專(zhuān)利名稱(chēng)：陰離子結(jié)合聚合物以及其應(yīng)用的制作方法
相互參照本申請(qǐng)是下列申請(qǐng)的部分繼續(xù)系列號(hào)碼為10/806,495的發(fā)明名稱(chēng)為CROSSLINKED AMINE POLYMERS(交聯(lián)胺類(lèi)聚合物)，申請(qǐng)日期為2004年3月22日；系列號(hào)碼為10/701,385的發(fā)明名稱(chēng)為POLYAMINE POLYMERS(聚胺類(lèi)聚合物)，申請(qǐng)日期為2003年11月3日，以及系列號(hào)碼為10/965,044的發(fā)明名稱(chēng)為ANION-BINDINGPOLYMERS AND USES THEREOF(陰離子結(jié)合聚合物以及其應(yīng)用)，申請(qǐng)日期為2004年10月13日，這些申請(qǐng)均全文引入作為本申請(qǐng)的參照資料。并對(duì)這些申請(qǐng)按35USC§120要求優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
離子選擇性吸附劑已被應(yīng)用于治療人體的由高磷酸鹽血癥、高草酸尿癥、高鈣血癥和高鉀血癥所引起的電解質(zhì)平衡紊亂。腎衰竭患者會(huì)出現(xiàn)高磷酸鹽血癥，因?yàn)榛颊呖蓮娘嬍持形樟姿猁}而其腎臟不能有效地排泄磷酸鹽離子。這樣會(huì)導(dǎo)致很高的血清磷酸鹽濃度和高磷酸鈣產(chǎn)物。雖然該病因尚未被完全理解，但高磷酸鈣產(chǎn)物可導(dǎo)致軟組織鈣化和心血管疾病。事實(shí)上，近一半的腎透析患者最終因心血管疾病而死亡。
鋁鹽、鈣鹽以及最近又有鑭鹽被用于吸附胃腸(GI)道內(nèi)磷酸鹽離子，并使體內(nèi)的磷酸鹽水平恢復(fù)至正常范圍。但是，這些鹽類(lèi)可在胃腸道內(nèi)釋出可溶性鋁正離子和鈣正離子，然后這些正離子可部分地被吸收，并進(jìn)入血液。鋁離子吸收可引發(fā)嚴(yán)重的副作用，例如，鋁骨疾病以及癡呆癥；高的鈣離子吸收可導(dǎo)致高鈣血癥，并可增加冠狀動(dòng)脈鈣化的風(fēng)險(xiǎn)。
非金屬磷鹽結(jié)合劑，例如強(qiáng)堿性離子交換材料Dowex以及Cholestyramine樹(shù)脂，可作為磷酸鹽結(jié)合劑。由于其結(jié)合量較低，導(dǎo)致用藥劑量較高，因而不太受病人歡迎。
胺功能性聚合物也可作為磷酸鹽或草酸鹽的結(jié)合劑，參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利5,985,938；5,980,881，6,180,094，6,423,754以及PCT公布WO95/05184。例如，Renagel，交聯(lián)型聚烯丙胺樹(shù)脂，是一種磷酸鹽螯合材料，它作為非金屬磷酸鹽結(jié)合劑已有銷(xiāo)售。Renagel的體外結(jié)合量在水中約為6mmol/gm，在中性pH的100mM氯化鈉和20mM磷酸鹽中測(cè)定，則約為2.5mmol/gm。對(duì)指定病人的推薦劑量通常為5gms/天至15gms/天，以維持磷酸鹽濃度低于6mg/dL。已公布的對(duì)健康志愿者進(jìn)行的RenagelI期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，15gms的Renagel能使排泄尿中的磷酸鹽從基線(xiàn)的25mmole降至17mmole，其差值即是排泄在糞便中的游離和聚合物結(jié)合磷酸鹽。根據(jù)上述數(shù)據(jù)，能確認(rèn)體內(nèi)結(jié)合量的范圍是0.5-1mmol/gm。這是遠(yuǎn)低于在生理鹽水中測(cè)得的體外結(jié)合量6mmol/gm。如果只考慮在生理鹽水中測(cè)得的Renagel的體外結(jié)合量，劑量為15gm的磷酸鹽結(jié)合劑所能結(jié)合的磷高于正常美國(guó)人膳食中的全部磷含量，即37mmol/d。這種測(cè)得體外結(jié)合量與記載的低體內(nèi)結(jié)合量之間的差異會(huì)對(duì)該藥物的治療效果帶來(lái)負(fù)面影響，因?yàn)樾枰酶嗟臉?shù)脂才能使血清磷酸鹽恢復(fù)到安全范圍。
離子交換樹(shù)脂結(jié)合量的這種損失不只限于使用于胃腸道(GI)復(fù)雜環(huán)境的Renagel。雖然，從毒理學(xué)觀(guān)點(diǎn)來(lái)看，Renagel通常是安全的，但大劑量以及服用數(shù)克樹(shù)脂所帶來(lái)的不方便均要求近一步提高樹(shù)脂的結(jié)合量。作為一個(gè)實(shí)例，在已報(bào)道的有關(guān)Renagel結(jié)合劑的安全性研究中，記錄顯示，在8周治療期間，即使劑量低至1.2-2.0gm/天，病人仍有腸胃不適感。服用Renagel 5.4gm/天的病人因副作用，例如GI不適感，而暫停治療的占病例的8.9％(Slatapolsky，et alKidney Int.55299-307，1999；Chertow，et al Nephrol Dial Transplant142907-2914，1999)。因此，提高體內(nèi)結(jié)合量，使劑量降低至更易接受的水平對(duì)于使用樹(shù)脂的治療將是很受歡迎。
基于上述的考慮，至今仍然迫切需要有一種安全和高效的結(jié)合劑以較少的用藥劑量就能將離子從人體選擇性地去除，并且具有良好的病人依從性。
病人依從性是使病人遵守K/DOQI建議的主要限制因素之一。劑量上升意味著病人必須每天服用10顆或更多的800mg藥丸。Renagel藥丸是一種吞服型片劑，需和少量液體服用。這會(huì)增加ESRD病人的困難，因?yàn)樵摬∪耸窍拗品靡后w的。最好是有更易服用的藥物制劑。特別對(duì)于老年和幼年病人，以及需要服用大量藥丸的病人，咀嚼片劑越來(lái)越受到歡迎。咀嚼片劑可以允許強(qiáng)度更高的藥丸，從而最終減少每次服用的片劑數(shù)量。由于在吞咽之前，咀嚼片劑中的活性成分在咀嚼和唾液作用下首先會(huì)分散，所以對(duì)該片劑在形狀和重量方面的要求比對(duì)吞服型片劑要寬松得多。但是，由于所使用聚合物的高溶脹特性，至今為止還無(wú)法在咀嚼片劑中配制像Renagel那樣的水凝膠。通常，Renagel在等滲溶液中能迅速溶脹至其重量的10倍。這樣會(huì)產(chǎn)生不希望出現(xiàn)的兩種后果。首先，該聚合物在口中將會(huì)溶脹，并造成一種令人極不舒適的感覺(jué)(口干、噎塞)。其次，即使病人能克服口中的不適感，服用溶脹了的凝膠也能對(duì)食管產(chǎn)生危害。除此之外，服用若干克高度溶脹的凝膠也會(huì)導(dǎo)致一系列副作用，例如腫脹、便秘或腹瀉。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一類(lèi)陰離子結(jié)合聚合物。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的陰離子結(jié)合聚合物所結(jié)合了目標(biāo)陰離子(例如磷酸鹽或草酸鹽)，而且該聚合物至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5；b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該溶脹率約小于4，或約小于3，或約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6，或約小于2.5。在某些實(shí)施方案中，該聚合物與膽汁酸或檸檬酸鹽相結(jié)合，其結(jié)合量約小于2mmol/gm，或約小于1mmol/gm，或約小于0.5mmol/gm，或約小于0.3mmol/gm，或約小于0.1mmol/gm。在某些實(shí)施方案中，該溶脹率是在等滲溶液和中性pH下測(cè)定的。在某些實(shí)施方案中，該聚合物是由胺單體組成的。在某些實(shí)施例中，該胺單體是選自烯丙胺、乙烯胺、乙烯亞胺，1，3-丙二胺，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，1，2，3，4-四氨基丁烷，以及分子式1和分子式2的化合物，其中分子式1和分子式2的化合物具有如下的結(jié)構(gòu) 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有交聯(lián)多胺的陰離子結(jié)合聚合物。該聚合物是通過(guò)逆向懸浮獲得的，其溶脹率小于5。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物的特征是至少具有下列特性中的一種特性a)溶脹率約小于5，優(yōu)選約小于2.5；b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量約大于200的非作用溶質(zhì)接近；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的磷酸鹽的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該溶脹率約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6。在某些實(shí)施方案中，該聚合物與膽汁酸或檸檬酸鹽相結(jié)合，其結(jié)合量約小于2mmol/gm，或約小于1mmol/gm，或約小于0.5mmol/gm，或約小于0.3mmol/gm，或約小于0.1mmol/gm。在某些實(shí)施方案中，該溶脹率是在等滲溶液和中性pH下測(cè)定的。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物的特征是溶脹率約小于5，優(yōu)選約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6，最好是約小于2.5。該溶脹率是在等滲溶液和中性pH下測(cè)定的。在某些實(shí)施方案中，該聚合物具有約大于0.5mole/gm的平均體內(nèi)磷酸鹽結(jié)合量。在某些實(shí)施方案中，該聚合物是多胺聚合物，聚合物中的氯含量約低于氨基含量的35mol％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種陰離子結(jié)合聚合物，該聚合物與一種目標(biāo)陰離子結(jié)合(例如磷酸鹽或草酸鹽)，而且至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5；b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。該聚合物含有一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑。該聚合物是通過(guò)下述工藝生產(chǎn)的在交聯(lián)之前先將胺溶于溶劑中，胺與溶劑的用量之比介于約3∶1至約1∶3，而且加到反應(yīng)混合物中的交聯(lián)劑的總含量應(yīng)使與胺單體的連接數(shù)(NC)的平均值介于約2.05與約6之間，或介于約2.2與約4.5之間。在某些實(shí)施方案中，制備該聚合物時(shí)，目標(biāo)陰離子在進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)時(shí)就已經(jīng)存在，例如通過(guò)以下步驟制備，a)胺單體作為游離堿加入，而目標(biāo)陰離子是以其酸的形式加入，b)加入交聯(lián)劑，c)進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，d)洗去目標(biāo)離子。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種陰離子結(jié)合聚合物，該聚合物與一種目標(biāo)陰離子結(jié)合(例如磷酸鹽或草酸鹽)，而且至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5；b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。該聚合物含有一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑。該聚合物是通過(guò)下述工藝生產(chǎn)的，包括a)通過(guò)加入全部胺單體組分生成可溶性預(yù)聚物；然后持續(xù)地加入部分交聯(lián)劑以形成漿料；b)將該漿料在油中乳化；c)加入剩余的交聯(lián)劑以形成交聯(lián)珠粒。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種陰離子結(jié)合聚合物，該聚合物與一種目標(biāo)陰離子結(jié)合(例如磷酸鹽或草酸鹽)，而且至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5；b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。該聚合物含有一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑。該聚合物是通過(guò)下述工藝生產(chǎn)的，包括a)首先進(jìn)行胺單體與交聯(lián)劑之間的反應(yīng)以形成凝膠；然后b)使該凝膠與氨基烷基鹵化物反應(yīng)，其中的胺烷基通過(guò)胺功能性凝膠的鹵化物取代反應(yīng)與凝膠發(fā)生化學(xué)連接。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物。在制備該聚合物時(shí)，加到反應(yīng)混合物中交聯(lián)劑的總量應(yīng)使與胺單體的連接數(shù)的平均值介于2.2至4.5之間。
在某些實(shí)施方案中，胺單體是選自1，3-丙二胺和N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，交聯(lián)劑是選自1，3-二氯丙烷和環(huán)氧氯丙烷(epichlorohydrin)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種離子結(jié)合聚合物，其包含被環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺。在制備該聚合物時(shí)，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺與水的的起始濃度比例介于約1∶3至約4∶1，或介于約1.5∶1至約4∶1。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺單體和環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物。在制備該聚合物時(shí)，加入到反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑的總量約為N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺的總含量的約200mol％至約300mol％，或約230mol％至約270mol％，或約250mol％。在某些實(shí)施方案中，在制備該聚合物時(shí)，在初始反應(yīng)混合物中單體與水的比例介于約3∶1至約1∶1，或約1.73。在某些實(shí)施方案中，該聚合物為球狀珠粒。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含聚烯丙胺單體與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物。在制備該聚合物時(shí)，將聚烯丙胺單體溶于水使單體與水的比例介于約3∶1至約1∶3。在某些實(shí)施方案中，加入反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑的總量約為聚烯丙胺總含量的10mol％。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含預(yù)聚物的磷酸鹽結(jié)合聚合物，預(yù)聚物含有摩爾比1∶1的1，3-二氨基丙烷與1，3-二氯丙烷交聯(lián)劑，其中預(yù)聚物進(jìn)一步用環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑交聯(lián)，而且其中加入到反應(yīng)混合物中的全部環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑為全部預(yù)聚物的約200mol％，而反應(yīng)混合物中預(yù)聚物與水的比例介于約1.1∶1至約1.7∶1。
本發(fā)明還提供含有任何上述聚合物的組合物，其中聚合物呈顆粒狀，而且該聚合物顆粒是包裹在外殼內(nèi)的。
另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物。在某一實(shí)施方案中，該藥物組合物含有本發(fā)明的聚合物以及藥物可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物為一液態(tài)劑型，其中該聚合物被分散入水和適當(dāng)賦形劑的液態(tài)媒介物中。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種包含結(jié)合了目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物和一種或多種藥物可接受賦形劑的藥物組合物。該組合物可為咀嚼和/或在口內(nèi)分散的片劑，該聚合物在通過(guò)口腔以及食管所必需的時(shí)間內(nèi)溶脹率約小于5，或約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6，或最好約小于2.5。在某些實(shí)施方案中，咀嚼片劑含有聚合物，其中聚合物的轉(zhuǎn)變溫度大于約50℃。
在某些實(shí)施方案中，咀嚼片劑所含的藥物賦形劑是選自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖、山梨糖醇以及其混合物。在制備該咀嚼片劑時(shí)，聚合物是與賦形劑預(yù)先配制成固態(tài)溶液。在某些實(shí)施方案中，該聚合物的目標(biāo)陰離子是磷酸鹽。在某些實(shí)施方案中，該聚合物與目標(biāo)離子在體內(nèi)結(jié)合，其結(jié)合量大于0.5mmol/gm。在某些實(shí)施方案中，該陰離子結(jié)合聚合物的含量大于片劑重量的50％。在某些實(shí)施方案中，該片劑呈圓柱狀，直徑為約22mm，高為約4mm，其中陰離子結(jié)合聚合物的含量大于約1.6gm。在本發(fā)明的某些咀嚼片劑中的賦形劑是選自甜味劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑等。該聚合物可任選地為平均直徑小于約40um的顆粒。在某些實(shí)施方案中，該甜味劑是選自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖、山梨糖醇和以及其混合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于結(jié)合目標(biāo)離子的離子結(jié)合聚合物的目標(biāo)離子結(jié)合干擾的測(cè)定方法，包括a)將離子結(jié)合聚合物加入含有目標(biāo)離子的非干擾緩沖液中，并測(cè)定該聚合物的目標(biāo)離子結(jié)合量，b)用哺乳動(dòng)物GI酶人工消化標(biāo)準(zhǔn)膳食，和/或從攝入該標(biāo)準(zhǔn)膳食的哺乳動(dòng)物腸胃食道的上部抽取食糜，其中該標(biāo)準(zhǔn)膳食中含有目標(biāo)離子，c)加入該離子結(jié)合聚合物，并從加入目標(biāo)離子前后的目標(biāo)離子濃度減少測(cè)定該目標(biāo)離子的結(jié)合量，d)在平衡時(shí)相同離子濃度條件下，測(cè)定非干擾緩沖液中和在消化過(guò)的膳食或體內(nèi)抽出物中目標(biāo)離子結(jié)合量的相對(duì)降低來(lái)計(jì)算結(jié)合的干擾程度，用百分?jǐn)?shù)表示。
另一方面，本發(fā)明提供一種選擇離子結(jié)合聚合物的方法，該聚合物是包含單體和交聯(lián)劑，而且至少具有下列特性中的一種特性a)溶脹率約小于5，b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。該方法包括下述步驟i)改變下列組成以及工藝參數(shù)1)交聯(lián)劑與單體的比例，2)反應(yīng)介質(zhì)中(單體+交聯(lián)劑)與溶劑的比例，3)在生理pH以及張力下聚合物的凈電荷，和/或4)主干聚合物的親水/親油平衡，ii)評(píng)定所得聚合物的溶脹率、孔隙率以及所得聚合物的離子結(jié)合干擾；iii)選出至少具有上述特性中一種特性的聚合物。另一方面，本發(fā)明提供一種改進(jìn)多胺聚合物的治療性能和/或給藥的適用性和/或藥物性能的方法，該方法至少由下列步驟之一所組成a)用交聯(lián)劑交聯(lián)該聚合物，使多胺單體的平均連接數(shù)介于約2.05至約6之間，和/或b)在制備該聚合物時(shí)，水中的多胺與水的起始比例介于約3∶1至約1∶3。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備結(jié)合了目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物的方法，該方法通過(guò)非均相工藝使胺單體與交聯(lián)劑結(jié)合，所得的磷酸鹽結(jié)合聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該胺單體是聚烯丙胺。在某些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷。
另一方面，本發(fā)明提供一種結(jié)合了目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物。制備該聚合物是通過(guò)非均相工藝使聚烯丙胺與交聯(lián)劑交聯(lián)，而且該聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中該百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某一實(shí)施方案中，該聚烯丙胺是被環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)的。
另一方面，本發(fā)明提供一種從動(dòng)物去除陰離子的方法，其中通過(guò)對(duì)動(dòng)物施用有效劑量的本發(fā)明的聚合物。在某些實(shí)施方案中，該聚合物是結(jié)合了目標(biāo)陰離子(例如磷酸鹽或草酸鹽)的陰離子結(jié)合聚合物。該聚合物至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5，b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該聚合物的目標(biāo)陰離子是磷酸鹽；在某些實(shí)施方案中，該磷酸鹽是從胃腸道去除的；在某些實(shí)施方案中，給藥的方法是經(jīng)口的。在某些實(shí)施方案中，該動(dòng)物至少具有下列一種疾病高磷酸鹽血癥、低血鈣癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎臟骨化三醇合成不足、低血鈣癥引起的手足搐搦、腎功能不全、軟組織異位性鈣化以及ESRD。在某些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物是人類(lèi)。
在某些實(shí)施方案中，該聚合物至少與下列之一共同給藥質(zhì)子泵抑制劑、鈣模擬劑、維生素及其類(lèi)似物，或磷酸鹽結(jié)合劑，例如磷酸鹽結(jié)合劑有碳酸鋁、碳酸鈣、乙酸鈣、碳酸鑭，或SEVELAMER鹽酸鹽。
引用參考在本說(shuō)明書(shū)中所指出的全部出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)都被引入作為參考，，每個(gè)出版物或?qū)＠暾?qǐng)已被特定地或各別地加以注明。
附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明

