾％的通式(IV)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約50摩爾％的通式 (IV)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約30摩爾％的通式(IV)重復單元。在一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約20摩爾％的通式 (IV)重復單元。在另一實施方案中，基于聚合物結合物中重復單元的總摩爾數(shù)，聚合物結合物可以包含約1摩爾％至約10摩爾％的通式(IV)重復單元。在一實施方案中，本文所述的聚合物結合物(例如包含通式(D、通式(II)和/或通式(III)單元的聚合物結合物)還能夠包含能夠活化PPARY的試劑。適當?shù)脑噭┌?但不限于rosizitaglone和吡格列酮。能夠以多種方式將能夠活化PPAR y的試劑包含在本文所述的聚合物結合物中。例如，能夠活化PPARY的試劑能夠與聚合物結合物(例如包含通式(D、通式(II)和/或通式(III)單元的聚合物結合物)直接共價結合或通過本文所述的那些連接基團共價結合?；蛘撸軌驅⒛軌蚧罨疨PARY的試劑非共價地封裝或部分封裝在本文所述的聚合物結合物的聚合物基質中。在一實施方案中，能夠將鉑化合物非共價地封裝或部分封裝在本文所述的聚合物結合物的聚合物基質中。例如，本文所述的聚合物結合物可以以多種形式存在，包括顆粒、薄片、桿、纖維、膜、泡沫、懸浮劑(液體或固體中)、凝膠、固體或液體。這些不同形式的尺寸和形狀沒有限制。可以將諸如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的游離的非結合鉑化合物與形成基質的本文所述的聚合物結合物混合，并且非共價地封裝或部分封裝在其中。
在一實施方案中，可以選擇藥劑的量以及通式(D、通式(II)和/或通式(III)重復單元的百分數(shù)以有利地控制所得聚合物結合物的溶解度。例如，在優(yōu)選實施方案中，能夠選擇藥劑的量以及通式(D、通式(II)和/或通式(III)重復單元的百分數(shù)，使得聚合物結合物在所關注的具體pH下和/或pH范圍內可溶(或難溶)。在某些實施方案中，還能夠選擇聚合物的分子量以控制溶解度。得知本文提供的指導的本領域技術人員能夠使用常規(guī)試
驗以確定導致具有期望溶解度特性的聚合物結合物的適當藥劑量以及通式a)、通式ai) 和/或通式(III)重復單元的百分數(shù)。根據(jù)應用，對溶解度進行這樣的控制可以是有利的。例如，本文提供的聚合物結合物的實施方案可用于為用別的方式溶解度差的抗癌藥提供改
22善的向選定組織的遞送，優(yōu)選減少不期望的副作用，和/或可以減少個體需要服用抗癌藥的頻率。能夠優(yōu)選對藥劑的量以及通式(I)、通式(II)和/或通式(III)重復單元的百分數(shù)進行選擇以使聚合物結合物的溶解度大于包含基本相同量的相同藥劑的對照聚谷氨酸結合物的溶解度。在一實施方案中，聚合物結合物的溶解度大于對照聚谷氨酸結合物的溶解度。通過形成在約22°C的0. 9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL聚合物結合物的聚合物結合物溶液，并測定光學透明度來測量溶解度。可以用比濁法測定光學透明度，例如通過目視觀察或通過本領域技術人員已知的適當儀器方法。將所得溶解度與類似形成的聚谷氨酸結合物溶液的溶解度進行的比較顯示了溶解度的改善，這由較寬的pH值范圍內的更高光學透明度證明。因此，當在約22t:的0. 9重量％的NaCl水溶液中包含至少5mg/mL 聚合物結合物的測試聚合物結合物溶液在較寬的pH范圍內比對照測試聚谷氨酸結合物溶液具有更高的光學透明度時，聚合物結合物的溶解度大于包含基本相同量的藥劑的對照聚谷氨酸結合物的溶解度。本領域技術人員會理解，"對照"聚谷氨酸結合物是這樣的對照物質，其中結合物的聚合部分的分子量同與其相比較的對象聚合物結合物(包含通式(D、通式(II)和/或通式(III)重復單元)的分子量大致相同。聚合物結合物能夠包含一個或多個手性碳原子。手性碳(其可以由星號*表示) 能夠具有rectus (右手)構型或sinister(左手)構型，并因此重復單元可以是外消旋的、對映異構的或對映異構體富集的。除非另外指明，本文中其它位置所用的符號"n"和 "*"(表示手性碳)與上述含義相同。可以以多種方式制備包含選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物。在一實施方案中，能夠將聚合反應物溶解或部分溶解在溶劑中形成溶解或部分溶解的聚合反應物。然后能夠使該溶解或部分溶解的聚合反應物與第二反應物反應形成中間產(chǎn)物，或者在某些實施方案中，形成包含選自通式(D、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物。在一實施方案中，第二反應物能夠包含含鉑的基團。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為包含順鉑的基團。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為包含卡鉑的基團。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為包含奧沙利鉑的基團。在一實施方案中，可以將包含順鉑的基團、包含卡鉑的基團和包含奧沙利鉑的基團的各種組合與本文所述的聚合物結合。聚合反應物可以包含任何能夠形成包含選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的
至少一種重復單元的聚合物的適當材料。在一實施方案中，聚合反應物可以包含通式(V)
重復單元
<formula>formula see original document page 24</formula>
(V) 其中z能夠獨立地為1或2 ;A7和A8為氧；并且R11和R12能夠各自獨立地選自氫、銨和堿金屬。在一實施方案中，能夠使溶解或部分溶解的聚合反應物與第二反應物反應，其中第二反應物包含含鉑的基團。在一實施方案中，第二反應物能夠包含選自羥基和胺的取代基。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為抗癌藥。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為順鉑。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為卡鉑。在一實施方案中，含鉑的基團能夠為奧沙利鉑。可以以多種方式形成諸如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的游離(未結合的)鉑化合物與本文所述的聚合物結合物的混合物，以形成例如基質，其中某些或全部鉑化合物非共價地封裝或部分封裝在所述基質中。這樣的混合物可以含有例如結合的藥物和未結合的藥物兩者?？梢詫⒕酆衔锝Y合物溶解或部分溶解在多種溶劑中以便準備與含鉑基團混合。在一實施方案中，溶劑能夠包括諸如極性溶劑的親水性溶劑。適當?shù)臉O性溶劑包括質子溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸和乙酸。其它適當?shù)臉O性溶劑包括非質子溶劑，如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和1，4-二噁烷。在一實施方案中，溶劑能夠為水性溶齊U，例如水。通過使用常規(guī)機械技術，可以進一步幫助將聚合物結合物溶解或部分溶解在溶劑中。例如，可以將聚合物結合物在溶劑中搖動或攪拌以促使溶解或部分溶解。在一實施方案中，對聚合物和溶劑進行聲處理。聲處理是施加諸如超聲能量的聲音能量以攪拌樣品中的顆粒的操作?？梢允褂美绯暡ㄔ』虺暡ㄌ结樳M行聲處理。可以通過改變機械搖動或攪拌的強度和持續(xù)時間或聲處理條件來控制聚合物的溶解程度。搖動、攪拌或聲處理可以進行任何長的持續(xù)時間。例如，對混合物的聲處理可以持續(xù)數(shù)秒至數(shù)小時。在一實施方案中，能夠對聚合物結合物在溶劑中進行聲處理約1分鐘至約10分鐘。在一實施方案中，能夠對聚合物結合物在溶劑中進行聲處理約5分鐘。在一實施方案中，能夠將含鉑的基團添加至聚合物結合物溶液中。在將含鉑的基團與聚合物結合物混合之前，可以將其或不將其溶解或部分溶解在溶劑中。如果將含鉑的基團溶解或部分溶解在溶劑中，則溶劑可以包括諸如極性溶劑的親水性溶劑。適當?shù)臉O性溶劑包括質子溶劑，如水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸、乙酸和丙酮。其它適當?shù)臉O性溶劑包括非質子溶劑，如丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和1，4-二噁烷。在一實施方案中，能夠將含鉑的基團溶解或部分溶解在醇中。在一實施方案中，能夠將含鉑的基團溶解或部分溶解在乙醇中。在通過例如使用移液管將含鉑基團添加至聚合物結合物溶液中之后，可以進行再次混合。例如，可以搖動或攪拌聚合物結合物和含鉑的基團的溶液。在一實施方案中，能夠對聚合物結合物和含鉑的基團的溶液進行聲處理。搖動、攪拌或聲處理可以進行任何長的持續(xù)時間。例如，對混合物的聲處理可以持續(xù)數(shù)秒至數(shù)小時。在一實施方案中，能夠對聚合物結合物和含鉑的基團的溶液進行聲處理約1分鐘至約10分鐘。在一實施方案中，能夠對聚合物結合物和含鉑的基團的溶液進行聲處理約5分鐘。在一實施方案中，在將任意一種溶于溶劑之前，將聚合物結合物和含鉑的基團混合在一起。在一實施方案中，可以將溶劑或溶劑混合物添加至聚合物結合物與含鉑的基團的混合物中。在將溶劑或溶劑混合物添加至聚合物結合物和含鉑的基團中之后，聚合物結合物與含鉑的基團中的一種或兩種可以溶解或部分溶解。溶劑或溶劑混合物可以包含水、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、甲酸、乙酸、丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃和1，4-二噁烷中的一種或多種。在一實施方案中，溶劑混合物能夠包含醇和水。在一實施方案中，溶劑混合物能夠包含乙醇和水。然后可以任選地將包含鉑的聚合物結合物分離和/或純化。能夠使用本領域技術人員已知的適當方法分離和/或純化包含鉑的聚合物結合物。然后可以通過本領域技術人員已知的任何適當方法將該組合物干燥。例如，在一實施方案中，能夠將包含鉑的聚合物結合物冷凍干燥。組合物的冷凍干燥條件可以變化。在一實施方案中，能夠在約-3(TC至約-l(TC的溫度下將混合物冷凍干燥。在一實施方案中，能夠在約-20°C的溫度下將混合物冷凍干燥。一旦已經(jīng)任選地將包含鉑的聚合物結合物分離并干燥，就可以將其在適當?shù)臈l 件下儲存。例如，可以將組合物儲存在如上所述的適于冷凍干燥的溫度下。