圖1是結(jié)合干擾測(cè)定的曲線(xiàn)圖。通過(guò)把在非干擾緩沖物中目標(biāo)離子與聚合物的結(jié)合等溫線(xiàn)與在干擾介質(zhì)(例如腸胃模擬物或體內(nèi)抽出物)中目標(biāo)離子與聚合物的結(jié)合相比測(cè)定的。
圖2是凝膠的非接近體積與探測(cè)溶質(zhì)半徑的關(guān)系曲線(xiàn)。
圖3是磷酸鹽結(jié)合聚合物(EC172A)的結(jié)合干擾測(cè)定的曲線(xiàn)。
圖4是磷酸鹽結(jié)合聚合物(RENAGEL)的結(jié)合干擾測(cè)定的曲線(xiàn)。
圖5是用于非作用探測(cè)的非接近體積與探測(cè)溶質(zhì)分子量的關(guān)系曲線(xiàn)。顯示本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合聚合物(EC172A)與市場(chǎng)銷(xiāo)售磷酸鹽結(jié)合劑(RENAGEL)之間的差異。
圖6是用于非作用探測(cè)的非接近體積與探測(cè)溶質(zhì)半徑的關(guān)系曲線(xiàn)。顯示本發(fā)明的磷酸鹽結(jié)合聚合物(EC172A)與市場(chǎng)銷(xiāo)售磷酸鹽結(jié)合劑(RENAGEL)之間的差異。
圖7顯示了FR-005-144經(jīng)氯丙胺鹽酸鹽改性后的結(jié)合量的變化。
在所附權(quán)利要求中已對(duì)本發(fā)明的新穎特征進(jìn)行了詳細(xì)的敘述。通過(guò)下面對(duì)采用本發(fā)明原理的示例性實(shí)施方案的詳細(xì)描述并參考附圖附圖，將更好地理解本發(fā)明的特征和優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
I.引言本發(fā)明提供一類(lèi)陰離子結(jié)合聚合材料，該材料具有下列特性中的一種或多種特性低溶脹、高體內(nèi)離子結(jié)合、干擾離子只產(chǎn)生低的干擾和/或特定的孔隙率。另一方面，本發(fā)明提供一類(lèi)陰離子結(jié)合聚合物的藥物組合物，該藥物組合物是一種咀嚼片劑或液態(tài)制劑。除此之外，本發(fā)明還提供制造和改進(jìn)陰離子結(jié)合聚合物的方法，因而該類(lèi)聚合物可以具有下列特性中的一種或多種特性低溶脹、高體內(nèi)離子結(jié)合、干擾離子只產(chǎn)生低的干擾和/或特定的孔隙率。本發(fā)明還進(jìn)一步提供利用本發(fā)明陰離子結(jié)合聚合物治療與離子過(guò)量有關(guān)的疾病的方法。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明陰離子結(jié)合聚合物被用來(lái)除胃腸(GI)道中的目標(biāo)陰離子?？梢詮奈改c(GI)道中被去除的目標(biāo)陰離子包括但不僅限于磷酸鹽和草酸鹽。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的藥物組合物可用于治療高磷酸鹽血癥、低血鈣癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎臟骨化三醇合成不足、低血鈣癥引起的手足搐搦、腎功能不全、軟組織異常鈣、慢性腎功能不全以及合成代謝。
II.聚合物本發(fā)明聚合物的特征在于能結(jié)合離子。優(yōu)選本發(fā)明的聚合物能結(jié)合陰離子，更優(yōu)選本發(fā)明的聚合物能結(jié)合磷酸鹽和/或草酸鹽，最優(yōu)選本發(fā)明的聚合物能結(jié)合磷酸根離子。作為實(shí)例，將用陰離子結(jié)合聚合物，尤其是磷酸鹽結(jié)合聚合物來(lái)加以說(shuō)明。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，顯然，只要再作適當(dāng)修改，這種說(shuō)明也同樣適用于所有其它的離子以及溶質(zhì)。此處所采用的所謂聚合物“結(jié)合”離子(例如陰離子)或“離子結(jié)合”聚合物(例如“磷酸鹽結(jié)合”聚合物)，通常，但不一定，是和離子以非共價(jià)形式締合，并具有足夠的締合強(qiáng)度，使得至少有一部分離子在體外或體內(nèi)條件下保持被結(jié)合，為使聚合物可用來(lái)從溶液或從體內(nèi)去除離子而提供足夠的時(shí)間。“目標(biāo)離子”是一種能與聚合物結(jié)合的離子，通常是指可被聚合物結(jié)合的主要離子，或者是其結(jié)合到聚合物上被認(rèn)為能產(chǎn)生聚合物的治療作用的離子。一個(gè)聚合物可能具有一個(gè)以上的目標(biāo)離子。陰離子的“結(jié)合”是大于最低限度的結(jié)合，即至少約為0.01mmole陰離子/gm聚合物，優(yōu)選至少約為0.05mmole陰離子/gm聚合物，甚至優(yōu)選至少約為0.1mmole陰離子/gm聚合物，而最優(yōu)選至少約為0.5mmole陰離子/gm聚合物。本發(fā)明提供的聚合物具有選擇結(jié)合陰離子的特征，例如在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物與膽汁酸結(jié)合，其結(jié)合量約低于2mmol/gm，優(yōu)選約低于1mmol/gm，更優(yōu)選約低于0.5mmol/gm，甚至更優(yōu)選約低于0.3mmol/gm，而最優(yōu)選約低于0.1mmol/gm。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物與檸檬酸鹽結(jié)合，其結(jié)合量約低于2mmol/gm，優(yōu)選約低于1mmol/gm，更優(yōu)選約低于0.5mmol/gm，甚至更優(yōu)選約低于0.3mmol/gm，而最優(yōu)選約低于0.1mmol/gm。
A.特征本發(fā)明提供的聚合物具有下列特性中的一種或多種特性1)低的溶脹率；2)在生理?xiàng)l件下低的結(jié)合干擾，3)一種適合于結(jié)合目標(biāo)陰離子的孔隙率并可排除干擾溶質(zhì)，4)對(duì)目標(biāo)陰離子的體內(nèi)結(jié)合量，足以構(gòu)成有效的治療應(yīng)用。在某些實(shí)施方案中，該聚合物是一種陰離子結(jié)合聚合物(例如，一種結(jié)合磷酸鹽和/或草酸鹽的聚合物)，該聚合物至少具有下列特征中的兩種特征1)溶脹率約小于5，2)一種在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布，該分布的特征是約小于20％的孔體積可被分子量比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的水溶性非作用溶質(zhì)接近，3)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該聚合物是一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物至少具有下列特征中的一種特征1)溶脹率約小于5，最好是約小于2.5，2)一種在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布，該分布的特征是約小于20％的孔體積可被分子量約大于200的非作用溶質(zhì)接近，3)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的磷酸鹽的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該磷酸鹽結(jié)合聚合物的溶脹率約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6。此處所采用的所謂“生理介質(zhì)”指的是一種中性pH的等滲溶液。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物的特征是在中性pH的等滲溶液測(cè)定的溶脹率約低于5，優(yōu)選約低于2.5，任選地對(duì)磷酸鹽的平均體內(nèi)結(jié)合量約大于0.5mole/gm。在某些實(shí)施方案中，該磷酸鹽結(jié)合聚合物的溶脹率約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物與膽汁酸結(jié)合，其結(jié)合量約低于2mmol/gm，優(yōu)選約低于1mmol/gm，更優(yōu)選約低于0.5mmol/gm，甚至更優(yōu)選約低于0.3mmol/gm，而最優(yōu)選約低于0.1mmol/gm。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物與檸檬酸鹽結(jié)合，其結(jié)合量約低于2mmol/gm，優(yōu)選約低于1mmol/gm，更優(yōu)選約低于0.5mmol/gm，甚至更優(yōu)選約低于0.3mmol/gm，而最優(yōu)選約低于0.1mmol/gm。優(yōu)選該聚合物由胺單體組成的。
通常，下列特征可以通過(guò)調(diào)控聚合物生產(chǎn)中的一種或多種因素來(lái)達(dá)到。
1)溶脹率 本發(fā)明的聚合物是一類(lèi)交聯(lián)材料，這意味著本發(fā)明的聚合物是不溶于溶劑的，至多只能在溶劑中溶脹。
在代表著應(yīng)用環(huán)境即胃腸道的生理等滲緩沖液中的溶脹率的典型范圍是約1.2至約100，優(yōu)選約2至約20。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物的溶脹率約小于5，或約小于4，或約小于3，或約小于2.8，或約小于2.7，或約小于2.6，或約小于2.5。此處所采用的所謂“溶脹率”指的是在水性環(huán)境中平衡時(shí)，每克干燥交聯(lián)聚合物所吸收溶劑的克數(shù)。當(dāng)對(duì)某一特定聚合物的溶脹率進(jìn)行多次測(cè)定時(shí)，則測(cè)定的平均值即為該聚合物的溶脹率。
溶脹率可用多種方法加以測(cè)定。最優(yōu)選的是重量法，在該方法中，對(duì)干燥聚合物稱(chēng)重，并加到過(guò)量的液體中。在某些情況下，該液體可能是蒸餾水；優(yōu)選液體是一種對(duì)血清等腎的水性溶液，最優(yōu)選液體是一種緩沖中性pH的血清等滲水性溶液。例如，可以使用0.9％NaCl溶液，或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)。在溶脹率測(cè)定中，最優(yōu)選的生理介質(zhì)是用30mM MES緩沖至pH值介于約6.5至約7.5的0.9％NaCl溶液。通常，該干燥聚合物(例如，磷酸鹽結(jié)合聚合物)是一種具有反離子的完全質(zhì)子化形式具有反離子(例如，氯化物)。將該聚合物浸泡在液體中直至平衡。然后，將得到的凝膠進(jìn)行離心分離，除去上層清液并稱(chēng)取濕凝膠的重量。注意不要在太高的g數(shù)下進(jìn)行離心分離，以避免破壞凝膠。將濕凝膠的重量減去干燥聚合物的重量，再除以干燥聚合物的重量，即為溶脹率(SR)。
另一種方法是染色法。在該方法中，將一種分子量很大而且已知不會(huì)與凝膠相互作用的染料，配制成水性溶液。將一定量的干燥聚合物加入該溶液中，并將溶液對(duì)聚合物的重量比調(diào)節(jié)至接近于并稍高于所預(yù)料的溶脹率。由于該染料的分子量很大(例如，大于200,000g/mol)，不會(huì)滲入凝膠，而水卻會(huì)滲入凝膠。這樣就會(huì)導(dǎo)致染料的濃度增高，由此就能測(cè)定溶脹率。可以使用染料的實(shí)例有用熒光素異硫氰酸鹽(FITC)改性的葡聚糖。
聚合物的溶脹率取決于一系列變數(shù)，例如溫度、離子強(qiáng)度、聚合物電荷密度、聚合物-溶劑的Flory-Huggins系數(shù)以及交聯(lián)密度。由于本發(fā)明的離子結(jié)合聚合物多數(shù)是電荷聚合物(例如，磷酸離子結(jié)合多胺是在胃腸道pH下質(zhì)子化的)，因此其溶脹特性是聚電解質(zhì)凝膠的典型特性。雖然溶脹率與孔隙大小多少有點(diǎn)關(guān)系，即大的孔隙往往伴隨有大的溶脹率，但是沒(méi)有理論基礎(chǔ)可以用來(lái)精確預(yù)測(cè)電解質(zhì)凝膠的排斥極限。
2)結(jié)合干擾。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物在腸胃(GI)模擬物中測(cè)定的結(jié)合干擾約低于70％，優(yōu)選約低于60％，更優(yōu)選約低于50％，甚至更優(yōu)選約低于40％，更優(yōu)選約低于30％，而最優(yōu)選約低于20％。本發(fā)明提供的磷酸鹽結(jié)合聚合物顯示出在腸胃(GI)模擬物中測(cè)定的結(jié)合干擾約低于70％，優(yōu)選約低于60％，更優(yōu)選約低于50％，更優(yōu)選約低于40％，更優(yōu)選約低于30％，而最優(yōu)選約低于20％。
此處所采用的所謂“結(jié)合的干擾程度”或“結(jié)合干擾”，是指在平衡時(shí)相同離子濃度條件下，測(cè)定在非干擾緩沖液中和在腸胃(GI)模擬物中的結(jié)合量之間的相對(duì)降低來(lái)計(jì)算的結(jié)合的干擾程度，用百分?jǐn)?shù)表示。此處所采用的所謂“非干擾緩沖液”，是指緩沖液中不含有一種或多種能對(duì)目標(biāo)離子的結(jié)合產(chǎn)生干擾作用的溶質(zhì)，又能緩沖至與腸胃(GI)模擬物相同的pH值。非干擾緩沖液也不是必須沒(méi)有所有的干擾溶質(zhì)，例如，非干擾緩沖液可能含有一種或兩種到處都存在的胃腸道氯離子和碳酸氫根離子。如果存在的話(huà)，這些離子也僅處于生理濃度。在實(shí)施例1中給出了一種非干擾緩沖液的例子。此處所采用的所謂“GI模擬物”，是指一種配制物，該配制物是用來(lái)模擬膳食消化后的那部分腸胃(GI)道的環(huán)境，而優(yōu)選用來(lái)模擬將會(huì)發(fā)生聚合物結(jié)合大部分目標(biāo)離子的那部分腸胃(GI)道。在實(shí)施例1中也給出了該腸胃(GI)模擬物的典型制備方法。目標(biāo)離子在該腸胃(GI)道模擬物中的濃度必須與用在非干擾緩沖液研究中的濃度相同。干擾程度可以方便地從在胃腸(GI)道模擬物中和在非干擾緩沖液中所得的兩個(gè)相應(yīng)的結(jié)合等溫線(xiàn)解而得，見(jiàn)圖1。在實(shí)施例1中還給出了一種利用胃腸(GI)道模擬物測(cè)定結(jié)合的干擾程度的例子。
通過(guò)比較在受試體，最好是受試人的消化抽出物中的目標(biāo)離子的結(jié)合與在非干擾緩沖液中的目標(biāo)離子的結(jié)合，也可以測(cè)定結(jié)合的干擾程度。如果進(jìn)行這種測(cè)定，抽出物必須是從若干個(gè)受試體獲取的，可取平均干擾程度作為結(jié)合的干擾程度。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)仔細(xì)選擇溶脹率和/或調(diào)節(jié)凝膠的分子量排斥極限，以競(jìng)爭(zhēng)模式(即在體內(nèi)或在腸胃(GI)道模擬物中)測(cè)定的結(jié)合量，與其它具有相同聚合物組成但凝膠的孔隙率未最優(yōu)化的凝膠相比較，能增加許多。
引人注目的是和那些有較少交聯(lián)和/或纏結(jié)的聚合物相比，具有較多交聯(lián)和/或糾纏的聚合物具有較低的溶脹，而且對(duì)目標(biāo)離子(例如，磷酸鹽)具有相同或更大的結(jié)合量。這里不希望受理論限制，可以假設(shè)本發(fā)明聚合物由于篩分作用而只結(jié)合溶液中特殊大小的溶質(zhì)而排除其它較大的可與聚合物內(nèi)結(jié)合點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)的物質(zhì)。分子量較大的物質(zhì)包括無(wú)機(jī)和有機(jī)的陰離子、低肽、碳水化合物、膽紅素、脂質(zhì)膠束和脂質(zhì)微泡，但并不局限于以上這些物質(zhì)。
3)孔隙率?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)聚合物的工藝過(guò)程是可以調(diào)控的，從而使聚合物能顯示最佳的多孔性，以合乎該聚合物所期望的結(jié)合目標(biāo)離子(例如，陰離子)，和排除干擾物質(zhì)。
聚合物凝膠的孔徑大小分布可通過(guò)多種方法測(cè)得的，例如，汞孔率法、氮吸附法、示差掃描量熱法或溶質(zhì)滲透分配技術(shù)。后一種技術(shù)，即溶質(zhì)滲透分配技術(shù)是最優(yōu)選的，因?yàn)樵摲椒ㄊ窃诔浞炙臓顟B(tài)，即與通常使用環(huán)境相同的情況下檢測(cè)凝膠。溶質(zhì)滲透分配技術(shù)是由Kuga(Kuga S.J.，J.of Chromatography，1986，206449-461)引入的一種非直接方法，包括測(cè)定已知分子量的溶質(zhì)的凝膠分配。該方法包含三個(gè)主要步驟(Kremer et al.，Macromolecules，1994，272965-73)1.將含有已知濃度以及分子大小的可溶性溶質(zhì)的溶液與已經(jīng)溶脹的凝膠相接觸。該溶質(zhì)分子的大小必須覆蓋一個(gè)相當(dāng)大的范圍。
2.溶質(zhì)擴(kuò)散進(jìn)入該凝膠。具體溶質(zhì)的分配取決于溶質(zhì)的大小以及凝膠的孔徑大小分布。
3.該凝膠從其周?chē)娜芤悍指舫鰜?lái)，接著測(cè)定溶質(zhì)在其周?chē)芤褐械臐舛?。每個(gè)溶質(zhì)濃度相對(duì)于其初始標(biāo)準(zhǔn)濃度的減少值可用來(lái)計(jì)算凝膠的孔徑大小分布。
為了把大小排斥作用與分子的吸引/排斥作用分離開(kāi)來(lái)，溶質(zhì)可選自與該凝膠聚合物有少量或沒(méi)有相互作用的聚合物和低聚物。其中，最適用的是具有狹窄分子量分布的中性親水聚合物，如聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷或糊精。因此，除非另有注明，用于排斥特殊大小溶質(zhì)的體積(在此也稱(chēng)為“臨界滲透體積”)是指用基本上不與該測(cè)定用聚合物相互作用的溶質(zhì)所測(cè)定的體積。
按照試驗(yàn)報(bào)告以及由Kremer et al.，在Macromolecules，1994，272965-73中所給出的試驗(yàn)報(bào)告以及數(shù)據(jù)處理，孔徑大小的分布可描繪成如圖2所示。圖2中Y軸代表已經(jīng)溶脹的凝膠不能被已知分子大小的溶質(zhì)接近的體積。在顯示于該圖的實(shí)例中，只有小于5的小分子才能徹底地滲透進(jìn)入整個(gè)凝膠。在另一極端情況下，具有流體動(dòng)力學(xué)半徑大于1000的聚合物完全被排斥在該凝膠外。在此情況下，不能接近的體積與處于平衡狀態(tài)下凝膠的體積是相同的。
聚合物的大小和分子量可用Mark-Houvink方程式關(guān)聯(lián)，對(duì)于用作探測(cè)分子的聚合物溶質(zhì)，該方程式可被制成表格。例如半徑()＝0.217M0.498糊精半徑()＝0.271M0.517聚乙二醇半徑()＝0.166M0.573聚環(huán)氧乙烷下列小分子量探測(cè)溶質(zhì)也可以使用尿素分子半徑為2.5乙二醇分子半徑為2.8甘油分子半徑為3.1葡萄糖分子半徑為4.4蔗糖分子半徑為5.3因此，溶質(zhì)的大小可以被轉(zhuǎn)換成分子量，反之亦然。
溶質(zhì)的大小并不表示孔隙的大小，否則將意味著存在于孔隙中大于該溶質(zhì)分子的全部液體都為可接近的體積。這是不正確的，因?yàn)橛信懦怏w積效應(yīng)，也就是通常所說(shuō)的壁效應(yīng)。
分子排斥極限特性可用簡(jiǎn)單的方法來(lái)描寫(xiě)i)對(duì)分子探頭的分配進(jìn)行定量分析，ii)按上述方法計(jì)算可接近的體積(或重量)，iii)用凝膠總體積(或重量)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。
通過(guò)調(diào)節(jié)生產(chǎn)工藝變量，例如聚合物鏈纏結(jié)程度和交聯(lián)劑濃度(見(jiàn)下面)而實(shí)現(xiàn)該期望的分子排斥極限。通常，將聚合物制備成具有一個(gè)分子排斥極限，該極限是基于被結(jié)合的離子(例如陰離子)和期望被排斥的干擾物質(zhì)的可探測(cè)特性，以及具有該聚合物預(yù)定用途要求的溶脹量。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，離子結(jié)合聚合物顯示一個(gè)按照上述定義在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布(臨界滲透體積)，其中該聚合物孔體積的約小于60％，約小于40％，或約小于20％的部分可被非作用溶質(zhì)接近，而該溶質(zhì)的分子量比目標(biāo)陰離子的分子量(MW)約大一倍以上。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，離子結(jié)合聚合物顯示一個(gè)按照上述和定義在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布(臨界滲透體積)。其中該聚合物孔體積的約小于60％，約小于40％，或約小于20％的部分可為非作用溶質(zhì)接近，而該溶質(zhì)的分子量是目標(biāo)陰離子的分子量(MW)約1.8倍以上。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，離子結(jié)合聚合物顯示一個(gè)按照上述定義在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布(臨界滲透體積)，其中該聚合物孔體積的約小于60％，約小于40％，或約小于20％的部分可被非作用溶質(zhì)接近，而該溶質(zhì)的分子量是目標(biāo)陰離子的分子量(MW)約1.6倍以上。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，離子結(jié)合聚合物顯示一個(gè)按照上述定義在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布(臨界滲透體積)，其中該聚合物孔體積的約小于60％，約小于40％，或約小于20％的部分可被非作用溶質(zhì)接近，該溶質(zhì)的分子量是目標(biāo)陰離子的分子量(MW)約1.4倍以上。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，離子結(jié)合聚合物顯示一個(gè)按照上述定義在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布(臨界滲透體積)，其中該聚合物孔體積的約小于60％，約小于40％，或約小于20％的部分可被非作用溶質(zhì)接近，該溶質(zhì)的分子量是目標(biāo)陰離子的分子量(MW)約1.2倍以上。在實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的磷酸鹽結(jié)合聚合物顯示一個(gè)按照上述定義在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布(臨界滲透體積)。其中該聚合物孔體積的約小于60％，約小于40％，或約小于20％的部分可被非作用溶質(zhì)接近，該溶質(zhì)的分子量約大于200，優(yōu)選約大于180，更優(yōu)選約大于160，更優(yōu)選約大于140，而最優(yōu)選約大于120。
4)結(jié)合量 在此描述的聚合物離子顯示結(jié)合特性，通常是陰離子結(jié)合特性。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該聚合物顯示出磷酸鹽結(jié)合特性。離子(例如，磷酸鹽)結(jié)合量是離子結(jié)合劑在已知溶液中結(jié)合特定離子數(shù)量的量度。例如，離子結(jié)合聚合物的結(jié)合量可以在體外測(cè)定，如在水中或在食鹽溶液中的離子結(jié)合，或者在體內(nèi)，如尿排泄物中的離子(例如，磷酸鹽)結(jié)合，或者來(lái)自體內(nèi)，如體內(nèi)吸出物和從實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、病人或志愿者處獲得的食糜中的離子結(jié)合。測(cè)定可以在只含目標(biāo)離子的溶液或至少?zèng)]有其它與目標(biāo)離子競(jìng)爭(zhēng)的溶質(zhì)的溶液中進(jìn)行。在這些情況中，應(yīng)當(dāng)用非干擾緩沖液。另一方面，測(cè)定也可以在有其它競(jìng)爭(zhēng)溶質(zhì)存在下進(jìn)行，例如，其它離子或代謝物為和聚合物結(jié)合而與目標(biāo)離子競(jìng)爭(zhēng)。
聚合物的離子結(jié)合量可以用式V*(Cstart-Ceq)/P來(lái)進(jìn)行計(jì)算，其結(jié)果的單位為mmol/gr，式中V為所用溶液的固定體積，以L(fǎng)計(jì)。Cstart是該溶液中起始目標(biāo)離子的濃度，以mM計(jì)。Ceq是平衡時(shí)該溶液中目標(biāo)離子的濃度，以mM計(jì)。加入重量為P克的聚合物使溶液達(dá)到平衡。
在某些實(shí)施方案中，該聚合物結(jié)合磷酸鹽。供體內(nèi)用時(shí)，例如，在治療高磷酸鹽血時(shí)希望該聚合物具有高磷酸鹽結(jié)合量。結(jié)合量的體外測(cè)定結(jié)果不需轉(zhuǎn)化成體內(nèi)結(jié)合量。因此，在定義結(jié)合量時(shí)可用既是體外又是體內(nèi)結(jié)合量的術(shù)語(yǔ)。
本發(fā)明聚合物在非干擾緩沖液中的體外磷酸鹽結(jié)合量可以約大于0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，5.0，6.0 8.0，或10.0mmol/gr。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明聚合物對(duì)于目標(biāo)離子的體外磷酸鹽結(jié)合量約大于0.5mmol/gr，優(yōu)選約大于2.5mmol/gr，更優(yōu)選約大于3mmol/gr，更優(yōu)選約大于4mmol/gr，最優(yōu)選約大于6mmol/gr。在某些實(shí)施方案中，該磷酸鹽結(jié)合量可在約0.5mmol/gr至約10mmol/gr之間變化，優(yōu)選在約2.5mmol/gr至約8mmol/gr之間變化，更優(yōu)選在約3mmol/gr至約6mmol/gr之間變化。本領(lǐng)域有若干技術(shù)可以用來(lái)測(cè)定磷酸鹽結(jié)合量。本發(fā)明聚合物的體外磷酸鹽結(jié)合量的測(cè)定，如同實(shí)施例1中描述的對(duì)在非干擾緩沖液中進(jìn)行的結(jié)合量測(cè)定。
在某些實(shí)施方案中，由受試人已消化的抽出物中測(cè)定本發(fā)明磷酸鹽結(jié)合聚合物的平均體內(nèi)的磷酸鹽結(jié)合量是約大于0.2，0.3，0.4，0.5，0.6，0.7，0.8，0.9，1.0，1.2，1.4，1.6，1.8，2.0，2.5，3.0，4.0，5.0，或6.0mmol/gr。正如實(shí)施例1中描述的體內(nèi)抽出物是從正常受試人處獲得的，結(jié)合量的測(cè)定是用和在非干擾緩沖液中結(jié)合量的測(cè)定使用相同的方法。平均值取自約5-15，或約15-30，或約30-60名受試人。在某些實(shí)施方案中，測(cè)定是取自約6-12名受試人。
除非另有注明，此處所采用的所謂“平均體內(nèi)磷酸鹽結(jié)合量”是指在正常的受試人中測(cè)定的聚合物結(jié)合量，而且該聚合物的磷酸鹽結(jié)合是通過(guò)在磷酸鹽尿排泄物中的減少與排泄在糞便中游離磷酸鹽和聚合物結(jié)合磷酸鹽的測(cè)量結(jié)果合并起來(lái)測(cè)定的(見(jiàn)下)。平均值是取自約5-15，或約15-30，或約30-60名受試人的測(cè)定。在某些實(shí)施方案中，測(cè)定是在6-12名受試人中進(jìn)行的。在某些實(shí)施方案中，優(yōu)先在受試人中測(cè)定的本發(fā)明聚合物的平均體內(nèi)磷酸鹽結(jié)合量，至少為約0.3mmol/gr，至少為約0.5mmol/gr，至少為約0.8mmol/gr，至少為約1.0mmol/gr，至少為約1.5mmol/gr，至少為約2.0mmol/gr，至少為約3.0mmol/gr，至少為約4.0mmol/gr，至少為約5.0mmol/gr，或至少為約6.0mmol/gr。
聚合物的體內(nèi)結(jié)合量可通過(guò)在哺乳動(dòng)物中，優(yōu)選在人體中，測(cè)量目標(biāo)離子(例如，磷酸鹽離子)的平衡而測(cè)定。對(duì)受試人給以含有一定含量的磷酸鹽和結(jié)合聚合物的膳食，隨后對(duì)磷酸鹽的攝取和磷酸鹽在糞便和尿中的排泄進(jìn)行檢測(cè)。本研究包含一個(gè)清除階段，繼之受試人每天攝取磷酸鹽，最好一天三次，然后以若干天不處理但觀(guān)測(cè)直至回歸底線(xiàn)。磷酸鹽在尿中的遞減通常與磷酸鹽在糞便中的增加相對(duì)應(yīng)。排泄在糞便中的磷酸鹽摩爾數(shù)減去底線(xiàn)后再除以給藥的結(jié)合劑重量，就給出該體內(nèi)結(jié)合量的量度。除非另有注明，“體內(nèi)”測(cè)量是指使用上述的方法。另一方法包括按照實(shí)施例1中指出的方法在體內(nèi)且原位地測(cè)定磷酸鹽結(jié)合，其中哺乳動(dòng)物被用雙腔管插入以收回在小腸某一位置的食糜。一起提供具有一定磷酸鹽含量的膳食和已知量的磷酸鹽結(jié)合劑以及一種標(biāo)示物。該標(biāo)示物可以是一種染料或是一種不被吸收的聚合物(例如，聚乙二醇)，然后可在食糜中被滴定分析以測(cè)定在消化過(guò)程中發(fā)生的稀釋。結(jié)合劑的實(shí)際濃度可以從在膳食中的起始濃度和從標(biāo)示物試驗(yàn)測(cè)得的稀釋率計(jì)算得到。總磷酸鹽量可從食糜樣品中分析得到。該“可溶的”磷酸鹽是通過(guò)離心分離試樣后，將上層清液輕輕倒出，并分析測(cè)定其中磷酸鹽而得到?！氨唤Y(jié)合”磷酸鹽可通過(guò)磷酸鹽的總量與可溶量之間的差值得到。兩個(gè)系列的試驗(yàn)是在一組受試人(6-12名)中進(jìn)行的，受試人交替地服用藥劑和無(wú)效對(duì)照劑(微晶狀纖維素)。通過(guò)兩組試驗(yàn)的測(cè)量，即有和沒(méi)有給藥之間的“被結(jié)合”磷酸鹽的增加值除以結(jié)合劑的濃度而獲得結(jié)合量?？梢砸砸粋€(gè)受試人為基礎(chǔ)或者以每組受試人為基礎(chǔ)進(jìn)行計(jì)算。
B.聚合物的制備本發(fā)明的聚合物是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備的。例如，離子結(jié)合的單體或其前體可在交聯(lián)劑的存在下進(jìn)行共聚合反應(yīng)；通過(guò)化學(xué)反應(yīng)或者輻射照射使預(yù)合成的離子結(jié)合聚合物發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)；或者聚合物前體先被交聯(lián)，再進(jìn)一步在該聚合物上反應(yīng)生成離子結(jié)合功能基團(tuán)。
通過(guò)下列方法可以獲得聚合物直接或反向懸浮、乳化、沉淀等技術(shù)、在氣溶膠中的聚合或用本體聚合/交聯(lián)方法、以及尺寸縮減工藝，如擠出和研磨。工藝過(guò)程可以是間歇式、半連續(xù)式和連續(xù)式的。
溶脹率、結(jié)合干擾、結(jié)合量和分子量(MW)排斥極限等至少會(huì)受到下列組成和工藝變量的影響1-聚合物鏈的化學(xué)交聯(lián)濃度，2-在交聯(lián)反應(yīng)中(單體+交聯(lián)劑)對(duì)溶劑的比例，3-聚合物的凈電荷(在生理pH和所用張力環(huán)境中)，4-主干聚合物的親水/親油平衡，5-有沒(méi)有核心-外殼結(jié)構(gòu)，其中外殼組成制約核心材料的溶脹程度。
以具有磷酸鹽結(jié)合性質(zhì)的交聯(lián)聚合胺材料為例，對(duì)組成以及生產(chǎn)工藝變量的優(yōu)選操作范圍進(jìn)行了描述?？梢岳斫膺@些僅僅是示范性的條件。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，此處所述的方法可被用于選擇及生產(chǎn)能結(jié)合各式各樣溶質(zhì)的聚合物。
1)聚合物鏈上化學(xué)交聯(lián)的密度 化學(xué)交聯(lián)的密度是一種重要的特性，可以用來(lái)控制聚合物的溶脹性質(zhì)和孔徑分布。描述本發(fā)明聚合物的一個(gè)簡(jiǎn)捷的辦法是確定胺的重復(fù)單元和與聚合物剩余部分連接的平均數(shù)。“A”被定義為胺的重復(fù)單元，以及“NC”被定義為由A連接的平均數(shù)；NC可以為2、3、4和更高。為了形成不溶性凝膠，NC通常應(yīng)約大于2。
NC值可用下列方程式轉(zhuǎn)化為胺對(duì)交聯(lián)劑的化學(xué)計(jì)量比。
對(duì)于低分子量單體，例如，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺或1，3-丙二胺，NC＝B′Fb/A，其中B是交聯(lián)劑的摩爾數(shù)，F(xiàn)b是為構(gòu)成共價(jià)鍵時(shí)B中與A反應(yīng)的基團(tuán)數(shù)，而A是胺的摩爾數(shù)。
當(dāng)胺材料具有高分子量，而且又是由胺單體，例如，乙烯胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯胺或聚烯丙胺，經(jīng)聚合而成，該公式可轉(zhuǎn)變?yōu)橛脕?lái)說(shuō)明聚合物主鏈內(nèi)有2個(gè)連接點(diǎn)連接單體的重復(fù)單位。NC便成為NC＝(2′A+B′Fb)/A相反地，交聯(lián)劑對(duì)胺的摩爾比可由期望的NC值通過(guò)上述公式計(jì)算而得。
低分子量胺B/A＝NC′Fb高分子量胺B/A＝(NC-2)′Fb下面表格顯示了NC與實(shí)際交聯(lián)劑對(duì)胺的比例之間某些轉(zhuǎn)化實(shí)例，其中胺為高分子量材料或小分子，交聯(lián)劑可以是雙功能的或三功能的。