在一實施方案中，能夠使溶解或部分溶解的聚合反應物與第三反應物反應。與第三反應物的反應可以在溶解或部分溶解的聚合反應物與第二反應物反應之前、約同時或之后進行。第三反應物可以包括多種化合物。在一實施方案中，第三反應物能夠包括包含藥劑的基團。藥劑可以是任何活性化合物。例如，藥劑可以選自藥物、靶向劑、光學顯像劑、磁共振顯像劑、穩(wěn)定劑和活化PPAR y的藥劑(例如rosizitaglone和吡格列酮)。在某些實施方案中，第三反應物能夠包括多齒配體或具有受保護的氧原子的多齒配體前體。在一實施方案中，第三反應物能夠包括活化PPARY的藥劑，如rosizitaglone和吡格列酮。在一實施方案中，第三反應物可以包含取代基。取代基可以選自羥基和胺。
在一實施方案中，能夠使溶解或部分溶解的聚合反應物與第四反應物反應。與第三反應物的反應可以在溶解或部分溶解的聚合反應物與第四反應物反應之前、約同時或之后進行。第四反應物可以包括多種化合物。在一實施方案中，第四反應物能夠包括包含藥劑的基團。藥劑可以是任何活性化合物。例如，藥劑可以選自藥物、靶向劑、光學顯像劑、磁共振顯像劑、穩(wěn)定劑和活化PPAR y的藥劑(例如rosizitaglone和吡格列酮)。在某些實施方案中，第四反應物能夠包括多齒配體或具有受保護的氧原子的多齒配體前體。在一實施方案中，第四反應物可以包含取代基。在一實施方案中，第四反應物能夠包括活化PPARY 的藥劑，如rosizitaglone和吡格列酮。取代基可以選自羥基和胺。
25
在某些實施方案中，藥物能夠為抗癌藥。在一實施方案中，抗癌藥能夠選自紫杉烷類、喜樹堿類和蒽環(huán)類。在一實施方案中，抗癌藥可以包含紫杉烷類，并且紫杉烷類可以選自紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉醇可以以多種方式與聚合物結合。在一實施方案中，紫杉醇
能夠在與C2'-碳連接的氧原子處與選自通式(D、通式(II)和通式an)的至少一種重
復單元結合。在另一實施方案中，紫杉醇能夠在與C7-碳連接的氧原子處與選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元結合。在一實施方案中，抗癌藥能夠為喜樹堿類，例如喜樹堿。在一實施方案中，抗癌藥能夠為蒽環(huán)類，例如阿霉素。在一實施方案中，含藥物的基團與含鉑的基團不同。在一實施方案中，靶向劑能夠選自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉鐵蛋白、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子 (EGF)和抗體。在一實施方案中，靶向劑能夠與選自以下的受體相互作用av， |33_整聯(lián)蛋白、葉酸、去唾液酸糖蛋白，低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉鐵蛋白受體、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。在某些實施方案中，精氨酸-甘氨酸_天冬氨酸(RGD)肽能夠為環(huán)(fKRGD)。在一實施方案中，光學顯像劑可以選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。在一實施方案中，穩(wěn)定劑能夠為聚乙二醇。在一實施方案中，包含藥劑的化合物能夠包含磁共振顯像劑。在另一實施方案中，磁共振顯像劑能夠包含順磁性金屬化合物。優(yōu)選地，包含藥劑的化合物能夠包含Gd(III) 化合物。示例性的Gd(III)化合物包括
在一實施方案中，可以將多齒配體與聚合物結合。可以使用任何適當?shù)亩帻X配體。在一實施方案中，多齒配體能夠與順磁性金屬反應形成磁共振顯像劑。例如，多齒配體可以包含若干羧酸和/或羧酸鹽基團。例如，可以將具有如下結構的多齒配體與聚合物結合
<formula>formula see original document page 26</formula>
其中每一 R9和每一 R1Q獨立地為氫、銨或堿金屬。在另一實施方案中，可以將具有保護基團的多齒配體前體與聚合物結合。這樣的前體的氧原子被適當保護基團保護。適當?shù)谋Ｗo基團包括但不限于低級烷基、芐基和甲硅烷基。具有保護基團的多齒配體前體的一實例提供如下
在某些實施方案中，能夠使溶解或部分溶解的聚合物反應物在與第三反應物反應之前與至少部分第二反應物反應。在一實施方案中，能夠在添加第三反應物之前分離添加至少部分第二反應物后形成的中間化合物。在另一實施方案中，能夠在不分離添加第二反應物后形成的中間化合物的情況下添加第三反應物。在其它實施方案中，能夠使溶解或部分溶解的聚合物反應物在與第三反應物反應的約同時與至少部分第二反應物反應。在一實施方案中，能夠使溶解或部分溶解的聚合物反應物在與第三反應物反應之后與至少部分第二反應物反應。在一實施方案中，能夠在添加第二反應物之前分離添加至少部分第三反應物之后形成的中間化合物。在一實施方案中，制備聚合物結合物的方法能夠包括使溶解或部分溶解的聚合反應物與第二反應物和/或第三反應物在偶聯(lián)劑的存在下反應?？梢允褂萌魏芜m當?shù)呐?聯(lián)劑。在一實施方案中，偶聯(lián)劑選自l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、1， 3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，1'-羰基-二咪唑(CDI)、 N， N' -二琥珀酰亞氨基碳酸酯 (DSC)、 N-[(二甲氨基)-lH-l，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶_1_基-亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU) 、2-[ (1H-苯并三唑-1-基)-1， 1， 3， 3-四甲基銨六氟磷酸鹽 (HBTU) 、2-[ (6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1 ， 1 ， 3， 3-四甲基銨六氟磷酸鹽(HCTU)、苯并三唑-l-基-氧基-三-吡咯烷基-轔六氟磷酸鹽(PyBOP⑧)、溴代-三-吡咯烷基-轔六氟磷酸鹽(PyBroP⑧)、2-[lH-苯并三唑-1-基)-l， 1，3，3-四甲基銨四氟硼酸鹽(TBTU) 和苯并三唑-1-基_氧基_三_ ( 二甲氨基)轔六氟磷酸鹽(B0P)。可以使用允許反應發(fā)生的任何適當?shù)娜軇?。在一實施方案中，溶劑可以是極性非質子溶劑。例如，溶劑可以選自N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、N-甲基-2-吡啶酮(NMP)和N， N- 二甲基乙酰胺(DMAc)。在另一實施方案中，反應還可以包括使溶解或部分溶解的聚合反應物在催化劑的存在下反應。可以使用促進反應的任何催化劑。在一實施方案中，催化劑可以包括4-二甲氨基妣啶(DMAP)。在一實施方案中，包含選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物能夠由聚谷氨酸和諸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸開始制備。或者，在另一實施方案中，聚合物可以通過首先將起始聚谷氨酸物質轉化成其鹽形式來制備。聚谷氨酸的鹽形式能夠通過使聚谷氨酸與諸如碳酸氫鈉的適當堿反應獲得。氨基酸部分能夠與聚谷氨酸的側鏈羧酸基團連接。聚谷氨酸的重均分子量可以在寬范圍內變化，但優(yōu)選為約 10， 000至約500， 000道爾頓，更優(yōu)選為約25， 000至約300， 000道爾頓。這樣的反應可以用來制備聚_ ( Y -L-天冬氨?；?谷氨酰胺)或聚-(Y -L-谷氨酰基-谷氨酰胺)。
在一實施方案中，在與聚谷氨酸連接之前，氨基酸被保護基團保護。適于該反應的受保護的氨基酸部分的一實例是如下所示的L-天冬氨酸二 _叔丁酯鹽酸鹽 L-天冬氨酸二叔丁酯鹽酸鹽聚谷氨酸與氨基酸的反應可以在任何適當溶劑的存在下發(fā)生。在一實施方案中，溶劑能夠是非質子溶劑。在一優(yōu)選實施方案中，溶劑能夠為N，N' -二甲基甲酰胺。
在一實施方案中，能夠使用偶聯(lián)劑，例如EDC、 DCC、 CDI、 DSC、 HATU、 HBTU、 HCTU、 PyBOP 、 PyBroP⑧、TBTU和BOP。在其它實施方案中，能夠使用催化劑(例如DMAP) 使聚谷氨酸和氨基酸反應。反應完成后，如果氨基酸的氧原子被保護，則能夠使用已知的方法如使用適當?shù)?酸(例如三氟乙酸)除去保護基團。如果需要，通過用諸如碳酸氫鈉溶液的適當堿溶液處理聚合物的酸形式，能夠形成從使聚谷氨酸與氨基酸反應獲得的聚合物的鹽形式。
可以通過本領域技術人員已知的方法回收和/或純化聚合物。例如，可以通過諸如旋轉蒸發(fā)的適當方法除去溶劑。此外，可以將反應混合物過濾入酸性水溶液中以引發(fā)沉淀。然后能夠將所得沉淀過濾并用水洗滌。在某些實施方案中，含有選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物還能夠包含如上文所述的通式(IV)重復單元。形成包含(1)選自通式a)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元和(2)通式(IV)重復單元的聚合物的方法之一是通過以聚谷氨酸開始并使之與基于聚谷氨酸小于1. 0當量的諸如天冬氨酸和/或谷氨酸的氨基酸反應。例如，在一實施方案中，能夠使基于聚谷氨酸為0. 7當量的氨基酸與聚谷氨酸反應，使得所得聚合物約70%的重復單元包含該氨基酸。如以上所討論的那樣，能夠用適當?shù)谋Ｗo基團保護氨基酸的氧原子。在一實施方案中，氨基酸可以是L-天冬氨酸或L-谷氨酸。在另一實施方案中，能夠用正丁基保護氨基酸的氧原子。如果氨基酸的氧原子被保護，則能夠使用已知方法如適當?shù)乃?例如三氟乙酸)除去保護基團。
可以以各種方式將包含鉑、藥劑、多齒配體和/或具有受保護氧原子的多齒配體前體的基團與聚合物酸或其鹽形式進行結合，例如通過將包含鉑、藥劑、多齒配體和/或具
有受保護氧原子的多齒配體前體的基團與各種聚合物共價結合。將前述基團與從聚谷氨酸和/或鹽獲得的聚合物結合的方法之一是使用加熱(例如通過使用微波方法加熱)。或者，可以在室溫下進行結合?？梢允褂帽绢I域技術人員公知的和/或本文所述的適當?shù)娜軇?偶聯(lián)劑、催化劑和/或緩沖劑形成聚合物結合物。對于聚谷氨酸，從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物的鹽或酸形式均能夠用作形成聚合物結合物的起始物質。能夠與含有選自通式(1)、通式(II)和通式an)的至少一種重復單元的聚合物
(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)結合的適當藥劑包括但不限于藥物、光
學藥劑、耙向劑、磁共振顯像劑(例如順磁性金屬化合物)、穩(wěn)定劑、多齒配體和具有受保護
的氧原子的多齒配體前體。在一實施方案中，能夠將本文所述的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)與諸如本文所述的那些光學顯像劑結合。在一實施方案中，光學藥劑能夠是德克薩斯紅_朋2。