(a)B/A＝NC/Fb(b)B/A＝(NC-2)/Fb令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，反映體內(nèi)效果的結(jié)合選擇性相對(duì)于NC會(huì)經(jīng)歷一個(gè)最佳值。在低NC值范圍內(nèi)，材料有相當(dāng)?shù)娜苊涄厔?shì)，結(jié)果顯示在腸胃(GI)道模擬物中有大量的結(jié)合干擾。然后，在高范圍內(nèi)，材料具有低的內(nèi)在結(jié)合量，該結(jié)合量顯著降低了體內(nèi)的整體性能。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，最佳的NC值處于2.05至5之間，取決于使用的胺/交聯(lián)劑。
然而，使最終聚合物具有所期望的特性組合的最佳范圍取決于所采用的具體單體和交聯(lián)劑，以及生產(chǎn)過(guò)程中所采用的其它條件，如反應(yīng)介質(zhì)中單體的起始濃度。因此，最佳范圍需通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)來(lái)決定。
在某些實(shí)施方案中，聚合物中交聯(lián)劑對(duì)單體總氨基的比例是約大于50mol％，60mol％，70mol％，80mol％，或90mol％。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中所提供了一類(lèi)含有一種或多種低分子量胺單體和一種或多種交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物的NC值約大于2，或大于3，或大于4。在某些實(shí)施方案中，聚合物是由N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺單體(低Mw單體)經(jīng)環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)而成的(Fb＝2)，其中B/A是從約2.0(mol/mol)至約3.0(mol/mol)(即NC值是從約4至約6)，或從約2.3(mol/mol)至約2.7(mol/mol)(即NC值是從約4.6至約5.4)，或約2.5(mol/mol)(即NC值是約5.0)。在某些實(shí)施方案中，聚合物是由N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺單體經(jīng)環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)而成的，其中單體對(duì)水的起始比例是從約3∶1(w/w)至1∶3(w/w)，或從約1.5∶1(w/w)至2∶1(w/w)，或約1∶1(w/w)，或約3∶1(w/w)，其中B/A是從約2.0(mol/mol)至約3.0(mol/mol)(即NC值是從約4至約6)，或從約2.3(mol/mol)至約2.7(mol/mol)(即NC值是從約4.6至約5.4)，或約2.5(mol/mol)(即NC值是約5.0)。
2)交聯(lián)反應(yīng)中(單體+交聯(lián)劑)對(duì)溶劑的比例 當(dāng)所有其它條件保持不變，高的(單體+交聯(lián)劑)對(duì)溶劑的比例對(duì)于密交聯(lián)材料是極為有利的。例如，當(dāng)使用的胺具有很高的分子量以及鏈長(zhǎng)和聚合物的濃度足夠高時(shí)，一旦分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，就會(huì)發(fā)生鏈的纏結(jié)，由此產(chǎn)生許多交聯(lián)結(jié)點(diǎn)。更為通常的是，對(duì)于高分子量以及低分子量?jī)煞N胺，高的(單體+交聯(lián)劑)對(duì)溶劑的比例會(huì)使副反應(yīng)的程度降至最低，而副反應(yīng)將導(dǎo)致凝膠的缺陷(例如，鏈內(nèi)的交聯(lián)導(dǎo)致環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不完全的交聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致懸空尾端)。
反應(yīng)條件主要取決于單體(例如，胺)和交聯(lián)劑兩者在反應(yīng)介質(zhì)中的濃度。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，單體和交聯(lián)劑在反應(yīng)介質(zhì)中的濃度是約大于20w％，優(yōu)選約大于40w％，更優(yōu)選約大于60w％。在某些實(shí)施例中，使用的(單體+交聯(lián)劑)∶溶劑(例如，水)的比例介于約3∶1至約1∶3(w/w)。在某些實(shí)施方案中，使用的(單體+交聯(lián)劑)∶溶劑(例如，水)的比例介于約3∶1至約1∶3(w/w)。在某些實(shí)施方案中，使用的(單體+交聯(lián)劑)∶溶劑(例如，水)的比例為約3∶1，或約2.5∶1，或約2.0∶1，或約1.5∶1，或約1∶1(w/w)。交聯(lián)劑可以在不同的時(shí)間加入，這取決于聚合反應(yīng)的過(guò)程。在某些實(shí)施方案中，起始的單體∶溶劑的比例(在加入交聯(lián)劑之前)是介于約4∶1至約1∶1，或介于約3∶1至約1∶1。然后再加入交聯(lián)劑使起始單體含量介于約100mol％至約400mol％，或介于約200mol％至約300mol％。在某些實(shí)施方案中，單體是N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺單體，交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷，而起始的單體∶水的比例是介于約4∶1至約1∶1，或介于約3∶1至約1∶3或約是1.7，或約是1.73。而加入交聯(lián)劑使單體含量介于約200mol％至約300mol％，或約230mol％至約270mol％，或約是250mol％。
在某些實(shí)施方案中，例如，在使用單體是聚烯丙胺的實(shí)施方案中，單體的用量要比交聯(lián)劑的用量多得多(例如，以摩爾為基礎(chǔ)時(shí)，10倍交聯(lián)劑的用量；以重量為基礎(chǔ)時(shí)，甚至更多)。此外，如果交聯(lián)劑用量忽略不計(jì)，則上述比例可表示為單體∶溶劑。在某些實(shí)施方案中，單體(例如，聚烯丙胺)的用量是以單體∶溶劑的比例約3∶1至約1∶1存在的。在某些實(shí)施方案中，單體是聚烯丙胺，交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷，其中，聚烯丙胺是以單體∶水的比例約3∶1至約1∶1存在的，以及加入到反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷的用量約為總的聚烯丙胺含量的10mol％。
如果可能的話(huà)，不使用溶劑的工藝過(guò)程是更優(yōu)選的。在某一實(shí)施方案中，胺和交聯(lián)劑快速混合，然后分散于一連續(xù)相，例如，水中。交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在分散的液滴內(nèi)，并被包裹成珠粒。
3)聚合物的凈電荷(在生理pH和張力下)聚合物的凈電荷可從離子結(jié)合的摩爾含量、其內(nèi)在電荷、以及在生理pH下的離子化程度來(lái)求得。電荷密度優(yōu)選在3至20mmol/gr范圍內(nèi)，優(yōu)選是在6至15mmol/gr之間。
4)主干聚合物的親水/親油平衡 通過(guò)主干聚合物的親水/親油平衡可在一定程度上控制化學(xué)交聯(lián)密度和溶脹率。溶脹率對(duì)聚合物和溶劑間的作用參數(shù)Xij是非常敏感的，該參數(shù)在Flory-Huggins的形式論中已有敘述(Flory P.J.“Principles of Polymer Chemistry，Cornell IthacaPub.1953)。將Xij值增至0.4或更高，以形成對(duì)聚合物的不良溶劑條件，能使單體與溶劑(水)間的作用減到最小，從而使聚合物溶脹得更少。這是可以通過(guò)在凝膠中引入親油組成部分，例如，長(zhǎng)鏈親油物和(多)芳香取代基或含氟基團(tuán)來(lái)達(dá)到的。如果選用上述對(duì)策來(lái)控制溶脹的程度以及凝膠的排斥極限，則親油單體和交聯(lián)劑的含量是介于約0.5mol％至約50mol％之間，優(yōu)選介于約20mol％至約50mol％之間。
在優(yōu)選方法中，絕對(duì)親油性是用單體的log P絕對(duì)差進(jìn)行量化。單體的親油/親水性質(zhì)可以根據(jù)具體單體用log P加以定量，這是一個(gè)辛醇-水分配系數(shù)。log P值是十分有名的，可按照標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)方法測(cè)定。該法是在一個(gè)水/1-辛醇的混合物中測(cè)定單體的濃度。使用可買(mǎi)到的計(jì)算機(jī)程序或者上互聯(lián)網(wǎng)可估算具體單體的log P值。在本申請(qǐng)中的某些log P值是從網(wǎng)址http://syrres.com/interkow/kowdemo.htm中估算的。通過(guò)簡(jiǎn)單寫(xiě)入CAS登記號(hào)或化學(xué)符號(hào)對(duì)于分子提供估算的log P值。親油的單體一般會(huì)有一個(gè)高于零的log P值，而親水的單體一般會(huì)有一個(gè)接近于或低于零的log P值。通常用于本發(fā)明的親油單體的log P值應(yīng)該至少約為0.5，優(yōu)選至少約為0.75，更優(yōu)選至少約為1.0，更優(yōu)選至少約為1.5，而最好是至少約為2。
5)核心外殼結(jié)構(gòu)，該外殼部分限制核心材料的溶脹界限。具有核心外殼結(jié)構(gòu)的凝膠顆粒在本發(fā)明的范圍內(nèi)是有用的。該外殼材料能限制溶脹，通過(guò)把機(jī)械阻力施加于由核心材料發(fā)生的溶脹壓力從而制約排斥極限，否則會(huì)溶脹到非常高的程度。該外殼材料可能與核心是同一組成，但外殼具有較高的交聯(lián)密度。這種核心-外殼材料的設(shè)計(jì)以及其制備方法可以從美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/814,789中找到。
該外殼材料可以用化學(xué)方法固定或者用物理方法涂復(fù)到核心材料上。在前者的方法中，該外殼可以通過(guò)化學(xué)方法長(zhǎng)在核心組分上。例如，通過(guò)外殼聚合物的化學(xué)接枝到核心上，即使用活化點(diǎn)的活性聚合固定到核心聚合物上?；蛘咄ㄟ^(guò)界面反應(yīng)，即位于核心顆粒表面的化學(xué)反應(yīng)或界面的縮聚作用。也可在核心顆粒合成期間用嵌段共聚物作為懸浮劑。
當(dāng)采用化學(xué)方法時(shí)，界面間的反應(yīng)和采用嵌段共聚物是更為可取的技術(shù)。在界面間反應(yīng)的途徑中，核心顆粒的周?chē)ㄟ^(guò)在核心界面上起作用的小分子或大分子被化學(xué)改性了。例如，含胺離子結(jié)合核心顆粒與含有胺反應(yīng)性基團(tuán)的聚合物反應(yīng)而形成環(huán)繞該活性的交聯(lián)外殼。其中，胺反應(yīng)性基團(tuán)為環(huán)氧樹(shù)脂、異氰酸酯、活性酯、鹵素基等。
在另一實(shí)施方案中，首先用界面的縮聚作用或溶劑的凝聚作用生成膠囊，然后用形成核心的前體來(lái)充填該膠囊的內(nèi)部，從而在膠囊的外殼內(nèi)建成核心。
在某些實(shí)施方案中，利用嵌段共聚物方法，一個(gè)兩性的嵌段共聚物可以在反向或直接懸浮顆粒形成過(guò)程中用作懸浮劑而形成核心顆粒。在用反向油包水懸浮過(guò)程中，該嵌段共聚物含有一個(gè)可溶于連續(xù)油相中的第一嵌段，而包含的另一個(gè)親水嵌段含有能與核心聚合物反應(yīng)的功能團(tuán)。當(dāng)該嵌段共聚物與形成核心的前體一起加入水相和油相時(shí)，該共聚物是位于油包水的界面上且作懸浮劑。親水的嵌段與核心材料反應(yīng)或與形成核心的前體反應(yīng)。當(dāng)顆粒從油相分離出來(lái)后，該嵌段共聚物形成一個(gè)薄薄的外殼，并以共價(jià)鍵連接在該核心的表面上。改變?cè)撉抖蔚幕瘜W(xué)性質(zhì)與長(zhǎng)度可使外殼的滲透特性朝有利溶質(zhì)的方向改變。
當(dāng)外殼材料物理吸附于核心材料上時(shí)，可以利用公知的微囊化方法，例如，溶劑凝聚、流化床噴涂設(shè)備，或多層乳化過(guò)程。優(yōu)選的微囊化方法是使用Wurster結(jié)構(gòu)的流化床噴涂設(shè)備。在另一種實(shí)施方案中，外殼材料僅僅是起著臨時(shí)作用，延遲核心顆粒在口腔和食道內(nèi)的溶脹，任選地在胃或十二指腸內(nèi)崩解。通過(guò)建立一個(gè)具有高親油性和很低液態(tài)水滲透性的薄層，可利用該薄層外殼來(lái)阻礙水遷移進(jìn)入核心顆粒。
因此，一方面，本發(fā)明提供一種選擇離子結(jié)合聚合物的方法，該聚合物含有單體以及交聯(lián)劑，并至少具有下列特征中的一種特征a)溶脹率約小于5，b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布，其特征是約小于20％重量的凝膠的孔體積可被分子量比目標(biāo)陰離子的分子量(MW)約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。該方法通過(guò)以下手段實(shí)現(xiàn)i)改變下列組成以及工藝過(guò)程的變量1)交聯(lián)劑與單體的比例，2)反應(yīng)介質(zhì)中(單體+交聯(lián)劑)與溶劑的比例，3)在生理pH以及張力下聚合物的凈電荷，和/或4)主干聚合物的親水/親油平衡。
ii)評(píng)定所得聚合物的溶脹率、孔隙率以及離子干擾，iii)選出至少具有上述特性中一種特性的聚合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種改進(jìn)多胺聚合物的治療性質(zhì)和/或給藥的適用性和/或藥物性質(zhì)的方法。該方法至少由下列步驟之一所組成a)用交聯(lián)劑交聯(lián)該聚合物，以便多胺單體的平均連接數(shù)介于約2.05至約6之間，b)在制備該聚合物時(shí)，水中的多胺與水的起始比例介于約3∶1至約1∶3。
C.單體本發(fā)明的聚合物可使用任何合適的單體以及交聯(lián)劑。如果聚合物是用于結(jié)合磷酸鹽或草酸鹽，該聚合物應(yīng)含有多胺和交聯(lián)劑。該類(lèi)多胺包括各種胺功能單體，例如，在下列專(zhuān)利中所敘述的胺類(lèi)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,496,545；5,667,775；6,509,013；6,132,706；及5,968,499；以及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/806,495和10/701,385。本發(fā)明全文引入這些專(zhuān)利以及專(zhuān)利申請(qǐng)作為參考。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有交聯(lián)胺部分的離子結(jié)合聚合物。在某些實(shí)施方案中，聚合物具有下列特征中的一種或多種特征低溶脹、在體內(nèi)高的離子結(jié)合、干擾離子的低干擾、和/或特定的孔隙率。具有重復(fù)交聯(lián)胺單元的聚合物，包括均聚物和共聚物，在此均被認(rèn)為是交聯(lián)胺聚合物。聚合物中的重復(fù)單元可被具有相同或不同長(zhǎng)度的重復(fù)連接(或插進(jìn))單元分隔。在某些實(shí)施方案中，聚合物包含胺與插進(jìn)連接單元的重復(fù)單元。在某些實(shí)施方案中，多個(gè)胺單元可被按一種或多種連接單元分隔。
本發(fā)明聚合物中的單體可以是一種胺，其通式如I所示。
其中，每個(gè)n是獨(dú)立的，等于或大于3；m等于或大于1；每個(gè)R1是獨(dú)立的，是H或是任選取代的烷基或芳基，或者連接到相鄰的R1以生成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)族的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有如通式I所示胺的交聯(lián)胺聚合物，其中該胺是通過(guò)交聯(lián)劑被交聯(lián)的。
優(yōu)選的通式1的胺包括 一方面，本發(fā)明提供了利用本發(fā)明聚合物治療動(dòng)物包括人的多種方法。在這方面的一項(xiàng)實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道除去磷酸鹽的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的交聯(lián)胺聚合物，其中該聚合物含有通式I的胺。
另一種用于本發(fā)明聚合物中的單體是一個(gè)如通式II所示的胺。
其中，p是1、2、3、或4；每個(gè)R1是獨(dú)立的，是H或是任選取代的烷基或芳基，或者連接到相鄰的R1以生成任選取代的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)族的基團(tuán)；R2和R3是獨(dú)立的，是H或任選取代的烷基或芳基，同時(shí)必須滿(mǎn)足下列條件，當(dāng)p＝1時(shí)，R2和R3兩者均不是H，以及當(dāng)p＝2、3或4時(shí)，R2和R3是H、烷基或-C(R1)2-R4-N(R1)R2，R4是鍵或者是亞甲基。此外，在某些實(shí)施方案中，通式II所示的胺可以包括p大于4的各種胺。在各種實(shí)施方案中，p可以大于8，大于12，大于16，或大于20。在其它實(shí)施方案中，p可以小于25，小于20，小于15，或小于10。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有如通式II所示胺的交聯(lián)胺聚合物，其中該胺是通過(guò)交聯(lián)劑被交聯(lián)的。
優(yōu)選的通式II的胺包括
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道去除磷酸鹽的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效數(shù)量的交聯(lián)胺聚合物，該聚合物含有如通式II的胺。
第三種用于本發(fā)明聚合物中的單體是一個(gè)如通式III所示的胺。
其中，q是0、1、或2；每個(gè)R1是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基的烷基或芳基，或者連接到相鄰的R1以生成可帶有取代基的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)族的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有如通式III所示胺的交聯(lián)胺聚合物，其中該胺是通過(guò)交聯(lián)劑而被交聯(lián)的。
優(yōu)選的通式III的胺包括
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道除去磷酸鹽的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的交聯(lián)胺聚合物，該聚合物含有如通式III的胺。
第四種用于本發(fā)明聚合物中的單體是一個(gè)如通式IV所示的胺。
其中，每個(gè)n是獨(dú)立的，等于或大于3；每個(gè)r是獨(dú)立的，可以是0、1、或2；每個(gè)R1是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基的烷基或芳基，或者連接到相鄰的R1以生成可帶有取代基的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)族的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有如通式IV所示胺的交聯(lián)胺聚合物，其中，該胺是通過(guò)交聯(lián)劑而被交聯(lián)的。
優(yōu)選的通式IV的胺包括
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道除去磷酸鹽的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的交聯(lián)胺聚合物，該聚合物含有如通式IV的胺。
第五種實(shí)用于本發(fā)明的聚合物中的單體是一個(gè)如通式V所示的胺。
其中，每個(gè)n是獨(dú)立的，等于或大于3；每個(gè)r是獨(dú)立的，是0、1、或2；每個(gè)R1是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基的烷基或芳基，或者連接到相鄰的R1以生成可帶有取代基的脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)族的基團(tuán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有如通式V所示胺的交聯(lián)胺聚合物，其中，該胺是通過(guò)交聯(lián)劑而被交聯(lián)的。
優(yōu)選的通式V的胺包括 本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道除去磷酸鹽的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的交聯(lián)胺聚合物，該聚合物含有如通式V的胺。
第六種實(shí)用于本發(fā)明的聚合物中的單體是一個(gè)如通式VI所示的胺。