德克薩斯紅-NH— 在一具體實施方案中，可以使含有選自通式(I)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物與DCC、德克薩斯紅_NH2染料、吡啶和4- 二甲氨基吡啶反應。能夠使用微波方法加熱混合物。在一實施方案中，能夠將反應加熱至約IO(TC至約15(TC的溫度。在另一實施方案中，物質的加熱時間能夠為5分鐘至40分鐘。如果需要，能夠將反應混合物冷卻至室溫。能夠使用本領域技術人員已知的適當方法分離和/或純化聚合物結合物。例如，能夠將反應混合物過濾入酸性水溶液中。然后能夠將形成的任何沉淀過濾并用水洗滌。任選地，能夠用任何適當?shù)姆椒兓恋怼＠?，能夠將沉淀轉移至丙酮中溶解，并將所得溶液再次過濾入碳酸氫鈉溶液中。如果需要，能夠將所得反應溶液在水中用纖維素膜透析，并能夠將聚合物凍干并分離。在一實施方案中，能夠使含有選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)與另一藥物(例如另一抗癌藥)結合。在一實施方案中，抗癌藥能夠為紫杉烷類、喜樹堿類和/或蒽環(huán)類。在一實施方案中，抗癌藥能夠為紫杉烷類，例如紫杉醇或多西紫杉醇。在其它實施方案中，與聚合物結合的抗癌藥能夠為喜樹堿類，例如喜樹堿。在某些實施方案中，與聚合物結合的抗癌藥能夠為蒽環(huán)類，例如阿霉素。在其它實施方案中，與聚合物結合的抗癌藥能夠為紫杉醇。在一實施方案中，紫杉醇可以在C2'-氧原子處與聚合物連接。在另一實施方案中，紫杉醇可以在C7-氧原子處與聚合物連接。在另一實施方案中，聚合物包含僅通過C2'-氧原子與聚合物偶聯(lián)的紫杉醇。在另一實施方案中，聚合物包含僅通過C7-氧原子與聚合物偶聯(lián)的紫杉醇。在另一實施方案中，聚合物包含C2'-結合的紫杉醇基團和07-結合的紫杉醇基團。在一實施方案中，能夠使用上文關于德克薩斯紅所述的方法將抗癌藥與本文所述的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)結合。
在一實施方案中，優(yōu)選在偶聯(lián)劑(例如EDC和/或DCC)和催化劑(例如DMAP)的存在下，能夠使紫杉醇與含有選自通式(D、通式(II)和通式an)的至少一種重復單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)在溶劑(例如非質子溶劑，如DMF)中反應?？梢允褂闷渌噭?，例如吡啶或羥基苯并三唑。在一實施方案中，反應可以在0. 5至2天的時間段內進行。能夠使用本領域技術人員已知的適當方法分離和/或純化聚合物結合物。例如，能夠將反應混合物傾入酸性溶液以形成沉淀。然后能夠將形成的任何沉淀過濾并用水洗滌。任選地，能夠通過任何適當?shù)姆椒兓恋?。例如，能夠將沉?轉移至丙酮中溶解，并將所得溶液再次過濾入碳酸氫鈉溶液中。如果需要，能夠將所得反應溶液在水中用纖維素膜透析，并能夠將聚合物凍干并分離。可以通過UV光譜法測定所得聚合物中紫杉醇的含量。或者，能夠使包含藥劑的化合物與諸如谷氨酸和/或天冬氨酸的氨基酸反應，其中使包含藥劑的化合物與氨基酸偶聯(lián)(例如共價結合)。然后能夠使氨基酸-藥劑化合物與聚谷氨酸或其鹽反應，以形成聚合物結合物。在一實施方案中，能夠使紫杉醇與谷氨酸反應形成化合物，其中紫杉醇與谷氨酸的側鏈羧酸基團共價結合。然后能夠使谷氨酸_紫杉醇化合物與聚谷氨酸或其鹽反應，形成聚合物結合物。在一實施方案中，能夠使紫杉醇與天冬氨酸反應形成化合物，其中紫杉醇與天冬氨酸的側鏈羧酸基團共價結合。然后能夠使天冬氨酸_紫杉醇化合物與聚谷氨酸或其鹽反應形成聚合物結合物。如果需要，能夠使用已知的分離方法(例如HPLC)將通過C2'-氧與氨基酸偶聯(lián)的紫杉醇與通過07-氧與氨基酸偶聯(lián)的紫杉醇分離。形成聚合物結合物后，還可以測量沒有與聚合物共價結合的任何游離量的藥劑。例如，可以用薄層色譜法(TLC)證實基本不存在保留在與紫杉醇結合的聚合物的組合物中的游離紫杉醇?？梢允褂帽绢I域技術人員已知的其它方法證實基本不存在游離的鉑。
在一實施方案中，能夠將含有選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)與多齒配體結合。適當?shù)亩帻X配體包括但不限于二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)、四氮雜環(huán)十二烷_1，4， 7， 10-四乙酸(D0TA)、 (1，2-乙二胺)四乙酸鹽(EDTA)、乙二胺、2，2'-聯(lián)吡啶(bipy) 、 1， 10-菲咯啉(phen)、l，2-雙(聯(lián)苯膦基)乙烷(DPPE)、2，4-戊烷二酮(acac)和草酸鹽(ox)?？梢?使用本領域技術人員公知的和/或本文所述的適當溶齊U、偶聯(lián)齊U、催化劑和/或緩沖劑以形成聚合物結合物。在另一實施方案中，能夠使從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物與具有受保護氧原子的多齒配體前體結合。對于聚谷氨酸，從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物的鹽或酸形式均能夠用作形成聚合物結合物的起始物質。
在一實施方案中，多齒配體能夠是DTPA。在另一實施方案中，多齒配體能夠是 D0TA。在一實施方案中，優(yōu)選在偶聯(lián)劑(例如DCC)和催化劑(例如DMAP)的存在下，能夠使諸如DTPA (含或不含受保護的氧原子)的多齒配體與從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物在溶劑(例如非質子溶劑，如DMF)中反應。如果存在保護基團，則能夠使用適當方法除去。例如，能夠用諸如三氟乙酸的酸處理包含具有受保護氧原子的多齒配體前體的聚合物結合物，所述具有受保護氧原子的多齒配體前體例如具有被叔丁基保護的氧原子的 DTPA。除去保護基團后，能夠通過旋轉蒸發(fā)除去酸。在一實施方案中，能夠用適當?shù)膲A處理 DTPA以除去羧酸-OH基團上的氫原子。在某些實施方案中，堿是碳酸氫鈉。
30
在一實施方案中，能夠使含有選自通式(1)、通式(II)和通式an)的至少一種重復單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)與靶向劑結合。示例性的靶向劑包括但不限于精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸鹽、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉鐵蛋白、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。能夠選擇靶向劑，使得它們與特定受體相互作用。例如，能夠選擇靶向劑使得它與一種或多種以下受體相互作用av， |33_整聯(lián)蛋白、葉酸鹽、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉鐵蛋白受體、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。在一實施方案中，精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽能夠為環(huán)(fKRGD)。
本文所述的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)的鹽或酸形式均能用作與靶向劑形成聚合物結合物的起始物質。在一實施方案中，優(yōu)選在偶聯(lián)劑 (例如DCC)和催化劑(例如DMAP)的存在下，能夠使靶向劑與從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物在溶劑(例如非質子溶劑，如DMF)中反應。形成聚合物結合物后，還可以測量沒有與聚合物共價結合的任何游離量的藥劑。例如，可以用薄層色譜法(TLC)證實基本不存在任何游離的靶向劑。能夠使用本領域技術人員已知的適當方法分離和/或純化聚合物結合物(例如凍干)。在一實施方案中，能夠使含有選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)與磁共振顯像劑結合。在一實施方案中，磁共振顯像劑能夠包含Gd(HI)化合物。形成磁共振顯像劑的方法之一是通過使順磁性金屬與包含多齒配體的聚合物結合物反應。適當?shù)捻槾判越饘侔ǖ?限于Gd(III)、銦-111和釔-88。例如，能夠在緩沖溶液中用Gd(III)處理包含DTPA的聚合物結合物數(shù)小時的時間。能夠使用本領域技術人員已知的適當方法分離和/或純化聚合物結合物。例如，能夠將所得反應溶液在水中用纖維素膜透析，并能夠將聚合物凍干并分離。可以通過電感耦合等離子體-光發(fā)射光譜(ICP-0ES)測量來定量順磁性金屬的量。
在一實施方案中，能夠使含有選自通式(1)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元的聚合物(例如由聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物)與穩(wěn)定劑結合。在某些實施方案中，穩(wěn)定劑能夠是聚乙二醇。在一方法中，優(yōu)選在偶聯(lián)劑(例如DCC)和催化劑 (例如DMAP)的存在下，能夠使穩(wěn)定劑與從聚谷氨酸和/或鹽和氨基酸獲得的聚合物在溶劑 (例如非質子溶劑，如DMF)中反應。能夠通過諸如TLC的任何適當方法測量反應進程。能夠使用本領域技術人員已知的方法純化所得聚合物結合物，例如透析。
聚合物結合物可用于向選定組織遞送鉑化合物、顯像劑、耙向劑、磁共振顯像劑和 /或藥物。例如，可以用包含德克薩斯紅染料的聚合物結合物向選定組織遞送顯像劑。在
一實施方案中，能夠使用包含通式a)、(n)和(III)中的至少一種重復單元的聚合物結合
物治療或改善疾病或疾病狀態(tài)，例如癌癥。在一實施方案中，能夠使用本文所述的聚合物結合物診斷疾病或疾病狀態(tài)(例如癌癥)。在另一實施方案中，能夠使用本文所述的聚合物結合物使部分組織成像。在某些實施方案中，疾病或疾病狀態(tài)能夠是癌癥，例如肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。在一實施方案中，疾病或疾病狀態(tài)能夠是選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤的腫瘤。在某些實施方案中，被成像的組織能夠為來自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和/或黑色素瘤腫瘤的組織。
可以使上述聚合物在水溶液中形成納米顆粒。可以使聚合物結合物(例如包含如本文所述的聚合物和藥物以及任選地其它藥劑的聚合物結合物)以類似方式形成納米顆粒。這樣的納米顆粒可用于向選定組織優(yōu)先遞送藥物。 —實施方案提供了組合物，其能夠包含本文所述的聚合物結合物和選自藥物可接受的賦形劑、載體和稀釋劑中的至少一種。在某些實施方案中，提供了本文公開的化合物 (例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)的前藥、代謝物、立體異構體、水合物、溶劑化物、多晶型物和藥物可接受的鹽。"前藥"是指在體內轉化成母體藥物的藥劑。前藥通常是有用的，因為在某些情況下它們可以比母體藥物更容易給藥。例如，它們可以通過口服給藥獲得生物利用而母體藥物不可以。前藥在藥物組合物中還可以具有與母體藥物相比改善的溶解度。前藥的非限制性實例為作為酯("前藥")給藥的化合物，其促進遞送穿過細胞膜，在所述細胞膜處水溶性不利于移動性；但是然后所述酯一旦進入細胞內就被代謝水解為活性實體羧酸，在所述細胞內水溶性是有益的。前藥的另一實例可以是與酸基團結合的短肽(聚氨基酸)，其中肽被代謝以暴露活性部分。用于篩選和制備適當?shù)那八幯苌锏某Ｒ?guī)操作描述于例如Design ofprodrugs (前藥設計)，(ed. H. Bundgaard，Elsevier, 1985)中，其以引用的方式整體并入本文。術語"前藥酯"是指通過引入若干種在生理條件下水解的成酯基團中的任一種而形成的本文公開的化合物的衍生物。前藥酯基團的實例包括新戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、2-苯并[c]呋喃酮基、茚滿基和甲氧基甲基，以及本領域已知的其它這樣的基團，包括(5-R-2-氧代-l，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基。前藥酯基團的其它實例能夠在例如T. Higuchi and. Stella的"Pro-drugs as Novel Delivery Systems (作為新第員遞送體系的前藥)，，，Vol. 14， A. C. S. Symposium Series, American ChemicalSociety (1975); 以及由E. B.Roche編輯的"Bioreversible carriers inDrug Design :Theory and Application(藥物設計中的生物可逆性載體理論和應用)"，Pergamon Press :New York, 14-21(1987)(提供可用作含羧基化合物的前藥的酯的實例)中找到。每一上述參考文獻均以引用的方式整體并入本文。術語"藥物可接受的鹽"是指對其所給予的有機體不引起顯著剌激性并且不破壞
化合物的生物活性和性質的化合物的鹽。在某些實施方案中，該鹽是化合物的酸加成鹽。能
夠通過使化合物與諸如氫卣酸(例如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等的無機酸反應來
獲得藥物鹽。還能夠通過使化合物與有機酸反應來獲得藥物鹽，所述有機酸例如脂肪族羧
酸或芳香族羧酸或磺酸，如乙酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、煙酸、甲
磺酸、乙磺酸、對甲基苯磺酸、水楊酸或萘磺酸。還能夠通過使化合物與堿反應形成鹽來獲
得藥物鹽，例如銨鹽、諸如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽、諸如*丐鹽或鎂鹽的堿土金屬鹽、有機堿
的鹽，所述有機堿如二環(huán)己基胺、^甲基-D-葡糖胺、三(羥甲基)甲胺、C「C7烷基胺、環(huán)
己基胺、三乙醇胺、乙二胺，以及與諸如精氨酸、賴氨酸等的氨基酸的鹽。如果藥物制劑的生產(chǎn)涉及將藥物賦形劑與鹽形式的活性成分均勻混合，則可以期
望使用非堿性藥物賦形劑，即酸性或中性賦形劑。在各種實施方案中，本文公開的化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)能夠單獨使用、與本文公開的其它化合物組合使用或與本文所述治療領域中有活性的一種或多種其它藥劑組合使用。另一方面，本發(fā)明內容涉及藥物組合物，其包含一種或多種生理可接受的表面活性劑、載體、稀釋劑、賦形劑、光滑劑、懸浮劑、成膜物質和包被助劑，或其組合；以及本文公開的化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)。用于治療用途的可接受的載體或稀釋劑是制藥領域公知的，并描述于例如Remington' s PharmaceuticalSciences (雷明頓制藥學)，18th Ed. ， Mack Publishing Co. ， Easton， PA(1990)，其以引用的方式整體并入本文。在藥物組合物中可以提供防腐劑、穩(wěn)定劑、染料、甜味劑、香料、芳香劑等。例如可以添加苯甲酸鈉、抗壞血酸、對羥基苯甲酸酯作為防腐劑。此外，可以使用抗氧化劑和懸浮劑。在各種實施方案中，可以使用醇、酯、硫酸化的脂肪醇等作為表面活性劑；可以使用蔗糖、葡萄糖、乳糖、淀粉、結晶纖維素、甘露醇、輕質無水硅酸鹽、鋁酸鎂、鋁酸硅酸鎂(magnesiummetasilicate aluminate)、合成硅酸鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉、磷酸氫鈣、羧甲基纖維素鈣等作為賦形劑；可以使用硬脂酸鎂、滑石、硬化油等作為光滑劑；可以使用椰子油、橄欖油、芝麻油、花生油、大豆油作為懸浮劑或潤滑劑；可以使用作為諸如纖維素或糖的碳水化合物的衍生物的鄰苯二甲酸醋酸纖維素或作為聚乙烯衍生物的乙酸甲酯_甲基丙烯酸酯共聚物作為懸浮劑；以及可以使用諸如鄰苯二甲酸酯等的增塑劑作為懸浮劑。
術語"藥物組合物"是指本文公開的化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)與諸如稀釋劑或載體的其它化學組分的混合物。藥物組合物有助于向機體給予化合物。本領域中存在多種給予化合物的技術，包括但不限于口服、注射、氣霧劑、腸胃外和局部給藥。還能夠通過使化合物與無機酸或有機酸反應獲得藥物組合物，所述無機酸或有機酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
術語"載體"是指有助于化合物進入細胞或組織的化合物。例如二甲基亞砜(DMS0)
是常用載體，因為它有助于許多有機化合物被攝入機體的細胞或組織中。術語"稀釋劑"是指會溶解所關注的化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包
含的藥劑)并且使所述化合物的生物活性形式穩(wěn)定的稀釋在水中的化合物。本領域中使用
溶解在緩沖溶液中的鹽作為稀釋劑。一種常用的緩沖溶液是磷酸鹽緩沖的鹽水，因為它模
擬人血液的鹽條件。由于緩沖鹽能夠在低濃度下控制溶液的PH，因此被緩沖的稀釋劑幾乎
不改變化合物的生物活性。術語"生理可接受的"是指不破壞化合物的生物活性和性質的
載體或稀釋劑。能夠將本文所述的藥物組合物本身給予人類患者，或者在組合治療中將它們以與其它活性成分混合的藥物組合物給予人類患者，或者將它們以與適當?shù)妮d體或賦形劑混合的藥物組合物給予人類患者。本申請的化合物的配制和給藥技術可以在"Remington' sPharmaceuticalSciences (雷明屯頁制藥學)，，，Mack Publishing Co. ， Easton， PA，18thedition， 1990中找到。適當?shù)慕o藥途徑可以包括例如口服、直腸、透粘膜、局部或腸內給藥；腸胃外遞送，包括肌肉內、皮下、靜脈內、脊髓內注射，以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內、眼內注射。在某些實施方案中，化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)還能夠以緩釋或控釋劑型給藥，包括積存注射、滲透泵、丸劑、透皮(包括電遷移)貼劑等用于以預定速度延
時和/或定時、脈沖給藥。藥物組合物可以以本身已知的方式生產(chǎn)，例如通過常規(guī)混合、溶解、制粒、制糖衣、研磨、乳化、封裝、包埋或壓片方法。可以以常規(guī)方式使用包含賦形劑和助劑的一種或多種生理可接受的載體配制藥物組合物，所述賦形劑和助劑有助于處理活性化合物使之能夠進入藥用制劑中。適當?shù)呐浞饺Q于所選的給藥途徑。可以使用任何本領域適當?shù)牟⑶宜斫獾墓夹g、載體和賦形劑，例如上文的Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓制藥學)中的那些。
能夠將注射劑制備成常規(guī)形式，作為液體溶液或懸浮液、適于在注射前在液體中溶解或懸浮的固體形式，或者作為乳液。適當?shù)馁x形劑例如水、鹽水、右旋糖、甘露醇、乳糖、卵磷脂、白蛋白、谷氨酸鈉、鹽酸半胱氨酸等。此外，如果需要，可注射的藥物組合物可以包含少量無毒的輔助物質，例如潤濕劑、pH緩沖劑等。生理相容的緩沖劑包括但不限于Hanks溶液、林格溶液或生理鹽水緩沖液。如果需要，可以使用吸收促進制劑(例如脂質體)。
對于透粘膜給藥，可以在制劑中使用對待滲透的屏障合適的滲透劑。
用于通過諸如團注或連續(xù)輸注進行腸胃外給藥的藥物制劑包括水溶形式的活性化合物的水溶液。此外，可以將活性化合物的懸浮液制備成適當?shù)挠托宰⑸鋺腋∫?。適當?shù)挠H脂性溶劑或介質包括脂肪酸如芝麻油；或者其它有機油如大豆油、柚子油或杏仁油；或者合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯；或者脂質體。水性注射懸浮液可以包含增加懸浮液粘性的物質，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或右旋糖苷。任選地，懸浮液還可以包含適當?shù)姆€(wěn)定劑或增加化合物溶解度以允許制備高度濃縮溶液的制劑。注射用制劑可以是單位劑型，例如在安瓿中或與加入的防腐劑在多劑量容器中。組合物可以在油性或水性介質中采用諸如懸浮液、溶液或乳液的形式，并可以包含配方劑(formulatory agent)，例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。或者，活性成分可以是粉末形式，用于在使用前用諸如無菌無熱原水的適當介質進行配制。對于口服給藥，能夠容易地通過將活性化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)與本領域公知的藥物可接受的載體組合而配制活性化合物。這樣的載體使本發(fā)明化合物能夠被配制成片劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、液體劑、凝膠劑、糖漿、漿液(slurries)、懸浮液等用于待治療患者口服攝取。用于口服使用的藥物制劑能夠通過如下獲得將活性化合物與固體賦形劑組合，任選地研磨所得混合物，并且如果需要，在添加適當?shù)闹鷦┲筇幚眍w?；旌衔铮垣@得片劑或糖衣丸核。具體地，適當?shù)馁x形劑是填充劑，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制劑，例如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、白明膠、黃蓍樹膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以添加崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。糖衣丸核具有適當?shù)陌?。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物。可以將染料或顏料添加至片劑或糖衣丸包衣中以識別或表征活性化合物劑量的不同組合。為此目的，可使用濃縮的糖溶液，其可任選地包含阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液，以及適當?shù)挠袡C溶劑或溶劑混合物?？梢詫⑷玖匣蝾伭咸砑又疗瑒┗蛱且峦璋轮幸宰R別或表征活性化合物劑量的不同組合。能夠口服使用的藥物制劑包括由白明膠制成的推入配合膠囊，以及由白明膠和諸如甘油或山梨醇的增塑劑制成的軟密封膠囊。推入配合膠囊能夠包含與諸如乳糖的填充劑、諸如淀粉的粘合劑和/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑，以及任選的穩(wěn)定劑混合的活性成分。在軟膠囊中，可以將活性化合物溶解或懸浮在諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇的適當液體中。此外，可以添加穩(wěn)定劑。所有口服給藥制劑的劑量應當適于這樣的給藥方式。對于口腔給藥，組合物可采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。對于吸入給藥，使用適當?shù)耐七M劑將化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包