其中，每個(gè)m是獨(dú)立的，是等于或大于3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種含有如通式VI所示胺的交聯(lián)胺聚合物，其中，該胺是通過(guò)交聯(lián)劑而被交聯(lián)的。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道除去磷酸鹽的方法，其中包括給動(dòng)物施用有效量的交聯(lián)胺聚合物，該聚合物含有如通式VI的胺。
以通式I-IV代表的胺類(lèi)可以通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法加以合成。這些合成工藝方法包括醇的催化轉(zhuǎn)化、羰基化合物的還原胺化、米歇爾(Michael)加成，以及睛的氫化(參見(jiàn)，例如，Karsten Eller et al.，Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry 2002 by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KgaA)。而且有些低級(jí)胺單體和/或胺加上插進(jìn)連接單元還可以購(gòu)買(mǎi)。
在一實(shí)施方案中，描述于下的一種可用于本發(fā)明的胺，四亞甲基四胺，可以通過(guò)市售二氨基馬來(lái)睛(DAMN)的催化氫化合成而得 可以用于本發(fā)明的胺并不限于這些。只要是能作為聚合反應(yīng)中的單體或單體單元部分的典型低級(jí)胺都可適用。在某些實(shí)施方案中，所用的單體都是低分子量的單體，即分子量小于200g/mol的單體。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，單體是非聚合型的，例如，非聚合胺。此處使用的所謂“聚合物”是指一種具有較高分子質(zhì)量的分子，該分子的結(jié)構(gòu)實(shí)質(zhì)上是由多次重復(fù)的單元構(gòu)成，而該單元在事實(shí)上或概念上是從具有較低分子質(zhì)量的分子衍生來(lái)的。
表1列出了適用于本發(fā)明、可用來(lái)合成聚合物的單體的實(shí)例胺類(lèi)。但本發(fā)明胺類(lèi)并不限于此。
表1
另外，可能用于本發(fā)明聚合物的的胺單體還包括連位胺的組成部分。該聚合物可能是一種含有連位胺重復(fù)單元的均聚物，或是一種共聚物，含有一個(gè)或多個(gè)連位胺重復(fù)單元以及其它單體，例如，丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、乙烯基酯、乙烯基酰胺、烯烴、苯烯烴等。該聚合物的大小可以變化，例如可介于約500至1,000,000道爾頓(Daltons)之間。
用于本發(fā)明聚合物中的單體可以是一種連位胺單體，如通式VII所示。
其中，n是0、1或大于1；每個(gè)R是獨(dú)立的，是一種可補(bǔ)償?shù)觾r(jià)的適當(dāng)化學(xué)基團(tuán)；每個(gè)R’是獨(dú)立的，為H、烷基或氨基。
在另一實(shí)施方案中，聚合物的特征是具有通式VIII的重復(fù)單元。

或是其共聚物，其中，n是0、1或大于1；每個(gè)R是獨(dú)立的，是一種可補(bǔ)償?shù)觾r(jià)的適當(dāng)化學(xué)基團(tuán)；每個(gè)R’是獨(dú)立的，是H、烷基或氨基；X-是一種帶負(fù)電荷的有機(jī)或無(wú)機(jī)反離子。
優(yōu)選的通式VIII的聚合物包括 本發(fā)明的聚合物還包括一類(lèi)其特征為具有通式IX的重復(fù)單元的聚合物。
通式IX其中，n是0、1或大于1；每個(gè)R是獨(dú)立的，是一種可補(bǔ)償?shù)觾r(jià)的適當(dāng)化學(xué)基團(tuán)；每個(gè)R’是獨(dú)立的，以是H、烷基或氨基；X-是一種帶負(fù)電荷的有機(jī)或無(wú)機(jī)反離子。
在一個(gè)實(shí)施方案中，氮原子周?chē)腞基相互連接在一起并構(gòu)成如通式X的結(jié)構(gòu)。
通式X其中，Q是鍵、烷基、烷氨基、烷羰基、鏈烯基、芳基，或雜環(huán)基。
在此處所描述的聚合物中，n是0、1或大于1。在優(yōu)選實(shí)施方案中，n是0-5。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，n是0或1。
n’的值取決于所期望聚合物的性質(zhì)、聚合物的潛在用途，以及使用的合成技術(shù)。
通式VII、VIII、IX以及X中懸掛氮原子可以連接到下列原子，例如C、H、O、S、P和N上，從而形成諸如亞硝基、硝基、氧化氮基團(tuán)、亞硝氮、羰基、氮賓、異氰酸鹽、卡巴肼、肼基、重氮基、亞胺、脒、胍、氨基磺酸鹽、氨基磷酸鹽、以及雜環(huán)的側(cè)基。
作為R基團(tuán)的實(shí)例包括H、鹵素、R”、CO2H、CO2R”、COR”、C(＝NR”)(NR”)、CN、CONH2、CONR”2、OR”、SO3R”、Si(R”)3、以及P(O)(OR”)2。適當(dāng)?shù)腞”基包括H、可帶有取代基的烷基、酰基、烷氨基、鏈烯基、雜環(huán)基，以及芳基。更可取的R’基是H、甲基，或氨基。
R”基團(tuán)的取代基可以是含有氧、氮、磷，或硫的離子基團(tuán)。取代基的實(shí)例是羧酸基、磺酸基、氨基磺酸基、砜基、膦酸基、膦嗪基、氨基磷酸基、季銨基、或胺基，包括一級(jí)或二級(jí)的烷基或芳基胺。其它適當(dāng)?shù)娜〈膶?shí)例包括羥基、烷氧基、羧酰胺基、磺酰胺基、鹵素、烷基、芳基、肼基、胍胺基、尿素基、以及羧酸酯基。
優(yōu)選的R基團(tuán)包括H以及下列基團(tuán)
帶負(fù)電荷的反離子，X-，可以是有機(jī)離子、無(wú)機(jī)離子、或這些離子的組合。適用于本發(fā)明的無(wú)機(jī)離子包括鹵化物(尤其是氯化物)，碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過(guò)硫酸鹽以及亞硫酸鹽。適用的有機(jī)離子包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸、檸檬酸鹽、檸檬酸二氫鹽、檸檬酸氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、?；悄懰猁}、甘膽酸鹽、以及膽酸鹽。更可取的X-是氯化物或碳酸鹽。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，反離子不應(yīng)對(duì)病人產(chǎn)生不利的副作用。當(dāng)選擇反離子時(shí)，要考慮到有利于病人的治療或營(yíng)養(yǎng)。
另一種用于本發(fā)明聚合物中的單體如通式XI所示
其中，R是H或CH3，R具有與前面所述的相同含義。優(yōu)選當(dāng)R＝H的通式XI的結(jié)構(gòu)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，聚合物是一種含有由此處所述的單體的重復(fù)單元構(gòu)成的共聚物。
本發(fā)明的共聚物可以是交替共聚物或無(wú)規(guī)共聚物。通常，能與胺前體共聚的單體包括選自下列單體中的一種或多種苯乙烯、取代苯乙烯、丙烯酸烷基酯、取代丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸烷基酯、取代甲基丙烯酸烷基酯、丙烯睛、甲基丙烯睛、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-烷基丙烯酰胺、N-烷基甲基丙烯酰胺、N，N-二烷基丙烯酰胺、N，N-二烷基甲基丙烯酰胺、異戊二烯、丁二烯、乙烯、乙酸乙烯酯、N-乙烯酰胺、馬來(lái)酸衍生物、乙烯醚、烯丙基、甲代烯丙基單體以及這些單體的組合。這些單體的功能性變體同樣也能使用。本發(fā)明中使用的具體單體或者共聚單體包括但并不限于甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯(所有的異構(gòu)體)、甲基丙烯酸丁酯(所有的異構(gòu)體)、甲基丙烯酸2-乙基己基酯、甲基丙烯酸異冰片基酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯睛、α-甲基苯乙烯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯(所有的異構(gòu)體)、丙烯酸丁酯(所有的異構(gòu)體)、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸異冰片基酯、丙烯酸、丙烯酸芐酯、丙烯酸苯酯、丙烯睛、苯乙烯、甲基丙烯酸甘油酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸羥丙酯(所有的異構(gòu)體)、甲基丙烯酸羥丁酯(所有的異構(gòu)體)、甲基丙烯酸N，N-二甲基氨乙酯、甲基丙烯酸N，N-二乙基氨乙酯、甲基丙烯酸三甘油酯、衣康酸酐、衣康酸、丙烯酸甘油酯、丙烯酸2-羥乙酯、丙烯酸羥丙酯(所有的異構(gòu)體)、丙烯酸羥丁酯(所有的異構(gòu)體)、丙烯酸N，N-二甲基氨乙酯、丙烯酸N，N-二乙基氨乙酯、丙烯酸三甘油酯、甲基丙烯酰胺、N-甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺、N-tert-丁基甲基丙烯酰胺、N-n-丁基甲基丙烯酰胺、N-羥甲基甲基丙烯酰胺、N-羥乙基甲基丙烯酰胺、N-tert-丁基丙烯酰胺、N-n-丁基丙烯酰胺、N-羥甲基丙烯酰胺、N-羥乙基丙烯酰胺、4-丙烯酰胺嗎啉、乙烯基苯甲酸(所有的異構(gòu)體)、二乙氨基苯乙烯(所有的異構(gòu)體)、α-甲基乙烯基苯甲酸(所有的異構(gòu)體)、二乙氨基α-甲基苯乙烯(所有的異構(gòu)體)、p-乙烯基苯磺酸、p-乙烯基苯磺酸鈉鹽、甲基丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二異丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、甲基丙烯酸二異丙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸三丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二異丙氧基甲基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二甲氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二乙氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二丁氧基甲硅烷基丙酯、丙烯酸二異丙氧基甲硅烷基丙酯、馬來(lái)酸酐、N-苯基馬來(lái)酰亞胺、N-丁基馬來(lái)酰亞胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、烯丙胺、甲基烯丙胺、烯丙醇、甲基-乙烯基醚、乙基-乙烯基醚、丁基-乙烯基醚、丁二烯、異戊二烯、氯丁二烯、乙烯、乙酸乙烯基酯，以及這些單體的組合。優(yōu)選的單體或共聚單體是丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、N-乙烯基甲酰胺、N-乙烯基乙酰胺、乙酸乙烯基酯、丙烯酸甲酯，以及丙烯酸丁酯。
可用于本發(fā)明聚合物中的單體還包括
其中，每個(gè)R是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基的烷基，如低級(jí)烷基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi))，烷氨基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi)，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)。
其中，每個(gè)R是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基的烷基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi))，烷氨基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi)，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)，每個(gè)X-是可以交換的帶負(fù)電荷的反離子。
另一種適合的單體具有如下的結(jié)構(gòu)通式。
其中，R可以是H或是可帶有取代基的烷基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi))，烷氨基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi)，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)。
另一種適合的單體具有如下的結(jié)構(gòu)通式。
其中，每個(gè)R1和R2是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基的烷基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi))，烷氨基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi)，如乙氨基)，或芳基(例如，苯基)，每個(gè)X-是可以交換的帶負(fù)電荷的反離子。在某一實(shí)施方案中，至少有一個(gè)R基是氫原子。
另一種適合的單體具有如下的結(jié)構(gòu)通式。
其中，每個(gè)R1和R2是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基并碳原子數(shù)為1至20的烷基，烷氨基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi)，如乙氨基)，或碳原子數(shù)為6至12的芳基(例如，苯基)。
另一種適合的單體具有如下的結(jié)構(gòu)通式。