含的藥劑)以來自加壓包或噴霧器的氣溶膠噴霧表現(xiàn)的形式方便地遞送，所述適當?shù)耐七M
劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適當?shù)臍怏w。在加壓氣
溶膠的情況下，可以通過提供定量遞送閥門來確定劑量單元。在吸入器或吹藥器中使用的
例如白明膠的膠囊或藥筒可以配制成包含化合物和諸如乳糖或淀粉的適當粉末基質的粉
末混合物。本文還公開了制藥領域公知的用于包括眼內、鼻內和耳內遞送的各種藥物組合物。用于這些用途的適當滲透劑是本領域公知的。用于眼內遞送的藥物組合物包括活性化合物的水性眼用溶液，其為可水溶形式如滴眼液，或者結冷膠形式(Shedden et al. ，Clin.Ther，23(3) :440-50(2001))或水凝膠形式(Mayer et al. ， Ophthalmologica, 210 (2):101-3(1996));眼用軟膏；眼用懸浮液，例如微粒、懸浮于液體載體介質中的含藥小聚合顆粒(Joshi， A. ， J. Ocul. Pharmacol. ，10(1) :29-45 (1994))，脂溶性制劑(Aim et al.，Prog. Clin. Biol. Res. ，312 :447-58(1989))和微球(Mordenti， Toxicol. Sci. ， 52 (1):101-6(1999));以及眼用膜劑。所有上述參考文獻以引用的方式整體并入本文。最通常并優(yōu)選將這樣的適當藥物制劑配制成無菌的、等滲的和緩沖的，使之穩(wěn)定和舒適。用于鼻內遞送的藥物組合物還可以包括滴劑和噴霧劑，其通常制備為在許多方面模擬鼻分泌物以確保正常纖毛作用的維持。如以引用的方式整體并入本文的Remington' s PharmaceuticalSciences (雷明頓制藥學)，18thEd. ，Mack Publishing Co. ，Easton，PA(1990)中公開的并如本領域技術人員公知的，適當?shù)呐浞阶钔ǔ２?yōu)選等滲的、輕度緩沖的以維持pH為5.5至6.5，并且最通常并優(yōu)選包含抗微生物防腐劑和適當?shù)乃幬锓€(wěn)定劑。用于耳內遞送的藥物制劑包括在耳中局部應用的懸浮液和軟膏。這樣的耳制劑的常用溶劑包括甘油和水。
也可以將化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)配制在諸如栓劑或保留灌腸劑的直腸組合物中，例如包含諸如可可油或其它甘油酯的常規(guī)栓劑基質。
除前述制劑外，也可以將化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)配制成積存制劑。這樣的長效制劑可以通過植入(例如皮下或肌肉內)或肌肉內注射給藥。因此，例如，可以將化合物與適當?shù)木酆匣蚴杷圆牧吓渲?例如作為可接受的油中的乳劑)或與離子交換樹脂配制，或配制為微溶衍生物，如微溶鹽。對于疏水性化合物，適當?shù)乃幬镙d體可以是包含芐醇、非極性表面活性劑、可與水混溶的有機聚合物和水相的共溶劑體系。常用的共溶劑體系是VPD共溶劑體系，其為3%w/v芐醇、8% w/v非極性表面活性劑Polysorbate 80 和65% w/v聚乙二醇300的溶液，用純乙醇補足體積。自然，可以大幅度改變共溶劑體系的比例而不破壞其溶解度和毒性特
征。此外，可以改變共溶劑體系組分本身例如，可以用其它低毒非極性表面活性劑代替
P0LYS0RBATE 80 ;可以改變聚乙二醇的片段大?。黄渌锵嗳莸木酆衔锟梢匀〈垡叶?，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可以取代右旋糖。
或者，可以使用疏水性藥物化合物的其它遞送體系。脂質體和乳劑是疏水性藥物遞送介質或載體的眾所周知的實例。還可以使用某些有機溶劑，例如二甲基亞砜，盡管通常要以毒性較大為代價。此外，可以用緩釋體系如包含治療劑的固體疏水性聚合物的半滲透性基質遞送化合物。各種緩釋材料已經(jīng)建立并為本領域技術人員所熟知。根據(jù)其化學性質，緩釋膠囊可以釋放藥物數(shù)小時或數(shù)周直至超過100天。根據(jù)治療劑的化學性質和生物穩(wěn)定性，可以使用其它策略穩(wěn)定蛋白。意欲細胞內給藥的藥劑可以用本領域普通技術人員公知的技術給藥。例如，可以將這樣的藥劑封入脂質體中。將脂質體形成時存在于水溶液中的全部分子并入水性內部。脂質體內容物都被保護不受外部微環(huán)境的影響，并且因為脂質體與細胞膜融合而被有效地遞送至細胞的細胞質內。可以用組織特異性抗體包被脂質體。脂質體會靶向期望器官并被其選擇性吸收?；蛘?，可以將小的疏水性有機分子直接細胞內給藥。可以將其它治療或診斷劑并入藥物組合物中。或者或此外，可以將藥物組合物與包含其它治療或診斷劑的其它組合物組合。可以通過任何適當方法將化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)或其藥物組合物給予患者。給藥方法的非限制性實例包括(a)通過口服途徑給藥，包括以膠囊、片劑、顆粒劑、噴霧劑、糖漿或其它這樣的形式給藥；(b)通過非口服途徑給藥，例如直腸、陰道、尿道、眼內、鼻內或耳內，包括作為水懸浮液、油性制劑等或作為滴劑、噴霧劑、栓劑、藥膏、軟膏等給藥；(c)經(jīng)由皮下、腹膜內、靜脈內、肌肉內、皮內、眶內、囊內、脊柱內、胸骨內等注射給藥，包括輸液泵遞送；(d)局部(locally)給藥，例如通過在腎臟或心臟區(qū)域直接注射，例如通過積存植入；以及(e)局部(topically)給藥；本領域技術人員認為適當?shù)氖够钚曰衔锱c活組織接觸的方法。適于給藥的藥物組合物包括包含有效量的活性成分以實現(xiàn)預期目的的組合物。作為劑量而要求的本文公開的化合物的有效量取決于給藥途徑、所治療的包括人在內的動物的類型和所考慮的具體動物的身體特征。能夠調整劑量以實現(xiàn)期望效果，但會取決于諸如體重、飲食、聯(lián)合用藥的因素，以及醫(yī)藥領域技術人員會認可的其它因素。更具體地，有效量是指有效地預防、緩解或改善疾病癥狀或延長所治療個體存活時間的化合物的量。有效量的確定完全在本領域技術人員的能力之內，尤其是根據(jù)本文提供的詳細公開內容。
對本領域技術人員顯而易見，待給藥的體內有效劑量和具體給藥模式會根據(jù)年齡、體重和所治療的哺乳動物種類、使用的具體化合物以及使用這些化合物的具體用途而變化。有效劑量水平即實現(xiàn)期望結果所需的劑量水平，其確定能夠由本領域技術人員使用常規(guī)藥理學方法完成。通常，產(chǎn)物的人類臨床應用從較低劑量水平開始，增加劑量水平直至達到期望效果?；蛘?，能夠用可接受的體外研究使用已建立的藥理學方法來確定通過本發(fā)明的方法鑒定的組合物的有用劑量和給藥途徑。在非人類動物研究中，潛在產(chǎn)物的應用從較高劑量水平開始，降低劑量水平直至不再達到期望效果或不良副作用消失。根據(jù)期望效果和治療適應癥，劑量可以大幅度變化。通常，劑量可以為約10微克/kg體重至約100mg/kg體重，優(yōu)選為約100微克/kg體重至約10mg/kg體重?；蛘?，如本領域技術人員所理解的那樣，可以基于患者的表面積計算劑量。
本文所述的藥物組合物的準確制劑、給藥途徑和劑量能夠由個體醫(yī)師根據(jù)患者情況進行選擇。(參見例如Fingl et al. 1975， "ThePharmacological Basis of
36Therapeutics (治療學的藥理學基礎)"，其以引用的方式整體并入本文，具體參考Ch. 1， p. 1)。通常，向患者給予組合物的劑量范圍能夠是約0. 5mg/kg患者體重至約1000mg/kg患者體重。根據(jù)患者的需要，劑量可以是單一劑量或在一日或多日的療程中所給予的兩個或多個的系列。當對于至少某種條件已確立了化合物的人體劑量的情況下，本發(fā)明會使用那些相同的劑量，或確立的人體劑量的約0. 1 %至500 % ，更優(yōu)選約25 %至250 %的劑量。沒有確立人體劑量時，如對于新發(fā)現(xiàn)的藥物組合物的情形，適當?shù)娜祟悇┝磕軌驈腅D5。值或ID5。值或來源于體外或體內研究的其它適當值推斷，如通過動物中的毒性研究和有效性研究所定性的那些值。應當指出，主治醫(yī)師會知道如何以及何時由于毒性或器官功能障礙而終止、中斷或調整給藥。相反地，主治醫(yī)師也會知道如果臨床反應不夠則將治療調整至更高水平(排除毒性)。在所關注的病癥的治療中給藥劑量的量級會隨著待治療的疾病狀態(tài)的嚴重程度和給藥途徑而改變。例如，可以通過標準預后評價方法部分地評價疾病狀態(tài)的嚴重程度。此外，劑量和可能的劑量頻率也會根據(jù)個體患者的年齡、體重和響應而變化。與以上的討論相當?shù)姆桨缚梢杂糜讷F醫(yī)學。雖然準確的劑量會根據(jù)具體的藥物確定，但是在多數(shù)情況下，能夠對劑量做出某些歸納。成人患者的日劑量方案可以是例如口服劑量為每一活性成分O. lmg至2000mg，優(yōu) 選lmg至500mg，例如5mg至200mg。在其它實施方案中，所使用的每一活性成分的靜脈內、皮下或肌肉內劑量為0. Olmg至100mg，優(yōu)選0. lmg至60mg，例如lmg至40mg。在給予藥物可接受的鹽的情況下，劑量可以作為游離堿來計算。在某些實施方案中，每天給予組合物1 次至4次?；蛘?，本發(fā)明組合物可以通過連續(xù)靜脈內輸注進行給藥，優(yōu)選每一活性成分的劑量高至每天1000mg。本領域技術人員會理解，在某些情況下，可能需要以超過或甚至遠超過上述優(yōu)選劑量范圍的量給予本文公開的化合物，以有效和侵略性地治療特別攻擊性的疾病或感染。在某些實施方案中，在持續(xù)治療期內給予化合物，例如一周或更長，或數(shù)月或數(shù)年。