其中，每個(gè)R1和R2和R3是獨(dú)立的，是H或是可帶有取代基并且碳原子數(shù)為1至20的烷基，烷氨基(例如，具有1至5個(gè)碳原子，包括首尾在內(nèi)，如乙氨基)，或碳原子數(shù)為6至12的芳基(例如，苯基)，以及每個(gè)X-是可以交換的帶負(fù)電荷的反離子。
在這些單體的每個(gè)實(shí)例中，R基團(tuán)可以具有一個(gè)或多個(gè)取代基。適合的取代基包括治療性陰離子基團(tuán)，例如，季銨鹽或胺基，例如，一級(jí)和二級(jí)的烷基或芳基胺。其它適合的取代基的實(shí)例包括羥基、烷氧基、羧酰胺基、氨磺?；?、鹵素、烷基、芳基、肼、胍、尿素，以及羧酸酯。
帶負(fù)電荷的反離子，X-，可以是有機(jī)離子、無(wú)機(jī)離子、或這些離子的組合。適用于本發(fā)明的無(wú)機(jī)離子包括鹵化物(尤其是氯化物)，碳酸鹽、碳酸氫、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫氧化物、硝酸鹽、過(guò)硫酸鹽以及亞硫酸鹽。適用的有機(jī)離子包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、檸檬酸二氫鹽、檸檬酸氫鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、?；悄懰猁}、甘膽酸鹽、以及膽酸鹽。
含有胍基的聚合物也可用作本發(fā)明的組成，該聚合物可通過(guò)此處所敘述的方法制得，并具有所期望的性質(zhì)。而且又與陰離子結(jié)合，例如，硫酸鹽及草酸鹽。美國(guó)專(zhuān)利6,132,706和5,968,499描述了該類(lèi)聚合物，這些專(zhuān)利均以全文引入作為本申請(qǐng)的參照資料。簡(jiǎn)單地說(shuō)，胍基可附著到聚合物結(jié)構(gòu)上。因?yàn)榻Y(jié)合作用是由于胍基引起的，所以聚合物主鏈的性質(zhì)并不是最重要的。優(yōu)選其中交聯(lián)以及其它因素可控的聚合物，包括一類(lèi)經(jīng)二乙烯苯交聯(lián)并具有聚乙烯主鏈的聚合物。也可以使用具有無(wú)機(jī)主鏈的聚合物，例如，聚膦嗪。這類(lèi)聚合物可能是由兩種或多種不同類(lèi)型單體衍生而成的共聚物。作為另外可使用的聚合物的實(shí)例是碳水化合物一類(lèi)的聚合物，包括纖維素和瓊脂糖。胍基是依靠化學(xué)結(jié)合通過(guò)胍基(NH2-C(＝NH)-NH-)末端的NH基而附著到聚合物主鏈上的。胍基與聚合物主鏈之間的化學(xué)結(jié)合可能是直接地或者通過(guò)某種作為間隔基(spacer)形式的基團(tuán)使胍基附著到聚合物主鏈上。有多種附著形式可以選用，優(yōu)選的形式隨聚合物的基本類(lèi)型而異。例如，1，4-碳原子的烯烴基、酰胺基、醚基、或這些基團(tuán)的組合都是可以使用。顯而易見(jiàn)，胍基附著到聚合物主鏈上的方式取決于主鏈的性質(zhì)。但是為了簡(jiǎn)便起見(jiàn)，可能的話(huà)更優(yōu)選的方式是主鏈的原子與胍基的NH之間的直接結(jié)合。
制備含胍基聚合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如，該類(lèi)聚合物可以按照Schnaar，R.L.and Lee，Y.C.，1975，Biochemistry 14，1535-1541中所提出的方法制得，這方法已以整體引入作為本申請(qǐng)的參照資料，其中著者描述了一種方法可使生物活性的配位體連接到聚合物基體上。含胍基的聚合物也可以方便地通過(guò)與含有氨基的聚合物的反應(yīng)來(lái)制得，而這些氨基是附著在(a)3，5-二甲基砒唑-1-羧脒硝酸鹽，(b)S-甲基硫脲硫酸鹽，或(c)O-甲基異脲硫酸氫鹽的聚合物主鏈上的。
本發(fā)明中優(yōu)選的單體是胺。使用于本發(fā)明中最優(yōu)選的單體包括烯丙胺、乙烯胺、乙烯亞胺、亞甲基-1，3-二氨基丙烷、以及N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，1，2，3，4-四氨基丁烷，以及分子式1和分子式2的化合物，其中分子式1和分子式2的化合物具有如下的結(jié)構(gòu)式 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物是由一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑所組成。該聚合物是通過(guò)下述工藝生產(chǎn)的。在交聯(lián)之前，胺存在于溶劑中，其中胺與溶劑的比例介于約3∶1至約1∶3；加到反應(yīng)混合物中的交聯(lián)劑的總含量應(yīng)使與胺單體的連接數(shù)(NC)的平均值介于約2.05與約6之間，或介于約2.2與約4.5之間。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類(lèi)由一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑組成的磷酸鹽結(jié)合聚合物，其中在制備該聚合物時(shí)，加到反應(yīng)混合物中交聯(lián)劑的總量應(yīng)使與胺單體的連接數(shù)的平均值介于2.2至4.5之間。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，胺單體是選自1，3-丙二胺和N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，交聯(lián)劑是選自1，3-二氯丙烷和環(huán)氧氯丙烷。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物是由一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑組成的聚合物，其中的胺單體不是聚烯丙胺和/或交聯(lián)劑不是環(huán)氧氯丙烷。
在某些實(shí)施方案中，例如，對(duì)于磷酸鹽結(jié)合聚合物，最好將最終聚合物中氯化物對(duì)胺的比例保持在低于某一水平。在某些實(shí)施方案中，這個(gè)比例是約為0至約為35mol％。而優(yōu)選比例是約為0至約為15mol％。單體可按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇。
D.交聯(lián)劑本發(fā)明使用的交聯(lián)劑包括所有在下列專(zhuān)利中記載的交聯(lián)劑。美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,496,545，5,667,775，6,509,013，6,132,706，及5,968,499；以及美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/806,495及10/701,385。
交聯(lián)劑是一類(lèi)至少具有兩個(gè)功能基團(tuán)的獨(dú)特的化合物，該功能基團(tuán)可選自鹵素基、羰基、環(huán)氧基、酯基、酸酐基、酸鹵化物基、異氰酸鹽基、乙烯基、以及氯甲酸鹽基。交聯(lián)劑可以附著到胺聚合物的碳主鏈上或懸掛氮原子上。適合于本發(fā)明中合成聚合物所用的交聯(lián)劑，作為實(shí)例包括有如表2所示的交聯(lián)劑，但這并不限于此。
表2