可以獨立調整劑量和間隔以提供足以維持調節(jié)作用或最低有效濃度(MEC)的活性部分的血槳水平。MEC會隨每一化合物而改變，但能夠從體外數(shù)據(jù)估計。達到MEC需要的劑量會取決于個體特征和給藥途徑。然而，能夠使用HPLC測定或生物測定來確定血漿濃度。劑量間隔也能夠用MEC值確定。應該使用維持血漿水平在10%至90%的時間內，優(yōu)選在30 %至90 %的時間內，并且最優(yōu)選在50 %至90 %的時間內高于MEC的方案給予組合物。在局部給藥或選擇性攝入的情況下，藥物的有效局部濃度可以與血漿濃度無關。
給予組合物的量可以取決于被治療的個體、個體的體重、疾病的嚴重程度、給藥方式和處方醫(yī)師的判斷。能夠使用已知的方法評價本文公開的化合物(例如含鉑聚合物結合物和/或其包含的藥劑)的有效性和毒性。例如，通過測定對細胞系如哺乳動物優(yōu)選人細胞系的體外毒性來確立具體化合物或具有某些相同化學部分的化合物子集的毒理學。這樣的研究的結果通常預示在動物如哺乳動物，或更具體地，在人類中的毒性?；蛘撸梢杂靡阎椒y定具體化合物在動物模型如小鼠、大鼠、兔或猴中的毒性?？梢杂萌舾晒J方法，例如體外方法、動物模型或人類臨床試驗，來確立具體化合物的有效性。幾乎每一類疾病狀態(tài)，包括但不限于癌癥、心血管疾病和多種免疫功能障礙，都有公認的體外模型。類似地，可以用可接受的動物模型來確立化學物質治療這樣的疾病狀態(tài)的有效性。當選擇模型以測定有效性時，技術人員能夠根據(jù)現(xiàn)有技術選擇適當模型、劑量、給藥途徑和方案。當然，也能夠使用人類臨床試驗來測定化合物在人中的有效性。如果需要，可將組合物裝在可以含有一個或多個含有活性成分的單位劑型的包或分配裝置中。包可以包含例如金屬或塑料薄片，例如泡罩包裝。包或分配裝置可以附有給藥說明。包或分配裝置還可以附有與容器相關的注意事項，所述注意事項的形式由管理藥品生產(chǎn)、使用或銷售的政府機構規(guī)定，反映出該機構批準該藥物形式用于人類或獸醫(yī)給藥。這樣的注意事項可以是例如由美國食品藥品監(jiān)督管理局批準用于處方藥的標簽或批準的產(chǎn)品插頁。也可以制備包含配制在相容的藥物載體中的本發(fā)明化合物的組合物，將其置于適當容器中，并標明用于治療的指定疾病狀態(tài)。包含通式(I)重復單元的聚合物和共聚物可以具有許多不同的用途。一實施方案提供了治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法，其包括對有需要的哺乳動物給予有效量的一種或多種本文所述的聚合物結合物或本文所述的藥物組合物。另一實施方案提供了有效量的一種或多種本文所述的聚合物結合物或本文所述的藥物組合物在治療或改善疾病或疾病狀態(tài)中的用途。在一實施方案中，疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。在一實施方案中，疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。在一實施方案中，治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法能夠包括給予有效量的本文所述的聚合物結合物(例如包含通式(D、通式(II)和/或通式 (III)單元的聚合物結合物)并且能夠進一步給予有效量的能夠包含rosizitaglone的藥劑。在另一實施方案中，治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法能夠包括給予有效量的本文所述的聚合物結合物(例如包含通式(D、通式(II)和/或通式(III)單元的聚合物結合物) 并且能夠進一步給予有效量的能夠活化PPAR y的藥劑，例如rosizitaglone和吡格列酮。
可以以多種方式進行聚合物結合物和能夠活化PPARY的藥劑的給藥。例如，在某些實施方案中，能夠在給予能夠活化PPARY的制藥(例如rosizitaglone或吡格列酮) 之前給予聚合物結合物。在其它實施方案中，能夠在給予能夠活化PPARY的藥劑之前給予聚合物結合物。在其它實施方案中，能夠在給予能夠活化PPARY的藥劑的大約同時給予聚合物結合物。在一實施方案中，聚合物結合物以及諸如rosizitaglone和吡格列酮的能夠活化PPARy的藥劑能夠以單一劑型給藥。在另一實施方案中，聚合物結合物以及能夠活化 PPARy的藥劑能夠以分開的劑型給藥。此外，能夠通過相同的方法給予諸如本文所述的那些的聚合物結合物以及能夠活化PPARY的藥劑，例如均通過口服給藥。此外，能夠通過不同的方法給予諸如本文所述的那些的聚合物結合物以及能夠活化PPARY的藥劑，例如一種能夠通過口服給藥而另一種能夠通過靜脈內給藥。 —實施方案提供了診斷疾病或疾病狀態(tài)的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的一種或多種本文所述的聚合物結合物或本文所述的藥物組合物。另一實施方案提供了有效量的一種或多種本文所述的聚合物結合物或本文所述的藥物組合物在診斷疾病或疾病狀態(tài)中的用途。在一實施方案中，疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。在一實施方案中，疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
—實施方案提供了使部分組織成像的方法，其包括使部分組織與有效量的一種或多種本文所述的聚合物結合物或本文所述的藥物組合物接觸。另一實施方案提供了有效量的一種或多種本文所述的聚合物結合物或本文所述的藥物組合物在使部分組織成像中的用途。在某些實施方案中，被成像的組織能夠為來自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和/或黑色素瘤腫瘤的組織。
實施例提供以下實施例的目的是進一步描述本文所述的實施方案，而不是限制本發(fā)明的范圍。材料具有不同分子量的聚-L-谷氨酸鈉鹽(基于多角光散射(MALS)的平均分子量為41， 400(PGA(97k)) 、17， 600(PGA(44k)) 、16， 000(PGA(32k))和10， 900 (PGA (21k))道爾頓)；N-(3-二甲氨基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC);羥基苯并三唑(HOBt);吡啶； 4-二甲氨基吡啶(DMAP) ;N，N' -二甲基甲酰胺(DMF);乙酸釓；氯仿；喜樹堿和碳酸氫鈉購自Sigma-Aldrich化學公司。用2N鹽酸溶液將聚_L_谷氨酸鹽轉化成聚_L_谷氨酸。三氟乙酸(TFA)購自Bioscience。 L-谷氨酸二叔丁酯鹽酸鹽(H-GIu(0tBu)-OtBu HC1)、 N-a-CBZ-L-谷氨酸a-節(jié)酉旨(Z-GIu-OBzl)購自Novabiochem(La Jolla， CA)。紫杉醇和阿霉素購自PolyMed(Houston, Texas)?；瘜W品p_NH2-Bn_DPTA-五_(叔丁酯)購自Macrocyclics (Dallas, Texas)。從Joel (400MHz)獲得力NMR，并通過 ZetalPals (Brookhavenlnstruments Corporation)測量茅立徑。在Biotage中實施微波化學。通過與多角光散射(MALS) (Wyatt Corporation)檢測器組合的尺寸排阻色譜法(SEC) 測定聚合物的分子量。根據(jù)以引用的方式整體并入本文的于2006年12月1日提交的第2007-0128118 號美國專利公開中描述的操作，并且尤其是為了描述本文所述聚合物(例如聚_( Y -L-谷氨?；鵢谷氨酰胺)、聚_ ( Y -L-天冬氨?；?谷氨酰胺)、聚-(Y -L-谷氨?；?谷氨酰胺)_聚-L-谷氨酸和聚_ ( Y -L-天冬氨?；?谷氨酰胺)_聚-L-谷氨酸)的合成，從聚谷氨酸鈉鹽制備聚_( Y -L-谷氨?；?谷氨酰胺)。使用下述的系統(tǒng)和條件(下文稱為具有MALS檢測器的Heleos系統(tǒng))測定聚合物的平均分子量。
0183]SEC-MALS分析條件
0184]■ HPLC系統(tǒng)Agilent 1200
0185]B柱Shodex SB 806M HQ
0186](普魯蘭多糖的排阻限為20， 000， 000，粒徑
0187]13微米，尺寸(mm)IDX長度8. 0X300)
0188]B流動相1 XDPBS或1 % LiBr的DPBS溶液(pH 7. 0)
0189]B流速lml/min
0190]■ MALS檢測器來自Wyatt的DAWN HELEOS
0191]■ DRI檢測器來自Wyatt的0ptilab rEX
0192]國在線粘度計來自Wyatt的ViscoStar
0193]來自Wyatt的ASTRA 5. 1. 9
39
B樣品濃度
B進樣體積
lmg/ml至2mg/ml 100 ii 1 測量中使用的聚合物dn/dc值為0. 185。
BSA用作測量實際樣品前的對照。用于細胞毒性MTT測試(細胞活性)的磺酰若丹明B染料購自Molecular Imaging Products Company (Michigan)。聚_ ( P _天冬氨?；鵢谷氨酰胺)_紫杉醇結合物(PGA-21-G-紫杉醇-20和PGA-32-G-紫杉醇-20)和聚-(Y _L_谷氨?；?谷氨酰胺) 按照第2007-0128118號美國專利公開中描述的方法進行合成。聚合物_紫杉醇結合物中紫杉醇的含量基于用已知濃度的紫杉醇的甲醇溶液產(chǎn)生的標準曲線通過UV/Vis光譜法 (Lambda Bio 40， PerkinElmer)進行估算(入=228nm)。如先前文獻所報道的那樣進行聚-L-谷氨酸鹽-紫杉醇結合物(PGA-PTX)的合成。參見Li et al. ，"Complete regression
of well—established tumors using a novelwater—soluble poly (L_glutamic
acid)-paclitaxel conjugate (用新的水溶性聚(L-谷氨酸)-紫杉醇結合物使已確立的腫瘤完全衰退)，"CancerResearch 1998， 58， 2404-2409，其內容整體并入本文作為參考。
實施例1 使用PGA-21-G-紫杉醇-20配制順鉑將PGA-21-G-紫杉醇-20 (92mg)溶于蒸餾水(3mL)中。然后將該混合物超聲處理
5分鐘。用移液管將順鉑(8mg)的甲醇(0.4mL)溶液添加至樣品中。將該混合物溶液超聲
處理5分鐘。將所得混合物在_201:下冷凍干燥并貯存。實施例2 使用PGA-G配制順鉑將聚-(Y -L-谷氨?；鵢谷氨酰胺)(100mg)溶于蒸餾水(3mL)中。然后將混合物超聲處理5分鐘。用移液管將順鉑(llmg)的甲醇(0.4mL)溶液添加至樣品中。將該混合物溶液超聲處理5分鐘。將所得混合物在_201:下冷凍干燥并貯存。
本領域技術人員會理解，能夠進行許多不同的修改而不偏離本發(fā)明的精神。因此，應當清楚地理解，本發(fā)明的形式僅是示例性的而并非旨在限制本發(fā)明的范圍。
權利要求