本發(fā)明中適合的交聯(lián)劑的實(shí)例包括二丙烯酸酯及二甲基丙烯酸酯(例如，乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二丙烯酸酯、丁二醇二丙烯酸酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、丁二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二甲基丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯)、亞甲基雙丙烯酰胺、亞甲基雙甲基丙烯酰胺、亞乙基雙丙烯酰胺、亞乙基雙甲基丙烯酰胺、乙叉基雙丙烯酰胺、二乙烯基苯、雙酚A二甲基丙烯酸酯、雙酚A二丙烯酸酯、雙環(huán)氧化合物、二鹵化物、二異氰酸酯、二酰氯、二酸酐、以及二甲酯。
優(yōu)選交聯(lián)劑的實(shí)例包括環(huán)氧氯丙烷、1，4-丁二醇二環(huán)氧甘油醚、1，2-乙二醇二環(huán)氧甘油醚、1，3-二氯丙烷、1，2-二氯乙烷、1，3-二溴丙烷、1，2-二溴乙烷、琥珀酸二酰氯、琥珀酸二甲酯、甲苯二異氰酸酯、丙烯酰氯、丙烯酸甲酯、亞乙基雙丙烯酰胺、以及均苯四酸二酐。
E.聚合聚合反應(yīng)可以通過(guò)已知的方法來(lái)完成。本發(fā)明的實(shí)施例對(duì)聚合反應(yīng)作了詳細(xì)的說(shuō)明。如上所述，聚合的條件是可以調(diào)節(jié)的，以便生成的聚合物具有所期望的特性。
交聯(lián)反應(yīng)可以在本體溶液(即使用純的胺以及純的交聯(lián)劑)中或者在分散介質(zhì)中進(jìn)行。生成凝膠的交聯(lián)反應(yīng)可以通過(guò)許多工藝來(lái)進(jìn)行，這些過(guò)程可以歸為以下兩類(lèi)i)均相工藝，其中胺功能前體(小分子胺或高分子量聚胺)溶解于連續(xù)相中，而通過(guò)交聯(lián)反應(yīng)所生成的凝膠以本體凝膠或凝膠漿料存在于連續(xù)相中。在本體凝膠工藝中，全部溶劑和凝膠網(wǎng)絡(luò)形成一個(gè)整塊，然后通過(guò)擠出、粉碎以及有關(guān)方法將整塊凝膠粉碎成較小的顆粒。采用本體過(guò)程時(shí)，需仔細(xì)選擇溶劑，使溶劑能和反應(yīng)物共溶，而且不干擾胺的交聯(lián)反應(yīng)。適用的溶劑有水、低沸點(diǎn)醇類(lèi)(甲醇、乙醇、丁醇)、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、丙酮、甲乙酮等。通常在反應(yīng)介質(zhì)的粘度處于低范圍時(shí)，能獨(dú)獲得凝膠漿料，高剪切速率使得如此生成的凝膠碎片可以漿料狀態(tài)保持在懸浮液中。
ii)非均相工藝，其中胺功能前體(小分子胺或高分子量聚胺)不溶于連續(xù)相，而形成分散的液滴或顆粒。這些液滴或顆粒再經(jīng)交聯(lián)反應(yīng)形成珠?；虿灰?guī)則狀顆粒懸浮于連續(xù)相中。
使用均相工藝制備本發(fā)明所設(shè)想的具有有限溶脹率的交聯(lián)材料是不切實(shí)際的能產(chǎn)生所期望的溶脹率和孔徑分布的交聯(lián)程度通常會(huì)導(dǎo)致很短的凝膠時(shí)間以及很高的局部粘度，而這兩者對(duì)于大規(guī)模生產(chǎn)都是不利的。
對(duì)于本發(fā)明而言，一個(gè)更為可取的合成方式是利用非均相工藝。非均相工藝也被稱(chēng)為在分散介質(zhì)中的聚合反應(yīng)，并包括逆向懸浮、直接懸浮、沉淀聚合、乳液聚合以及微乳液聚合、氣溶膠中的反應(yīng)等等。連續(xù)相可以選自非極性溶劑，例如，甲苯、苯、烴、鹵代溶劑、超臨界二氧化碳等等。對(duì)于直接懸浮和乳液工藝而言，可以利用水，盡管鹽水可用來(lái)促使將胺和交聯(lián)劑“鹽析”出來(lái)成為液滴分離相，這方面在美國(guó)專(zhuān)利5,414,068中已有敘述。單體前體可以在連續(xù)相中分散成純的形式或者是溶液。胺以及交聯(lián)劑最好是在兩個(gè)分開(kāi)的步驟中加入，首先將胺分散成液滴，隨后再將交聯(lián)劑加入反應(yīng)介質(zhì)中，然后交聯(lián)劑會(huì)遷移到分散的液滴相。交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生在液滴相內(nèi)部，這樣不會(huì)引起分散體系的粘度有任何顯著的增加。上述情況是十分有利于消除放熱反應(yīng)所釋放的熱量，這能保證在珠粒的內(nèi)部有良好的凝膠均勻性。一種優(yōu)選的合成方式包括如下步驟i)將胺單體或胺聚合物溶于水中
ii)用酸如HCl中和一部分胺iii)將上述胺溶液分散到一種與水不混溶的溶劑中，以制成乳液iv)分階段往乳液中加入交聯(lián)劑v)使交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行完畢vi)通過(guò)蒸餾把水除去vii)通過(guò)過(guò)濾分離珠粒viii)洗滌以及干燥在該工藝中所得的聚合物為球狀珠粒，優(yōu)選將顆粒的直徑控制在5至500微米范圍內(nèi)，最好是在25至250微米之間。在某些實(shí)施方案中，珠粒的平均直徑小于40微米。
本發(fā)明提供一種制備結(jié)合目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物的方法，該方法通過(guò)非均相工藝使胺單體與交聯(lián)劑結(jié)合，所得的磷酸鹽結(jié)合聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，或約小于4.5，或約小于4，或約小于3；b)約小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，胺單體是聚烯丙胺。在某些實(shí)施方案中，交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷。
另一方面，本發(fā)明提供一種與目標(biāo)離子結(jié)合的陰離子結(jié)合聚合物，制備該聚合物是通過(guò)非均相工藝使聚烯丙胺交聯(lián)，而且該聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，或約小于4.5，或約小于4，或約小于3；b)約小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某一實(shí)施方案中，聚烯丙胺是通過(guò)環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)的。
如上所述，交聯(lián)劑對(duì)胺的摩爾比可以用來(lái)控制凝膠的程度及其交聯(lián)密度。摩爾比太低可能導(dǎo)致不完全交聯(lián)和低聚物的生成，而摩爾比太高則將產(chǎn)生一種只有很小結(jié)合性的極緊密的網(wǎng)絡(luò)。胺組分可以是一種胺或多種胺的混合物，交聯(lián)劑組分同樣也可以是一種交聯(lián)劑或多種交聯(lián)劑的混合物。對(duì)于任何胺類(lèi)以及交聯(lián)劑類(lèi)混合物的新組合可能都需要進(jìn)行最優(yōu)化，因?yàn)閮烧叩墓δ芏紩?huì)影響到凝膠生成的程度和溶脹特性。在某些實(shí)施方案中，例如，采用Fb為2的交聯(lián)劑交聯(lián)低分子量單體，交聯(lián)劑對(duì)胺的摩爾比(B/A)約為0.2至約為10，優(yōu)選約為0.5至約為5，而最優(yōu)選為0.5至約為2。根據(jù)胺單體是高分子量還是低分子量單體，和/或交聯(lián)劑的Fb值(參見(jiàn)下面的討論和前面的表格)，可以對(duì)該比例加以調(diào)節(jié)。
在有些情況下，聚合物是在聚合反應(yīng)后再交聯(lián)的。產(chǎn)生這種交聯(lián)的一種方法是使聚合物與雙功能交聯(lián)劑進(jìn)行反應(yīng)，所用的交聯(lián)劑包括環(huán)氧氯丙烷、琥珀酰氯、雙酚A二環(huán)氧甘油醚、均苯四酸二酐、甲苯二異氰酸酯以及乙二胺。一個(gè)典型實(shí)例是聚乙烯亞胺與環(huán)氧氯丙烷的反應(yīng)。在該實(shí)例中，將環(huán)氧氯丙烷(1至100份)加入到含有聚乙烯亞胺(100份)的溶液中，加熱促成反應(yīng)。另一典型實(shí)例是聚連位胺與環(huán)氧氯丙烷的反應(yīng)。在該實(shí)例中，將環(huán)氧氯丙烷(1至200份)加入到含有聚連位胺(100份)的溶液中，加熱促成反應(yīng)?？梢詫?duì)于已經(jīng)制得的聚合材料進(jìn)行誘導(dǎo)交聯(lián)的其它方法包括電離輻射、紫外輻射、電子束、以及熱解，但并不僅僅局限于這些方法。
交聯(lián)反應(yīng)可以間歇或連續(xù)方式進(jìn)行。在后一種方式中，可以將胺或者將交聯(lián)劑作為起始原料先加入，然后在一定時(shí)間內(nèi)計(jì)量加入共反應(yīng)物。在某一實(shí)施方案中，可溶性預(yù)聚物是如下形成的通過(guò)加入全部胺單體組分，然后再連續(xù)加入部分交聯(lián)劑，形成漿料。然后將該漿料在一個(gè)連續(xù)油相中進(jìn)行乳化成為液滴，并加入剩余的交聯(lián)劑以形成交聯(lián)珠粒。當(dāng)交聯(lián)劑是烷基鹵化物時(shí)，反應(yīng)中生成的酸可用堿加以清除。無(wú)機(jī)的或有機(jī)的堿均可使用。優(yōu)選NaOH。堿對(duì)交聯(lián)劑的比例最好在約0.5至約2之間。
在某些實(shí)施方案中，對(duì)聚合物要進(jìn)行后胺化處理(用3-氯丙胺進(jìn)行后胺化反應(yīng))。在該實(shí)施方案中，首先通過(guò)胺單體與交聯(lián)劑之間的反應(yīng)生成凝膠，然后將該凝膠與氨基烷基鹵化物進(jìn)行后胺化反應(yīng)，其中氨基烷基經(jīng)由胺官能凝膠取代鹵化物而與凝膠發(fā)生化學(xué)結(jié)合。
此處敘述的所有聚合物均可進(jìn)一步被交聯(lián)，并用陰離子加以標(biāo)記，例如，磷酸鹽。在某一實(shí)施方案中，目標(biāo)陰離子(例如，磷酸鹽或草酸鹽)是一直存在于聚合過(guò)程中的。然后，當(dāng)交聯(lián)反應(yīng)結(jié)束，洗去該目標(biāo)陰離子。這種方法稱(chēng)為“標(biāo)記”，有助于提高凝膠對(duì)陰離子溶質(zhì)的化學(xué)親合力。這是通過(guò)在凝膠內(nèi)部建立“模型”空穴來(lái)達(dá)到的，而這類(lèi)空穴對(duì)于特定的陰離子具有很高的結(jié)合識(shí)別。下列資料敘述了磷酸鹽標(biāo)記凝膠的實(shí)例Fujiwara et al，Analytical Sciences April 2000，vol.16，407，和ACS symposium series 703，“Molecular and IonicRecognition with Imprinted Polymers，Bartsch RA and Maeda M.Editors，1998，Chap.22，315.具有代表性的是陰離子對(duì)胺(以氮原子表示)的摩爾比是在約10％至約100％之間，優(yōu)選在約10％至約60％之間，而最優(yōu)選在約30％至約50％之間。最優(yōu)選將陰離子以其酸的形式(例如，磷酸/草酸)加入，而胺以其游離堿的形式加入，以致在反應(yīng)中生成銨/陰離子鹽。然后如先前所述進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，使用適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑對(duì)胺的比例以便獲得所期望的溶脹率、臨界滲透體積以及結(jié)合干擾方面的凝膠特性。對(duì)于交聯(lián)反應(yīng)生成的凝膠先要在強(qiáng)酸性(例如pH＜2)或者在強(qiáng)堿性(例如pH＞12)介質(zhì)中進(jìn)行充分的洗滌，以除去標(biāo)記陰離子，然后再用中性介質(zhì)進(jìn)一步洗滌。當(dāng)所有的參數(shù)相同(如胺對(duì)交聯(lián)劑的比例，單體對(duì)溶劑的比例)時(shí)，此處所述的標(biāo)記方法通常會(huì)使結(jié)合量增加1.1、1.3甚至1.5倍。
III藥物組合物本發(fā)明提供藥物組合物。在某一實(shí)施方案中，該藥物組合物是咀嚼片劑。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物是液體制劑。
本發(fā)明的藥物組合物包括這樣的組合物，其中存在有效量的本發(fā)明聚合物如交聯(lián)胺聚合物，有效量即能有效地達(dá)到治療和/或預(yù)防效果的量。對(duì)于某種具體應(yīng)用而言，實(shí)際的有效量取決于被治療的病人的條件(例如，年令、體重)以及給藥途徑。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定本發(fā)明藥物組合物的有效量，尤其是基于本文中公開(kāi)的內(nèi)容。
用于人體的有效量可以通過(guò)動(dòng)物模型來(lái)測(cè)定。例如，可以根據(jù)在動(dòng)物體內(nèi)達(dá)到的有效循環(huán)濃度和/或腸胃濃度來(lái)配制對(duì)人體的劑量。
藥物組合物含有聚合物如交聯(lián)胺聚合物、一種或多種藥物可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，以及任選的附加治療劑。
本發(fā)明的藥物組合物，可以根據(jù)通常的方法，利用一種或多種適用生理的載體，包括可使活性化合物更容易加工成為藥用制劑的賦形劑和助劑，進(jìn)行配制。適宜的配方取決于所選擇的給藥途徑。制備胺類(lèi)藥物組合物的合適技術(shù)是本領(lǐng)域公知的，可參見(jiàn)Gennaro AR(ed)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20thEdition，Lippincott，Williamsand Wilkins，Baltimore MD(2001)。在此引入其全文作為參考。
本發(fā)明的藥物組合物可以使用用眾所周知而且容易獲得的組分通過(guò)已知方法制備。在制備本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，離子結(jié)合聚合物，例如，磷酸鹽結(jié)合聚合物，可以是單獨(dú)存在，或是與載體混合，或是用載體稀釋?zhuān)蚴前诳蔀槟z、小袋、紙的載體或其它容器內(nèi)。當(dāng)載體用作稀釋劑時(shí)，載體可以是固體、半固體或液態(tài)材料，而液態(tài)材料對(duì)聚合物起著媒介物、賦形劑、或介質(zhì)的作用。因此，藥物組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小袋劑型、扁劑、酏劑、懸浮劑、膏劑、糖漿劑、氣霧劑(為固體狀或在液態(tài)介質(zhì)中)、軟性或硬性膠質(zhì)膠、無(wú)菌包裝粉劑等。優(yōu)選劑型是咀嚼片劑和液體制劑?？梢杂糜谶@些劑型以及其它劑型中的載體、賦形劑和稀釋劑的實(shí)例包括食品、飲料、乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘糖醇、淀粉、阿拉伯樹(shù)膠、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯，羥基苯甲酸丙酯，以及滑石。
另一方面，配制的陰離子(例如，磷酸鹽)結(jié)合聚合物是無(wú)反離子的游離胺。短期以及長(zhǎng)期研究已經(jīng)證實(shí)用Renagal(聚烯丙胺鹽酸鹽)治療的血液滲透病人的血清碳酸氫鹽濃度明顯低于用含鈣磷酸鹽結(jié)合劑(即不合氯化物)治療的病人。在Brezina B.et al，KidneyInternational，vo.66，suppl.90(2004)，39-45中已顯示SEVELAMER鹽酸鹽(Renagel藥物活性組分的商品名)會(huì)誘發(fā)酸量增大，并導(dǎo)致酸毒癥。酸毒癥對(duì)于這類(lèi)病人有嚴(yán)重的副作用。在另一實(shí)施方案中，胺交聯(lián)聚合物是一多胺聚合物，聚合物中的氯含量約低于胺基含量的40mol％，更優(yōu)選約低于胺基含量的20mol％，甚至更優(yōu)選約低于胺基含量的5mol％。最優(yōu)選該聚合物基本上不合氯化物。
A.咀嚼片劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚合物以咀嚼片劑形式的藥物組合物來(lái)提供。
病人依從性已成為使病人遵守在治療離子不平衡紊亂，如高磷酸鹽血癥中使病人遵守建議的主要限制因素之一。例如，在使用現(xiàn)有的磷酸鹽結(jié)合聚合物，如RENAGEL，治療高磷酸鹽血癥中，最新的調(diào)查結(jié)果表明病人必須每天平均服用9至10顆800mg藥丸，而占病人總數(shù)的25％的病人每天的劑量甚至高達(dá)12至15顆藥丸。Renagel是吞服型片劑，需和消化片劑必需的少量流體給藥。這會(huì)增加ESRD病人的困難，因?yàn)樵擃?lèi)病人是禁忌液體的。由于每天的大劑量導(dǎo)致了較低的病人依從性，這已明顯地影響到對(duì)該類(lèi)藥物的接受程度。
最好是有更容易服用的藥物制劑。雖然通過(guò)咀嚼片劑進(jìn)行藥物輸送在許多情況下是有好處的，但這種劑型的使用在獲得滿(mǎn)意的感官特性方面經(jīng)常受到限制。在咀嚼一片劑時(shí)，下列感官參數(shù)是十分重要的砂性、牙齒填塞、口感以及全面的可口性。
現(xiàn)有的咀嚼片劑大部分是用于那些需要服用大量活性成分的場(chǎng)合，包括非處方藥物，例如，維生素、解酸劑、通便劑和疼痛藥物。處方咀嚼片劑有孕期維生素以及咀嚼抗菌素和抗病毒藥物，這些都是需要大劑量經(jīng)口給藥的。雖然片劑經(jīng)常是較大的，但其幾何形狀需要優(yōu)化，以便易于咀嚼，并且其“硬度”也需要適合咀嚼。片劑通常被加工成具有坡口邊緣的圓柱狀，其高度/直徑之比約為0.3至0.4。
除了活性組分之外，下列各類(lèi)賦形劑也是經(jīng)常使用的。甜味劑可提供必要的可口性，在甜味劑不足以使片劑具有足夠的硬度的場(chǎng)合要再加用黏合劑。潤(rùn)滑劑可減少對(duì)沖模壁的摩擦作用使片劑在成型后更易離開(kāi)沖模。在某些配方中，要加入少量崩解劑使咀嚼更容易。通常，在目前銷(xiāo)售的咀嚼片劑中賦形劑水平約為活性組分的3-5倍，而大部分的非活性組分是由甜味劑構(gòu)成的。
在設(shè)計(jì)含有離子結(jié)合聚合物的咀嚼片劑時(shí)，一個(gè)重要的考慮是該聚合物的溶脹率。因?yàn)楸景l(fā)明提供的聚合物具有低溶脹率，這些聚合物可以用于咀嚼配方，而且不會(huì)產(chǎn)生令人不愉快的、有時(shí)甚至是危險(xiǎn)的副作用。而用高溶脹率聚合物配制的咀嚼片劑，則會(huì)伴隨有上述的現(xiàn)象。例如，由于高溶脹材料Psyllium在口腔給藥中的困難可引起噎塞和食管阻塞。Psyllium來(lái)自Plantago ovata plant的碾碎種籽，這種植物原籍部分亞洲、歐洲地中海沿岸地區(qū)以及北非洲。在美國(guó)通常用作通便劑。Psyllium通常能溶脹35-50倍，因此必須攝取大量的流體。給藥時(shí)，吸收不足量的流體會(huì)導(dǎo)致纖維溶脹，并造成食管的噎塞甚至破裂。對(duì)于咽下困難和/或者食管狹窄的病人禁忌使用Psyllium。
本發(fā)明提供一類(lèi)咀嚼片劑，其中含有一種或多種本發(fā)明的聚合物以及一種或多種適用于咀嚼片劑的藥物賦形劑。用于本發(fā)明咀嚼片劑的聚合物在通過(guò)口腔以及食管所需的時(shí)間內(nèi)具有約小于5的溶脹率，優(yōu)選約小于4，更優(yōu)選約小于3，進(jìn)一步優(yōu)選約小于2.5，最優(yōu)選約小于2。在某些實(shí)施方案中，該聚合物是一種陰離子結(jié)合聚合物，例如，一種磷酸鹽或草酸鹽結(jié)合聚合物。在某一優(yōu)選實(shí)施例中，該聚合物是一種磷酸鹽結(jié)合聚合物。該聚合物與適當(dāng)?shù)馁x形劑相混合，再進(jìn)一步配制而成的片劑能提供可以接受的感官性能，例如，口感、味覺(jué)以及牙齒填塞。而且在咀嚼并與唾液接觸后也不致于有引起食管堵塞的危險(xiǎn)。
在某些方面，本發(fā)明的聚合物可提供通常是靠賦形劑來(lái)實(shí)現(xiàn)的機(jī)械以及熱性質(zhì)，因而可以減少配方所需的賦形劑的用量。在某些實(shí)施例中，活性組分(例如，聚合物，優(yōu)選陰離子結(jié)合聚合物)超過(guò)咀嚼片劑重量的約30％，優(yōu)選超過(guò)約40％，更優(yōu)選超過(guò)約50％，而最優(yōu)選超過(guò)約60％，剩余部分包括適當(dāng)?shù)馁x形劑。在某些實(shí)施方案中，聚合物如陰離子結(jié)合聚合物占片劑重量中的約0.6gm至約2.0gm，優(yōu)選約0.8gm至約1.6gm。在某些實(shí)施方案中，聚合物如陰離子結(jié)合聚合物占有超過(guò)片劑重量中的約0.8gm，優(yōu)選超過(guò)片劑重量中的約1.2gm，而最為優(yōu)選超過(guò)片劑重量中的約1.6gm。制備的聚合物應(yīng)具有適宜的強(qiáng)度/脆性和顆粒大小，用于提供與常用的賦形劑相同的性質(zhì)，例如，適當(dāng)?shù)挠捕?、良好的口感、可壓縮性，等等。用于本發(fā)明咀嚼片劑中聚合物顆粒的平均直徑低于約80、70、60、50、40、30、或20微米。在某些優(yōu)選實(shí)施例中，顆粒平均直徑低于約80微米，優(yōu)選低于約60微米，而最優(yōu)選低于約40微米。
用于本發(fā)明咀嚼片劑中的藥物賦形劑包括，黏合劑，例如，微晶纖維素、膠體二氧化硅，以及其混合物(Prosolv 90)，carbopol，聚維酮(providone)，黃原膠；增香劑，例如，蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖或山梨糖醇；潤(rùn)滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、富馬酸硬脂酯鈉，以及植物基脂肪酸；以及任選的崩解劑，例如，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、gellan gum、低取代度的羥丙基纖維素醚、淀粉甘醇酸鈉。其它添加劑可能還包括增塑劑、顏料、滑石，等等。上述添加劑和其它適當(dāng)?shù)慕M分在制藥業(yè)是眾所周知的，可參見(jiàn)Gennaro AR(ed)，Remington’s Pharmaceutical Sciences，20thEdition。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種配制成咀嚼片劑的藥物組合物，其含有磷酸鹽結(jié)合聚合物以及適當(dāng)?shù)馁x形劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種配制成咀嚼片劑的藥物組合物，其含有磷酸鹽結(jié)合聚合物、填充劑以及潤(rùn)滑劑。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種配制成咀嚼片劑的藥物組合物，它含有磷酸鹽結(jié)合聚合物、填充劑以及潤(rùn)滑劑，其中填充劑選自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖、山梨糖醇，以及其中潤(rùn)滑劑是脂肪酸的鎂鹽，例如，硬脂酸鎂。
該片劑可以制成任何大小以及形狀，只要能滿(mǎn)足咀嚼性和口內(nèi)崩解性。優(yōu)選是圓柱狀，直徑為約10mm至約40mm，高為約2mm至約10mm，最優(yōu)選直徑為約22mm以及高為約6mm。
在某一實(shí)施方案中，聚合物的轉(zhuǎn)化溫度大于約30℃，優(yōu)選大于約50℃。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明聚合物與賦形劑預(yù)先配制成為固態(tài)溶液，其中聚合物與賦形劑是徹底混合的，而且賦形劑具有高Tg/高熔點(diǎn)和低分子量，例如，甘糖醇、山梨糖、以及蔗糖。所用的混合方法包括擠出、噴霧干燥、冷凍干燥、冷凍脫水、或濕式造粒?；旌铣潭瓤梢允褂贸Ｒ?jiàn)的物理方法加以測(cè)定，例如，差示掃描量熱法或動(dòng)態(tài)力學(xué)分析法。
可以使用常見(jiàn)的方法用于制備其中藥物組分包括聚合物的咀嚼片劑的方法是本領(lǐng)域公知的，，參見(jiàn)，例如，歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.EP373852A2，美國(guó)專(zhuān)利No.6,475,510以及Remington’sPharmaceutical Sciences。這些資料均以全文引入作為參考。
B.液體制劑在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的聚合物以液體制劑的形式形成藥物組合物。在某些實(shí)施方案中，該藥物組合物含有分散于適當(dāng)液態(tài)賦形劑中的離子結(jié)合聚合物。適當(dāng)?shù)囊簯B(tài)賦形劑在制藥業(yè)是已知的，關(guān)于常用的液態(tài)賦形劑可參見(jiàn)，例如，Remington’s PharmaceuticalSciences。
IV治療方法另一方面，本發(fā)明提供一類(lèi)治療離子不平衡紊亂的方法。此處的術(shù)語(yǔ)“離子不平衡紊亂”是指存在于體內(nèi)的某種離子水平處于不正常狀態(tài)。在某一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一類(lèi)治療磷酸鹽不平衡紊亂的方法。此處所謂的“磷酸鹽不平衡紊亂”是指存在于體內(nèi)的磷水平處于不正常狀態(tài)。高磷酸鹽血癥是一個(gè)磷酸鹽不平衡紊亂的實(shí)例。此處的術(shù)語(yǔ)“高磷酸鹽血癥”是指存在于體內(nèi)的元素磷處于較高的水平。例如，如果病人每升血中的磷酸鹽濃度高于約4.5mg和/或腎小球過(guò)濾速率降低超過(guò)約20％，則該病人通常會(huì)被診斷為高磷酸鹽血癥。
本發(fā)明提供一類(lèi)通過(guò)給動(dòng)物施用有效量的本發(fā)明聚合物從動(dòng)物體內(nèi)清除陰離子的方法。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的陰離子結(jié)合聚合物結(jié)合了目標(biāo)陰離子(例如磷酸鹽或草酸鹽)，該聚合物至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5；b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明聚合物的目標(biāo)陰離子是磷酸鹽。在某些實(shí)施方案中，磷酸鹽是從胃腸道清除的。在某些實(shí)施方案中，給藥方法是經(jīng)口的。在某些實(shí)施方案中，該動(dòng)物患有至少下列疾病中的一種高磷酸鹽血癥、低血鈣癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎臟骨化三醇合成不足、低血鈣癥引起的手足搐搦、腎功能不全、軟組織異位鈣化以及ESRD。在某些實(shí)施方案中，所述動(dòng)物是人類(lèi)。由此可知，所述的任何一種聚合物可用于結(jié)合動(dòng)物體內(nèi)的陰離子，和/或者用于治療由動(dòng)物體內(nèi)離子不平衡所引起的病癥。在優(yōu)選實(shí)施方案中，該聚合物是一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，其中該聚合物至少具有下列特征中的一種特征a)溶脹率小于約5，優(yōu)選小于約2.5，b)在生理介質(zhì)中測(cè)定的凝膠孔體積分布的特征是，一部分所述的孔體積，約小于20％重量的凝膠，，可被分子量約大于200的非作用溶質(zhì)接近，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的磷酸鹽的離子結(jié)合干擾低于約60％。在某些實(shí)施方案中，該磷酸鹽結(jié)合聚合物的溶脹率小于約2.8，或小于約2.7，或小于約2.6。
本發(fā)明的方法、組合物以及成套產(chǎn)品可以用來(lái)治療其它疾病，包括低血鈣癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、饑餓骨骼綜合癥、腎臟骨化三醇合成不足、低血鈣癥引起的手足搐搦、腎功能不全、以及在軟組織包括關(guān)節(jié)、肺、腎、結(jié)締以及心肌組織中的異位性鈣化。此外，本發(fā)明也可以被用來(lái)治療ESRD和透析病人，以及上述任何疾病的預(yù)防。
本發(fā)明的聚合物也可作為輔助品用于其它方面，例如，用于磷攝入飲食控制、無(wú)機(jī)金屬鹽類(lèi)和/或者其它聚合物樹(shù)脂的透析。
本發(fā)明的組合物還可以用來(lái)從胃腸道中清除氯化物、碳酸氫鹽、鐵離子、草酸鹽以及膽汁酸。能清除草酸鹽離子的聚合物可以用來(lái)治療草酸鹽不平衡紊亂，例如，草酸毒癥或高草酸尿癥，這些疾病會(huì)使生成腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)增大。能清除氯化物離子的聚合物可應(yīng)用于治療，例如，酸毒癥、胃灼熱、胃酸回流、酸胃或胃炎。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可以用來(lái)清除脂肪酸、膽紅素以及有關(guān)化合物。通過(guò)某些實(shí)施方案也可以結(jié)合和除去高分子量分子，例如，蛋白質(zhì)、核酸、纖維素或細(xì)胞碎片。
本發(fā)明提供對(duì)動(dòng)物進(jìn)行治療的方法、藥物組合物以及成套產(chǎn)品。此處所謂的“動(dòng)物”或“受試動(dòng)物’’包括人類(lèi)以及其它哺乳動(dòng)物。本發(fā)明的某一實(shí)施方案是一種從動(dòng)物的胃腸道中清除磷酸鹽的方法，該方法是給動(dòng)物施用有效量的至少一種本發(fā)明的交聯(lián)胺聚合物。
此處所謂的“治療”以及其合乎文法的對(duì)應(yīng)詞語(yǔ)，包括達(dá)到治療效果和/或者預(yù)防效果。治療效果是指根除、改善或預(yù)防所治療的潛在紊亂。例如，對(duì)高磷酸鹽血癥病人的治療效果包括根除或改善病人的高磷酸鹽血癥。例如，對(duì)于患有腎功能不全和/或者高磷酸鹽血癥的病人來(lái)說(shuō)，施用本發(fā)明的交聯(lián)胺聚合物不僅可使病人的血清磷酸鹽水平下降以達(dá)到治療的效果，而且可以改善病人其它由于腎功能不全和/或高磷酸鹽血癥而伴隨的疾病，例如，異位鈣化和腎病性骨營(yíng)養(yǎng)不良。為了達(dá)到預(yù)防的效果，對(duì)于可能發(fā)展成高磷酸鹽血癥的病人或者具有一個(gè)或多個(gè)高磷酸鹽血癥生理癥狀的病人，也可以施用本發(fā)明的交聯(lián)胺聚合物，盡管病人還不能夠診斷為高磷酸鹽血癥。例如，本發(fā)明的交聯(lián)胺聚合物可以施用于患有慢性腎病的病人，盡管高磷酸鹽血癥還不能確診。
在動(dòng)物中聚合物如交聯(lián)胺聚合物的劑量將取決于治療的疾病、給藥的途徑以及動(dòng)物身體的特性。在某些實(shí)施例中采用的是交聯(lián)胺聚合物，該交聯(lián)胺聚合物用于治療和/或預(yù)防的劑量水平可以從約1gm/天至約30gm/天。這些聚合物最好是在進(jìn)餐時(shí)服用。服用該聚合物可以是每天1次，每天2次，每天3次?？扇〉膭┝糠秶菑募s2gm/天至約20gm/天，更為可取的劑量范圍是從約3gm/天至約7gm/天。在此所述的聚合物的劑量可以小于約50gm/天，優(yōu)選小于約40gm/天，優(yōu)選小于約30gm/天，甚至優(yōu)選小于約20gm/天，而最為優(yōu)選小于約10gm/天。
用于治療和/或者預(yù)防的離子結(jié)合聚合物如交聯(lián)胺聚合物最好是以單獨(dú)或者以所述藥物組合物的形式給藥。例如，根據(jù)治療的條件本發(fā)明交聯(lián)胺聚合物可以與其它交聯(lián)胺聚合物活性藥物共同給藥?？梢怨餐o藥的藥物包括但并不局限于質(zhì)子泵抑制劑、鈣模擬劑(例如，cinacalcet)、維生素D和其類(lèi)似物，以及磷酸鹽結(jié)合劑。適用的磷酸鹽結(jié)合劑包括碳酸鋁、碳酸鈣、乙酸鈣(PhosLo)、碳酸鑭(Fosrenol)以及Renagel，但并不局限于此。共同給藥包括兩種藥劑以同一劑型同時(shí)給藥，以各自劑型同時(shí)給藥，或以各自劑型單獨(dú)給藥。例如，對(duì)于高磷酸鹽血癥的治療，交聯(lián)胺聚合物可與鈣鹽共同給藥，該鈣鹽是用來(lái)治療高磷酸鹽血癥所導(dǎo)致的低血鈣癥。鈣鹽和聚合物可以以同一劑型配制在一起，并同時(shí)給藥。另一方面，鈣鹽和聚合物可以同時(shí)給藥，但兩種藥劑分別存在于不同的劑型中。另一種方法是使鈣鹽跟隨在聚合物之后給藥，或者反之亦然。在單獨(dú)給藥的方法中，聚合物和鈣鹽可以相隔幾分鐘給藥，或者相隔幾小時(shí)給藥，或者相隔幾天給藥。
本發(fā)明聚合物可以經(jīng)注射、經(jīng)局部，經(jīng)口腔，經(jīng)皮膚或經(jīng)直腸給藥。優(yōu)選聚合物以及含有聚合物的藥物組合物經(jīng)口腔給藥。聚合物可以經(jīng)口腔給藥的劑型包括粉劑、片劑、膠、溶液，或乳濁液。有效劑量可以通過(guò)單次劑量或有適宜的時(shí)間間隔如數(shù)小時(shí)的一連串劑量給藥。
本發(fā)明還提供一個(gè)從廢水中清除陰離子污染物的方法，該方法是使廢水與本發(fā)明陰離子結(jié)合聚合物相接觸，其中陰離子污染物，例如，磷酸鹽，被聚合物吸附。
V.藥盒本發(fā)明還提供了可用于治療陰離子不平衡如磷酸鹽不平衡的藥盒。該藥盒包括了一種或多種本發(fā)明的聚合物以及說(shuō)明書(shū)，說(shuō)明該藥盒的各種使用方法。該藥盒還可能包括各種信息，如科學(xué)參考文獻(xiàn)，包裝說(shuō)明書(shū)，臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，和/或這些資料的總結(jié)。這些信息顯示和說(shuō)明了組合物的活性和/或優(yōu)點(diǎn)。這些信息是基于各種研究的結(jié)果，而這些研究包括了使用動(dòng)物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和人體臨床實(shí)驗(yàn)。該藥盒可以提供和銷(xiāo)售給于醫(yī)療人員，包括醫(yī)生，護(hù)士，藥劑師，制劑師，以及其它類(lèi)似人員。用于化妝目的的藥盒也可以直接提供和銷(xiāo)售給于顧客。
所有在本專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)中提到的出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)?jiān)诖艘胗米鲄⒖嘉墨I(xiàn)，和每一個(gè)出版物和專(zhuān)利申請(qǐng)具體地被引用作為參考文獻(xiàn)一樣。
顯然對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可有許多變化和改進(jìn)，而這些變化和改進(jìn)仍然在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
實(shí)施例實(shí)施例1磷酸鹽結(jié)合量的測(cè)定方法本實(shí)施例描述了可用于測(cè)定聚合物的陰離子結(jié)合量的各種方法，在這里陰離子是磷酸鹽。
在非干擾緩沖液中測(cè)定磷酸鹽結(jié)合量試樣量的干燥聚合物P(gr)和固定體積V(L)的緩沖液在緩慢攪拌下混合，該緩沖液含有20mM H3PO4，80mM NaCl，100mM MES鈉鹽(嗎啉乙磺酸)且pH6.5。當(dāng)進(jìn)行單一結(jié)合測(cè)定時(shí)，可使用該緩沖液。當(dāng)進(jìn)行多個(gè)結(jié)合測(cè)定并畫(huà)一個(gè)結(jié)合等溫線(xiàn)時(shí)，可變化緩沖液磷酸鹽的濃度。緩沖液磷酸鹽的初始濃度定為Pstart(mM)。該緩沖液被稱(chēng)為非干擾緩沖液，因?yàn)椴缓心芎途酆衔锝Y(jié)合而和磷酸鹽競(jìng)爭(zhēng)的溶質(zhì)。當(dāng)和聚合物達(dá)到平衡后，通過(guò)離心分離溶液，然后用離子色譜分析溶液中的殘留磷酸鹽的濃度Peq(mM)。結(jié)合量可用V*(Pstart-Peq)/P進(jìn)行計(jì)算，并用mmol/gr表示。下列的表中列出了相應(yīng)聚合物的磷酸鹽結(jié)合量。
在腸胃模擬物中測(cè)定磷酸鹽結(jié)合量該方法用于模擬腸胃(GI)道中磷酸鹽結(jié)合聚合物對(duì)磷酸鹽(目標(biāo)溶質(zhì))的結(jié)合，并在其它代謝產(chǎn)物(競(jìng)爭(zhēng)溶質(zhì))存在下測(cè)定該磷酸鹽結(jié)合聚合物對(duì)磷酸鹽的結(jié)合特性。一種液體食物在胃蛋白酶和胰汁的存在下進(jìn)行人工消化產(chǎn)生腸胃(GI)模擬物。控制酶的添加順序和pH值可模擬低至空腸的腸胃消化過(guò)程。
在約2.5L的二次去離子水(ddH2O)中依次加入下列組分奶粉291克，蛋白質(zhì)(beneprotein)72.8克，葡萄糖Dextrosel 52克，Polycose156克，和NaCl 17.6克，攪拌下溶解，可激烈攪拌但要避免產(chǎn)生大量泡沫。當(dāng)NaCl溶解后，加入240克玉米油。然后加ddH2O將體積調(diào)節(jié)至4L。再將該混合物激烈攪拌2小時(shí)。這時(shí)混合物pH～6.4。滴加153mL的3M HCl使最終pH2.0(～150mL)。將混合物攪拌15分鐘，pH增加至～2.1。加入800mL的胃蛋白酶在10mM HCl中的溶液，使胃蛋白酶最終濃度為1mg/mL。將所得混合物在室溫(RT)下攪拌30分鐘，這時(shí)混合物pH～2.3。然后加入5L的胰酶和膽鹽在100mMNaHCO3中的溶液(pH8.4)，使胰酶的最終濃度為0.3mg/mL而膽鹽的最終濃度為2mg/mL。將所得混合物在室溫下攪拌120分鐘，這時(shí)混合物pH～6.5。該消化食物模擬物在使用前可在-80℃下儲(chǔ)藏最長(zhǎng)一個(gè)月。
離心分離試樣量的腸胃(G1)模擬物，然后分析上澄清液中的磷酸鹽。除了使用液體腸胃(G1)模擬物外，可用上述非干擾緩沖液相同的方法進(jìn)行磷酸鹽結(jié)合分析。
在體內(nèi)抽出物中的磷酸鹽結(jié)合量健康志愿者食用和上述制備腸胃模擬物時(shí)相同組成的食物，然后使用一根置于在小腸內(nèi)的管道采取食糜試樣。
將一根雙層聚乙烯管道插入志愿者的小腸，該管道頭部帶有含汞小以幫助管道運(yùn)動(dòng)至小腸。用熒光鏡透視檢查幫助對(duì)管道的導(dǎo)向，其中雙層聚乙烯管道的一個(gè)吸口留在胃內(nèi)，而另一個(gè)吸口則進(jìn)入空腸的上部(特賴(lài)茨韌帶處)。
當(dāng)管道在正確位置后，通過(guò)在胃內(nèi)的吸口向胃內(nèi)注入550mL液化試驗(yàn)食物，含有2mg/550mL聚乙二醇(PEG)作為標(biāo)記，注入速率為每分鐘22mL。用約25分鐘向胃內(nèi)注入整個(gè)的食物，以模擬正常的用餐過(guò)程。
然后，使用在特賴(lài)茨韌帶處的吸口將空腸食糜吸出。在二個(gè)半小時(shí)內(nèi)，每30分鐘收集液體樣品共產(chǎn)生5個(gè)樣品。這些樣品混合后測(cè)量體積，然后冷凍干燥。
使用該體內(nèi)抽出物進(jìn)行磷酸鹽結(jié)合分析。除了使用體內(nèi)抽出物液體(用冷凍干燥樣品加適當(dāng)去離子水重組而成)外，測(cè)定方法和上述非干擾緩沖液的方法相同。在體內(nèi)抽出物中的磷酸鹽結(jié)合量可用和上述腸胃(G1)模擬物實(shí)驗(yàn)中相同的方法進(jìn)行計(jì)算。
實(shí)施例2使用本體溶液方法產(chǎn)生交聯(lián)聚合物庫(kù)并測(cè)定磷酸鹽結(jié)合量產(chǎn)生聚合物庫(kù)下面五個(gè)實(shí)例每個(gè)包括一個(gè)聚合物庫(kù)，而每個(gè)聚合物庫(kù)含有最高24個(gè)交聯(lián)聚合物。這些聚合物使用排列為4×6陣列的間歇反應(yīng)器合成，每個(gè)反應(yīng)器進(jìn)行磁性攪拌并帶有溫度控制，體積為350微升或3毫升。在一個(gè)典型的流程中，首先，在任選的攪拌下，由機(jī)械手將胺，交聯(lián)劑和溶劑以及可能使用的堿加入反應(yīng)器。然后反應(yīng)器被密封并加熱至指定溫度，恒溫15小時(shí)。然后將反應(yīng)器排列卸下，交聯(lián)聚合物塊轉(zhuǎn)移至玻璃瓶?jī)?nèi)。粉碎后用去離子水反復(fù)洗滌，再冷凍干燥。表3顯示了這五個(gè)聚合物庫(kù)以及其相應(yīng)的合成反應(yīng)條件。
表3