聚合物結合物，其包含選自通式(I)、通式(II)和通式(III)的至少一種重復單元其中A1、A2、A3、A4、A5和A6各自獨立地為氧或NR7，其中R7為氫或C1-4烷基；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自獨立地選自氫、C1-10烷基、C6-20芳基、銨基、堿金屬、多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含鉑的基團、含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團和含穩(wěn)定劑的基團；R1、R2、R3、R4、R5和R6中的至少一個為含鉑的基團；m、n和o各自獨立地為1或2；并且s、t和u各自獨立地為0或≥1，其中s+t+u≥1。F200880020323XC00011.tif
2. 如權利要求1所述的聚合物結合物，其中所述含鉑的基團還包含連接基團。
3. 如權利要求1至2中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中s為1或更大；并且t 和u為0。
4. 如權利要求1至3中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述含鉑的基團與A1 和A2均相連。
5. 如權利要求4所述的聚合物結合物，其中所述通式(I)重復單元具有如下結構<formula>formula see original document page 2</formula>其中每一 Ra獨立地選自單烷基胺、二烷基胺、單芳基胺和二芳基胺。
6.如權利要求1至2中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中s+t為2或更大；并且所述含鉑的基團與A2和A3相連。
7. 如權利要求1至2中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中s+t為2或更大；并且所述含鉑的基團與A2和A4相連。
8. 如權利要求1至2中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中s+t為2或更大；并且所述含鉑的基團與A1和A3相連。
9. 如權利要求1至8中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述聚合物結合物包含交聯(lián)單元。
10. 如權利要求9所述的聚合物結合物，其中所述交聯(lián)單元包含鉑。
11. 如權利要求1至10中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中 s+t為2或更大；u為0 ;并且R、R2、R3和W中的至少一個為含鉑的基團，并且W、R2、R3和W中的至少一個為含藥物的基團，其中所述含鉑的基團與所述含藥物的基團不同。
12. 如權利要求1至10中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中 s+t為2或更大；U為0 ;并且R、R2、R3和W中的至少一個為含鉑的基團，并且W、R2、R3和W中的至少一個選自多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團和含穩(wěn)定劑的基團。
13. 如權利要求1至12中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中s+t+u為3或更大。
14. 如權利要求13所述的聚合物結合物，其中W和Rs各自獨立地選自氫、(Vw烷基、 C6—2。芳基、銨基和堿金屬。
15. 如權利要求1至14中任一權利要求所述的聚合物結合物，其還包含通式(IV)重復單元<formula>formula see original document page 3</formula>其中R8為氫、銨或堿金屬。
16. 如權利要求1至15中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中基于所述鉑與所述聚合物結合物的質量比，所述聚合物結合物包含總量為約0. 5%至約50% (重量/重量) 的所述鉑。
17. 如權利要求1至15中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中基于所述鉑與所述聚合物結合物的質量比，所述聚合物結合物包含總量為約1%至約40% (重量/重量)的所述鉑。
18. 如權利要求1至15中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中基于所述鉑與所述聚合物結合物的質量比，所述聚合物結合物包含總量為約1%至約30% (重量/重量)的所述鉑。
19. 如權利要求1至15中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中基于所述鉑與所述聚合物結合物的質量比，所述聚合物結合物包含總量為約1%至約20% (重量/重量)的所述鉑。
20. 如權利要求1至15中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中基于所述鉑與所述聚合物結合物的質量比，所述聚合物結合物包含總量為約1%至約10% (重量/重量)的所述鉑。
21. 如權利要求1至20中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述藥物為抗癌藥。
22. 如權利要求21所述的聚合物結合物，其中所述抗癌藥選自紫杉烷類、喜樹堿類和蒽環(huán)類。
23. 如權利要求22所述的聚合物結合物，其中所述紫杉烷類選自紫杉醇和多西紫杉醇。
24. 如權利要求23所述的聚合物結合物，其中紫杉醇在與C2'-碳相連的氧原子處與選自通式(D、通式(II)和通式(III)的至少一個重復單元結合。
25. 如權利要求23所述的聚合物結合物，其中紫杉醇在與C7-碳相連的氧原子處與選自通式(D、通式(II)和通式(III)的至少一個重復單元結合。
26. 如權利要求22所述的聚合物結合物，其中所述喜樹堿類為喜樹堿。
27. 如權利要求22所述的聚合物結合物，其中所述蒽環(huán)類為阿霉素。
28. 如權利要求1至27中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述靶向劑選自精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉鐵蛋白、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。
29. 如權利要求1至27中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述靶向劑與選自以下的受體相互作用av， Pf整聯(lián)蛋白、葉酸、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉鐵蛋白受體、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。
30. 如權利要求1至29中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述光學顯像劑選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。
31. 如權利要求1至30中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述磁共振顯像劑包含Gd(III)化合物。
32. 如權利要求31所述的聚合物結合物，其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 4</formula>
33.如權利要求31所述的聚合物結合物，其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 5</formula>
34.如權利要求1至33中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述多齒配體包含<formula>formula see original document page 5</formula>其中每一 R9獨立地為氫、銨或堿金屬。
35.如權利要求1至33中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述多齒配體包含<formula>formula see original document page 5</formula>其中每一 1^°獨立地為氫、銨或堿金屬。
36.如權利要求1至35中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述具有受保護的氧原子的多齒配體前體包含
37. 如權利要求1至36中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述穩(wěn)定劑為聚乙二醇。
38. 如權利要求1至37中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中m、n和o中的至少一個為l。
39. 如權利要求1至38中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中m、n和o中的至少一個為2。
40. 如權利要求1至39中任一權利要求所述的聚合物結合物，其中所述堿金屬為鈉。
41. 如權利要求1至40中任一權利要求所述的聚合物結合物，其還包含活化PPARY的藥劑，其中所述活化PPARY的藥劑選自rosizitaglone和吡格列酮。
42. 如權利要求41所述的聚合物結合物，其中所述活化PPARY的藥劑與所述聚合物結合物相連。
43. 組合物，其包含權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物以及選自藥物可接受的賦形劑、載體和稀釋劑的至少一種。
44. 權利要求1所述的聚合物結合物的制備方法，其包括將包含通式(V)重復單元的聚合反應物溶解或部分溶解在溶劑中，形成溶解或部分溶解的聚合反應物；<formula>formula see original document page 6</formula>(V)其中Z獨立地為1或2 ; A7和A8為氧；并且R"和R"各自獨立地選自氫、銨和堿金屬；以及使所述溶解或部分溶解的聚合反應物與第二反應物反應，其中所述第二反應物包含所述含鉑的基團。
45. 如權利要求44所述的方法，其中所述第二反應物包含選自羥基和胺的取代基。
46. 如權利要求44至45中任一權利要求所述的方法，其中所述方法還包括使所述溶解或部分溶解的聚合反應物與第三反應物反應，其中所述第三反應物包括選自以下的至少一種多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含穩(wěn)定劑的基團和活化PPARY的藥劑。
47. 如權利要求46所述的方法，其中所述第三反應物包含選自羥基和胺的取代基。
48. 如權利要求46至47中任一權利要求所述的方法，其包括在與所述第三反應物反應之前使所述溶解或部分溶解的聚合物反應物與至少部分所述第二反應物反應。
49. 如權利要求46至47中任一權利要求所述的方法，其包括在與所述第三反應物反應的大約同時使所述溶解或部分溶解的聚合物反應物與至少部分所述第二反應物反應。
50. 如權利要求46至47中任一權利要求所述的方法，其包括在與所述第三反應物反應之后使所述溶解或部分溶解的聚合物反應物與至少部分所述第二反應物反應。
51. 如權利要求46至50中任一權利要求所述的方法，其中所述方法還包括使所述溶解或部分溶解的聚合反應物與第四反應物反應，其中所述第四反應物包括選自以下的至少一種多齒配體、具有受保護的氧原子的多齒配體前體、含藥物的基團、含靶向劑的基團、含光學顯像劑的基團、含磁共振顯像劑的基團、含穩(wěn)定劑的基團和活化PPARY的藥劑。
52. 如權利要求51所述的方法，其中所述第四反應物包含選自羥基和胺的取代基。
53. 如權利要求51至52中任一權利要求所述的方法，其包括在與所述第四反應物反應之前使所述溶解或部分溶解的聚合物反應物與至少部分所述第三反應物反應。
54. 如權利要求51至52中任一權利要求所述的方法，其包括在與所述第四反應物反應的大約同時使所述溶解或部分溶解的聚合物反應物與至少部分所述第三反應物反應。
55. 如權利要求51至52中任一權利要求所述的方法，其包括在與所述第四反應物反應之后使所述溶解或部分溶解的聚合物反應物與至少部分所述第三反應物反應。
56. 如權利要求51至55中任一權利要求所述的方法，其中所述含藥物的基團與所述含鉑的基團不同。
57. 如權利要求46至56中任一權利要求所述的方法，其中所述藥物為抗癌藥。
58. 如權利要求57所述的方法，其中所述抗癌藥選自紫杉烷類、喜樹堿和阿霉素。
59. 如權利要求58所述的方法，其中所述紫杉烷類選自紫杉醇和多西紫杉醇。
60. 如權利要求59所述的方法，其中紫杉醇在與C2'-碳相連的氧原子處與選自通式 (D、通式(II)和通式(III)的至少一個重復單元結合。
61. 如權利要求59所述的方法，其中紫杉醇在與C7-碳相連的氧原子處與選自通式 (D、通式(II)和通式(III)的至少一個重復單元結合。
62. 如權利要求58所述的方法，其中所述喜樹堿類為喜樹堿。
63. 如權利要求58所述的方法，其中所述蒽環(huán)類為阿霉素。
64. 如權利要求46至63中任一權利要求所述的方法，其中所述靶向劑選自精氨酸_甘氨酸-天冬氨酸(RGD)肽、纖連蛋白、葉酸、半乳糖、載脂蛋白、胰島素、轉鐵蛋白、成纖維細胞生長因子(FGF)、表皮生長因子(EGF)和抗體。
65. 如權利要求46至63中任一權利要求所述的方法，其中所述靶向劑與選自以下的受體相互作用；av， Pf整聯(lián)蛋白、葉酸、去唾液酸糖蛋白、低密度脂蛋白(LDL)、胰島素受體、轉鐵蛋白受體、成纖維細胞生長因子(FGF)受體、表皮生長因子(EGF)受體和抗體受體。
66. 如權利要求46至65中任一權利要求所述的方法，其中所述光學顯像劑選自吖啶染料、香豆素染料、若丹明染料、咕噸染料、花青染料和芘染料。
67. 如權利要求46至66中任一權利要求所述的方法，其中所述磁共振顯像劑包含 Gd(III)化合物。
68. 如權利要求67所述的方法，其中所述Gd(ni)化合物包含
69.如權利要求67所述的方法，其中所述Gd(ni)化合物包含<formula>formula see original document page 8</formula>
70.如權利要求46至69中任一權利要求所述的方法，其中所述多齒配體包含其中每一 R9獨立地為氫、銨或堿金屬。
71.如權利要求46至69中任一權利要求所述的方法，其中所述具有受保護的氧原子的多齒配體前體包含
72.如權利要求46至69中任一權利要求所述的方法，其中所述多齒配體包含<formula>formula see original document page 8</formula>其中每一 1^°獨立地為氫、銨或堿金屬。
73. 如權利要求46至72中任一權利要求所述的方法，其中所述穩(wěn)定劑為聚乙二醇。
74. 如權利要求44至73中任一權利要求所述的方法，其還包括使所述溶解或部分溶解的聚合反應物在偶聯(lián)劑的存在下反應。
75. 如權利要求74所述的方法，其中所述偶聯(lián)劑選自1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)、l，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、l，l'-羰基-二咪唑(CDI)、N，N，-二琥珀酰亞氨基碳酸酯(DSC)、N-[(二甲氨基)-lH-l，2，3-三唑并-[4，5-b]吡啶-l-基-亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(說1^)、2-[(111-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基銨六氟磷酸鹽(HBTU) 、2-[ (6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-l， 1， 3， 3-四甲基銨六氟磷酸鹽(HCTU)、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-轔六氟磷酸鹽、溴代_三_吡咯烷基-轔六氟磷酸鹽、2-[lH-苯并三唑-l-基)-l，l，3，3-四甲基銨四氟硼酸鹽(TBTU)和苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)轔六氟磷酸鹽(BOP)。
76. 如權利要求44至75中任一權利要求所述的方法，其中所述溶劑為極性非質子溶劑。
77. 如權利要求76所述的方法，其中所述溶劑選自N， N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亞砜(DMS0) 、 N-甲基-2-妣啶酮(NMP)和N， N- 二甲基乙酰胺(DMAc)。
78. 如權利要求44至77中任一權利要求所述的方法，其還包括使所述溶解或部分溶解的聚合反應物在催化劑的存在下反應。
79. 如權利要求78所述的方法，其中所述催化劑為4-二甲氨基吡啶(DMAP)。
80. 治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物。
81. 如權利要求80所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
82. 如權利要求80所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
83. 如權利要求80至82中任一權利要求所述的方法，其還包括給予選自含 rosizitaglone的基團和含吡格列酮的基團的一種或多種化合物。
84. 診斷疾病或疾病狀態(tài)的方法，其包括向有需要的哺乳動物給予有效量的權利要求丄至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物。
85. 如權利要求84所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
86. 如權利要求84所述的方法，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
87. 使部分組織成像的方法，其包括使部分組織與有效量的權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物接觸。
88. 如權利要求80至87中任一權利要求所述的方法，其中靜脈內給予所述聚合物結合物。
89. 權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物在制備用于治療或改善疾病或疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
90. 如權利要求89所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
91. 如權利要求89所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
92. 如權利要求89至91中任一權利要求所述的用途，其還包括給予選自含 rosizitaglone的基團和含吡格列酮的基團的一種或多種化合物。
93. 權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物在制備用于診斷疾病或疾病狀態(tài)中的用途。
94. 如權利要求93所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
95. 如權利要求93所述的用途，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
96. 權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物在制備用于使部分組織成像的藥物中的用途。
97. 如權利要求96所述的用途，其中所述組織來自選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤和卵巢腫瘤的腫瘤。
98. 如權利要求89至97中任一權利要求所述的用途，其中靜脈內給予所述聚合物結合物。
99. 權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物，其用于治療或改善疾病或疾病狀態(tài)。
100. 如權利要求99所述的聚合物結合物，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
101. 如權利要求99所述的聚合物結合物，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
102. 權利要求99至101中任一權利要求所述的聚合物結合物，其還包括給予選自含 rosizitaglone的基團和含吡格列酮的基團的一種或多種化合物。
103. 權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物，其用于診斷疾病或疾病狀態(tài)。
104. 如權利要求103所述的聚合物結合物，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤、卵巢腫瘤、前列腺腫瘤和黑色素瘤腫瘤。
105. 如權利要求103所述的聚合物結合物，其中所述疾病或疾病狀態(tài)選自肺癌、乳腺癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌和黑色素瘤。
106. 權利要求1至42中任一權利要求所述的聚合物結合物或權利要求43所述的藥物組合物，其用于使部分組織成像。
107. 如權利要求106所述的聚合物結合物，其中所述組織來自選自肺腫瘤、乳腺腫瘤、結腸腫瘤和卵巢腫瘤的腫瘤。
全文摘要
制備了具有結合于其上的鉑化合物的多種生物相容性聚合物。這樣的聚合物可用于多種藥物、生物分子和顯像劑的遞送用途。還公開了使用該聚合物來治療個體、診斷個體和/或使個體成像的方法。
文檔編號A61K47/48GK101730549SQ200880020323
公開日2010年6月9日申請日期2008年5月8日優(yōu)先權日2007年5月9日
發(fā)明者俞磊, 桑·范, 趙剛申請人:日東電工株式會社

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