在非干擾緩沖液中磷酸鹽結(jié)合量的測(cè)定測(cè)定聚合物庫(kù)中的每一個(gè)聚合物的磷酸鹽離子的結(jié)合量。測(cè)定的方法可見(jiàn)實(shí)施例1。
結(jié)果表4-8提供了用于生成5個(gè)聚合物庫(kù)中的聚合物的材料以及數(shù)量，同時(shí)也提供了在非干擾緩沖液中測(cè)得的所生成的聚合物的磷酸鹽結(jié)合量。表中每一條數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)于用于每個(gè)反應(yīng)的化學(xué)試劑的重量以mg計(jì)，同時(shí)也對(duì)應(yīng)于所得到的聚合物凝膠的磷酸鹽結(jié)合量(空白表示在該特定的反應(yīng)中無(wú)交聯(lián)凝膠生成)。
表4聚合物庫(kù)板盤(pán)3(ID100275)單位mg

表5聚合物庫(kù)板盤(pán)1(ID100277)單位mg

表6聚合物庫(kù)板盤(pán)3(ID100279)單位mg

表7聚合物庫(kù)板盤(pán)1(ID100353)單位mg

表8聚合物庫(kù)板盤(pán)1(ID100384)單位mg

實(shí)施例3用懸浮方法合成1，3-二氨基丙烷/環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)珠粒使用的反應(yīng)器是一個(gè)容積為3L帶有三口以及四邊有擋板的圓底燒瓶。該燒瓶用油浴加熱并裝有一個(gè)水冷回流冷凝器和一個(gè)3螺旋漿式的機(jī)械攪拌器。首先將1，3-二氨基丙烷(90.2g，1.21mole)溶于90.2g水中的溶液、表面活性劑(6.4g支鏈?zhǔn)榛交撬徕c溶于100g水中)和1kg甲苯加入到該反應(yīng)器中。將這批初始原料在600rpm下攪拌2分鐘，然后在300rpm下攪拌10分鐘后加入環(huán)氧氯丙烷。在剩余的試驗(yàn)期間，始終保持300rpm下攪拌。反應(yīng)溶液加熱到80℃，并在整個(gè)試驗(yàn)期間保持這一溫度。
在另一容器內(nèi)，配制一個(gè)40質(zhì)量％的環(huán)氧氯丙烷在甲苯中的溶液。使用注射泵將1.2當(dāng)量的環(huán)氧氯丙烷(134.7g，1.45mole)經(jīng)3小時(shí)加入到該初始原料反應(yīng)器中。反應(yīng)再繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)，然后加入由0.75當(dāng)量的氫氧化鈉(36.5g，0.91mole)配制而成的40重量％溶液。用注射泵將該氫氧化鈉溶液經(jīng)2.5小時(shí)加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)于80℃繼續(xù)進(jìn)行8小時(shí)。
所生成的珠粒經(jīng)去除甲苯，再用1000mL丙酮洗滌，繼續(xù)用甲醇、20％NaOH溶液(以去除表面活性劑)，以及兩倍以上的去離子水洗滌，而得到凈化。珠粒經(jīng)冷凍干燥3天后，得到160g(收率92％)細(xì)小白色粉末，其顆粒平均直徑為93μm。
實(shí)施例4合成1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷交聯(lián)聚合物用水作為溶劑，在一個(gè)容積為20mL的閃爍管內(nèi)將1000mg的B-SM-22-DA與1524mg的X-Cl-3以及2524mg的水混合。在磁性攪拌下以及溫度為80℃下反應(yīng)過(guò)夜，隨后在90℃下反應(yīng)再繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)。通過(guò)3次水洗滌/離心分離步驟，將34重量％(1716mg)的反應(yīng)混合物提純，最后可得144.7mg的本發(fā)明粉狀聚合物。
實(shí)施例5合成1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷交聯(lián)聚合物用水作為溶劑，在一個(gè)容積為20mL的閃爍管內(nèi)將2000mg的B-SM-22-DA與3048mg的X-Cl-3以及5048mg的水混合。在磁性攪拌下以及溫度為80℃下反應(yīng)過(guò)夜。
因?yàn)榉磻?yīng)使用的交聯(lián)劑是烷基鹵化物，所以在反應(yīng)3小時(shí)后，加入用3597mg NaOH配制而成的30重量％水溶液，以清除反應(yīng)生成的酸。通過(guò)3次水洗滌/離心分離步驟，將20.3重量％(2773.5mg)的反應(yīng)混合物提純，最后可得591.3mg的本發(fā)明粉狀聚合物。
實(shí)施例6采用預(yù)聚合物方法由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷合成制備交聯(lián)珠粒預(yù)聚合物的制備使用的反應(yīng)器是一個(gè)容積為250mL帶有兩口的圓底燒瓶。該燒瓶裝有一個(gè)水冷回流冷凝器和磁性攪拌器。反應(yīng)是在氬氣氛下進(jìn)行的。首先在反應(yīng)器中加入由1，3-二氨基丙烷(31.15g，0.42mole)溶于30.15g水中配制而成的水溶液。將該初始原料在300rpm下攪拌。反應(yīng)溶液加熱到80℃，并在整個(gè)試驗(yàn)期間保持在這一溫度。使用注射泵將1當(dāng)量的1，3-二氯丙烷(47.47g，40.0mL，0.42mole)(Aldrich 99％)經(jīng)2小時(shí)加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)再繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)，然后加入由10mole％(相對(duì)于1，3-二氨基丙烷而言)的氫氧化鈉(1.68g，0.042mole)配制而成的40重量％水溶液。使用移液管將氫氧化鈉水溶液經(jīng)2分鐘加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)在80℃下繼續(xù)進(jìn)行4小時(shí)。最后所得的溶液在80℃下呈黏稠狀，而冷卻至25℃時(shí)成為易溶于水的固體。
提純?cè)谠摴腆w中加入水，用200mL的水和200mL的MeOH洗滌。然后將此混合物轉(zhuǎn)入一個(gè)含有MeOH/異丙醇(50/50)溶液的1L燒杯中。有白色聚合物沉淀析出。該沉淀物經(jīng)離心分離后，去除上層清液。這一過(guò)程再用異丙醇進(jìn)一步重復(fù)操作2次。將白色沉淀物在減壓和室溫下干燥去除異丙醇。分離出聚合物的分子量Mn～600(GPC相對(duì)于聚乙烯亞胺標(biāo)準(zhǔn)品)。
交聯(lián)顆粒的合成將8.7g白色預(yù)聚合物置于一個(gè)含有1.3g支鏈?zhǔn)榛交撬徕c(30重量％水溶液)以及34.8g甲苯的燒瓶中，得到一個(gè)懸浮于甲苯中的20重量％預(yù)聚合物懸浮液。該聚預(yù)合物經(jīng)機(jī)械粉碎機(jī)(機(jī)器品牌IKA.ModelUltra-Turax T8)粉碎成微米級(jí)的顆粒。再將2.2g上述懸浮液裝入一個(gè)10mL反應(yīng)瓶中，該反應(yīng)瓶裝有加熱器、機(jī)械攪拌器、以及注射泵。將另一份3779mg甲苯加入該反應(yīng)瓶中并加熱到80℃，用攪拌器攪拌(500RPM)。在此溫度下攪拌3小時(shí)后，經(jīng)1.5小時(shí)加入112.2mg(0.0012mole)的環(huán)氧氯丙烷。讓反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)，然后經(jīng)2小時(shí)加入224.4mg(0.0056mol)氫氧化鈉(40重量％水溶液)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，停止攪拌。珠粒經(jīng)過(guò)下列步驟進(jìn)行提純?nèi)コ妆剑眉状?、再?0％NaOH水溶液(去除表面活性劑)洗滌，再用去離子水洗滌兩次以上。所得的顆粒在冷凍下干燥3天，成為白色粉末。在非干擾緩沖液中測(cè)得該顆粒的結(jié)合量為3.85mmol/gr。
實(shí)施例7由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷1合成制備以及分離低分子量聚合物(預(yù)聚合物)用于下列實(shí)施例中的縮寫(xiě)詞ECH環(huán)氧氯丙烷BTAN，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺BC結(jié)合量本實(shí)施例顯示了改變反應(yīng)混合物中單體(此處是預(yù)聚合物)與溶劑的比例對(duì)結(jié)合量和溶脹率的影響。本實(shí)施例所敘述的過(guò)程包括兩部分第一，由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷合成可溶性預(yù)聚合物。第二，通過(guò)該預(yù)聚合物用ECH進(jìn)一步交聯(lián)制備不溶性顆粒。第二個(gè)反應(yīng)是一個(gè)逆向懸浮過(guò)程，其中水與預(yù)聚合物的比例是可以改變的。這種改變對(duì)結(jié)合性能和溶脹的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià)。
預(yù)聚合物的合成步驟1(預(yù)聚合物的制備)使用的反應(yīng)器是一個(gè)容積為250mL帶有兩口的圓底燒瓶。該燒瓶裝有一個(gè)水冷回流冷凝器和磁性攪拌器。反應(yīng)是在氬氣氛下進(jìn)行。首先在該反應(yīng)器中加入由1，3-二氨基丙烷(31.15g，0.42mole)溶于30.15g水配制而成的水溶液。該初始原料在300rpm下攪拌。反應(yīng)溶液加熱到80℃，并在整個(gè)試驗(yàn)期間保持在這一溫度。使用注射泵將1當(dāng)量的1，3-二氯丙烷(47.47g，40.0mL，0.42mole)(Aldrich 99％)經(jīng)2小時(shí)加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)，然后加入由10mole％(相對(duì)于1，3-二氨基丙烷而言)的氫氧化鈉(NaOH21.68g，0.042mole)配制而成的40重量％水溶液。使用移液管經(jīng)2分鐘將氫氧化鈉水溶液加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)在80℃下再繼續(xù)進(jìn)行4小時(shí)。最后所得的溶液在80℃下呈黏稠狀，而冷卻至25℃時(shí)成為易溶于水的固體。
步驟2(提純)在該固體中加入水，用200mL的水和200mL的MeOH洗滌。然后將此混合物轉(zhuǎn)入一個(gè)含有MeOH/異丙醇(50/50)溶液的1L燒杯中。有白色聚合物沉淀析出。該沉淀物經(jīng)離心分離后，去除上層清液。這一過(guò)程再用異丙醇進(jìn)一步重復(fù)操作2次。將白色沉淀在減壓和室溫下干燥去除異丙醇。分離出的聚合物的分子量Mn～600(GPC相對(duì)于聚亞乙基壓胺標(biāo)準(zhǔn)品)。
在半連續(xù)24孔穴平行聚合反應(yīng)器中由1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷的預(yù)聚合物合成制備微米級(jí)交聯(lián)顆粒將8.7g白色預(yù)聚合物置于一個(gè)含有1.3g支鏈?zhǔn)榛交撬徕c(30重量％水溶液)以及34.8g甲苯的燒瓶中，得到懸浮于甲苯中的20重量％聚合物溶液。該乳液經(jīng)高剪力均化機(jī)(機(jī)器品牌IKA.ModelUltra-Turax T8)粉碎成微米級(jí)的液滴。再將2.2g得到的乳液裝入24個(gè)10mL反應(yīng)瓶中，該反應(yīng)瓶裝有加熱器、機(jī)械攪拌器、以及注射泵。將另一份3779mg甲苯加入反應(yīng)瓶中并加熱到80℃，用攪拌器攪拌(500RPM)。加入必要量的水以產(chǎn)生預(yù)聚合物與水的各種比例。在此溫度下攪拌3小時(shí)后，經(jīng)1.5小時(shí)加入所需量的環(huán)氧氯丙烷(在此實(shí)施例中，環(huán)氧氯丙烷的加入量等于20％的預(yù)聚合物干燥重量)。反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行2小時(shí)，然后經(jīng)2小時(shí)加入224.4mg(0.0056mol)的氫氧化鈉(40重量％水溶液)。冷卻反應(yīng)產(chǎn)物至室溫，停止攪拌。珠粒經(jīng)過(guò)下列步驟提純?nèi)コ妆?，用甲醇、再?0％NaOH水溶液(去除表面活性劑)洗滌，然后用HCl使顆粒質(zhì)子化。再用去離子水洗滌兩次以上，以去除過(guò)量的HCl。珠粒在冷凍下干燥3天，成為白色粉末。
對(duì)于如此合成的聚合物顆粒在非干擾緩沖液以及腸胃(GI)模擬物中的結(jié)合量(BC)以及溶脹率進(jìn)行分析。測(cè)得的結(jié)果匯總于表9。
表9.1，3-二氨基丙烷/1，3-二氯丙烷/ECH凝膠珠粒。單體與水的比例對(duì)結(jié)合量以及溶脹的影響

表中結(jié)果顯示，在非干擾緩沖液以及腸胃(GI)模擬物中的結(jié)合量隨單體與水的比例的增加而增加，然而溶脹率卻降低并到達(dá)所期望的范圍。
實(shí)施例8在24孔穴平行聚合反應(yīng)器中由粉碎的BTA/ECH本體凝膠合成微米級(jí)交聯(lián)顆粒本實(shí)施例顯示了改變交聯(lián)劑和單體用量的比例對(duì)結(jié)合量以及溶脹率的影響。
制備下列儲(chǔ)備溶液。首先將2摩爾當(dāng)量的濃HCl經(jīng)2小時(shí)加入到1摩爾當(dāng)量的BTA中。然后將水加入到該溶液中使所得的溶液達(dá)到下列重量％組成BTA 45重量％，HCl 10重量％，水45重量％。在24孔穴反應(yīng)器中，使用5mL的反應(yīng)瓶并放入0.6g儲(chǔ)備溶液。將一定量的環(huán)氧氯丙烷加入到每個(gè)反應(yīng)瓶中以達(dá)到所需的單體和交聯(lián)劑的比例。加熱反應(yīng)器至80℃并維持9小時(shí)，然后使反應(yīng)器冷卻。在每個(gè)反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入水使溶脹生成凝膠。用高剪力均化機(jī)(機(jī)器品牌IKA.ModelUltra-Turax T8)將該凝膠粉碎至微米級(jí)。顆粒通過(guò)下列步驟提純。去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液洗滌，然后用HCl使功能化的胺顆粒質(zhì)子化。然后，用去離子水洗滌顆粒兩次去除過(guò)量的HCl。顆粒在冷凍下干燥3天，成為白色細(xì)粉末。
結(jié)合量以及溶脹率的測(cè)定結(jié)果匯總于表10。
表10.BTA/ECH凝膠交聯(lián)劑含量對(duì)溶脹率和結(jié)合量的影響。本體凝膠(在水中單體對(duì)水的比例為75重量％Bow-Tie(2HCl))。單體對(duì)水的比例在3.5(ECH∶BTA＝0.85)至4.8(ECH∶BTA＝6.4的范圍內(nèi)


這些數(shù)據(jù)表明在腸胃(GI)模擬物中的結(jié)合量隨著交聯(lián)劑對(duì)胺的比例的改變而經(jīng)過(guò)一極大值。在這個(gè)特定體系內(nèi)，可見(jiàn)在腸胃(GI)模擬物中的最大結(jié)合量出現(xiàn)在交聯(lián)劑對(duì)胺的比例為1.8至2.8之間，其所相應(yīng)的NC值分別為3.6至5.6。在這種交聯(lián)范圍內(nèi)，溶脹率是極小的。對(duì)于其它的單體和交聯(lián)劑，可以使用這種聚合測(cè)試步驟進(jìn)行類(lèi)似的常規(guī)試驗(yàn)來(lái)確定單體和交聯(lián)劑的比例，以便得到根據(jù)聚合物的具體用途而所期待的結(jié)果。
實(shí)施例9通過(guò)逆向懸浮合成微米級(jí)交聯(lián)BTA/ECH珠粒制備下列儲(chǔ)備溶液。首先將2摩爾當(dāng)量的濃HCl經(jīng)2小時(shí)加入到1摩爾當(dāng)量的BTA中。然后將水和表面活性劑(支鏈?zhǔn)榛交撬徕c，30重量％水溶液)加入到該溶液中，使所得的溶液具有下列重量％組成BTA 41.8重量％，HCl 9.4重量％，水41.1重量％，表面活性劑(30重量％水溶液)7.7重量％。
使用的反應(yīng)器是一個(gè)容積為0.25L帶有三口以及四邊有擋板的圓底燒瓶。該燒瓶使用油浴加熱并裝有一個(gè)水冷回流冷凝器以及1螺旋漿式的機(jī)械攪拌器。首先將25g儲(chǔ)備溶液和75g甲苯加入到該反應(yīng)器中。
在另一容器內(nèi)，配制40重量％的環(huán)氧氯丙烷在甲苯中的溶液。用注射泵將所需量的環(huán)氧氯丙烷經(jīng)90分鐘加入到反應(yīng)器中。反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)，然后開(kāi)始用迪安-斯達(dá)克(dean stark)裝置脫水。當(dāng)所有的水從該體系被去除時(shí)，反應(yīng)即達(dá)到終點(diǎn)。珠粒經(jīng)過(guò)下列步驟提純。去除甲苯，用甲醇、再用20％NaOH水溶液(去除表面活性劑)洗滌，然后用HCl使珠粒質(zhì)子化。由此所得的顆粒再用去離子水洗滌至少兩次去除過(guò)量的HCl。顆粒在冷凍下干燥3天，成為白色粉末。
結(jié)合量以及溶脹率測(cè)定結(jié)果匯總于表11。
表11.BTA/ECH凝膠珠粒交聯(lián)劑含量對(duì)溶脹率和結(jié)合量的影響

這些數(shù)據(jù)表明，在GI模擬物中的結(jié)合量隨著交聯(lián)劑對(duì)胺的比例的改變而經(jīng)過(guò)一極大值。在這個(gè)特定體系內(nèi)，在GI模擬物中的最大結(jié)合量出現(xiàn)在交聯(lián)劑的比例為1.75至3之間，其所相應(yīng)的NC值分別為3.5至6。在這種交聯(lián)范圍內(nèi)，溶脹率是最小的。對(duì)于其它的單體和交聯(lián)劑，可以使用這種聚合測(cè)試步驟進(jìn)行類(lèi)似的常規(guī)試驗(yàn)來(lái)確定單體和交聯(lián)劑的比例，以便得到根據(jù)聚合物的具體用途而所期待的結(jié)果。
實(shí)施例10使用24孔穴平行聚合反應(yīng)器由粉碎的聚烯丙胺/ECH本體凝膠合成微米級(jí)交聯(lián)顆粒這個(gè)實(shí)施例說(shuō)明了使用高分子量單體以及變化反應(yīng)混合物中單體對(duì)水的比例進(jìn)行聚合物合成的過(guò)程。除了用聚烯丙胺(Mw＝60,000g/mole)代替BTA之外，其它所用的反應(yīng)條件與實(shí)施例8中的完全相同。ECH與烯丙胺重復(fù)單元的比例范圍為1∶0.106(對(duì)應(yīng)的NC值為2.2)，而初始聚烯丙胺與水的比例范圍為1∶1至1.4。使用從Renagel片劑中分離出來(lái)的交聯(lián)聚烯丙胺作為比較例。

這些數(shù)據(jù)表明，較高的胺對(duì)水的比例會(huì)導(dǎo)致較小的溶脹率，并具有在GI模擬物中較高的結(jié)合量。對(duì)于其它的單體和交聯(lián)劑，可以使用這種聚合測(cè)試步驟進(jìn)行類(lèi)似的常規(guī)試驗(yàn)來(lái)確定單體和交聯(lián)劑的比例，以便得到根據(jù)聚合物的具體用途而所期待的結(jié)果。
實(shí)施例11結(jié)合干擾程度的測(cè)定這個(gè)實(shí)施例說(shuō)明了使用本發(fā)明的聚合物以及用于對(duì)比的背景技術(shù)聚合物來(lái)測(cè)定結(jié)合干擾。按照實(shí)施例4中的實(shí)驗(yàn)步驟制備了一種交聯(lián)聚胺材料(EC172A)，其中BTA∶ECH的摩爾比為2.5以及(BTA+ECH)對(duì)水的比例為1.73。而結(jié)合干擾是與Renagel相比較的。
此處所采用的“結(jié)合的干擾程度”或“結(jié)合干擾”，是指在平衡時(shí)相同目標(biāo)陰離子濃度條件下，在非干擾緩沖液中的結(jié)合試驗(yàn)和在腸胃(GI)模擬物中的結(jié)合試驗(yàn)之間所測(cè)到的對(duì)目標(biāo)離子的結(jié)合量的相對(duì)降低。通過(guò)將結(jié)合量對(duì)各種磷酸鹽濃度在平衡時(shí)的磷酸鹽濃度作圖便可獲得在非干擾緩沖液中的結(jié)合等溫線(xiàn)。然后，使該等溫線(xiàn)符合成指數(shù)函數(shù)以預(yù)測(cè)在任何磷酸鹽濃度時(shí)的結(jié)合量。將在GI模擬物中測(cè)得的結(jié)合量記到該同樣的等溫線(xiàn)上，再將磷酸鹽濃度的點(diǎn)對(duì)在GI模擬物中平衡時(shí)的磷酸鹽結(jié)合作圖，并通過(guò)此點(diǎn)的垂直線(xiàn)延長(zhǎng)，直至于與非干擾緩沖等溫線(xiàn)相交。干擾程度就此可按(BCNI-BCGI)/BCNI*100進(jìn)行計(jì)算。
下面的表以及圖3顯示了對(duì)于EC127A的結(jié)合干擾。

下面的表以及圖4顯示了對(duì)于RENAGEL的結(jié)合干擾。

對(duì)于EC127A的結(jié)合干擾為約34％，這比RENAGEL的低。
實(shí)施例12在人體體內(nèi)抽出物中的離子結(jié)合性質(zhì)按照實(shí)施例4中的實(shí)驗(yàn)步驟制備了一種交聯(lián)聚胺材料(EC172A)，其中BTA∶ECH的摩爾比為2.5以及(BTA+ECH)對(duì)水的比例為1.73。測(cè)試該材料在人體抽出物中磷酸鹽的結(jié)合，而抽出物是按照實(shí)施例1中的實(shí)驗(yàn)步驟收集的。
EC172A的磷酸鹽結(jié)合與從Renagel(Genzyme)中分離出的交聯(lián)聚烯丙胺活性藥物的磷酸鹽結(jié)合相比較。EC172A顯示出更低的干擾程度以及更低的溶脹指數(shù)(對(duì)于Renagel為2.5比9)。

在另一實(shí)施例中，使用EC172A和Renagel兩種材料對(duì)不同的人體類(lèi)似體內(nèi)抽出物對(duì)磷酸鹽結(jié)合的干擾程度進(jìn)行定量，而對(duì)磷酸鹽結(jié)合的干擾出自溶質(zhì)(例如檸檬酸鹽陰離子以及膽汁酸)的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合。檸檬酸鹽陰離子和膽汁酸可分別用離子色譜法和酶測(cè)定法測(cè)定。下面所列的數(shù)據(jù)(6名志愿者的平均值)表明本發(fā)明的聚合物具有更好的選擇性和對(duì)磷酸鹽的全面結(jié)合。

實(shí)施例13用溶質(zhì)分配技術(shù)測(cè)定凝膠孔隙率這個(gè)實(shí)施例說(shuō)明了凝膠孔隙率的測(cè)定。該測(cè)定是對(duì)本發(fā)明的聚合物進(jìn)行的，并以市場(chǎng)銷(xiāo)售的磷酸鹽結(jié)合聚合物作為比較。按實(shí)施例10中所述的方法制備了一種交聯(lián)聚胺材料(ECl72A)作為本發(fā)明的聚合物，其中BTA∶ECH的摩爾比為2.5，而且(BTA+ECH)對(duì)水的比例為1.73。為了比較起見(jiàn)，對(duì)Renagel也進(jìn)行了同樣的孔隙率測(cè)定。
探測(cè)溶質(zhì)是8種聚乙二醇(PEG)，分子量(MW)范圍由200至20,000Da，以及4種聚環(huán)氧乙烷(PEO)(30,000至230,000Da)。
將所有的探測(cè)溶質(zhì)溶于30mM乙酸銨緩沖溶液pH5.5(濃度5g/L)中。再將所得探測(cè)溶質(zhì)的溶液加入到預(yù)先稱(chēng)重的EC172A HCl洗液(5mL/g)和Renagel HCl洗液(15mL/g干燥凝膠)。用旋渦振蕩器振蕩4天。
為了使檢測(cè)器處于直線(xiàn)范圍以保證峰面積的比例等與重量濃度的比例，在用Polymer Lab Evaporative Light Scattering Detector進(jìn)行LC分析之前，先將探測(cè)溶質(zhì)的溶液稀釋10倍。
非接近體積的計(jì)算＝msw+[1-cbefore/cafter]msolv；其中msw由凝膠吸收的水量[g/g干凝膠]msolv用在開(kāi)始階段溶解探測(cè)溶質(zhì)的水量[g/g干凝膠]cbefore和cafter在平衡前后的探測(cè)溶質(zhì)的濃度。其比例cbefore/cafter等于由LC分析所得峰面積的比例。
圖5和6顯示了該比較實(shí)施例的結(jié)果。圖5是用分子量來(lái)表示的結(jié)果，而圖6是用溶質(zhì)的大小來(lái)表示的結(jié)果。EC127A顯示了對(duì)于溶質(zhì)分子恒定的排斥直至分子量(MW)降至200。而Renagel顯示當(dāng)分子量(MW)高達(dá)1000時(shí)對(duì)溶質(zhì)分子排斥降低。
實(shí)施例14用氯丙胺鹽酸鹽進(jìn)行對(duì)珠粒進(jìn)行改性配制儲(chǔ)備溶液·氯丙胺鹽酸鹽(B-SM-34-A)水溶液50重量％-d＝1.132·氫氧化鈉水溶液30重量％(通過(guò)稀釋50重量％溶液)-d＝1.335合成按照實(shí)施例9制備磷酸鹽結(jié)合聚合物FR-0005-144(BTA∶ECH摩爾比為2.5)以及重量比(BTA+ECH)水為1.73作為進(jìn)一步反應(yīng)的基體。使用二個(gè)4×6的板盤(pán)，每個(gè)板盤(pán)帶有21個(gè)小瓶。將FR-0005-144珠粒轉(zhuǎn)移入4mL的小瓶?jī)?nèi)。再用一臺(tái)自動(dòng)液體配料裝置加入水、氯丙胺鹽酸鹽儲(chǔ)備溶液以及氫氧化鈉儲(chǔ)備溶液。小瓶用蓋封好，并將板盤(pán)安置于備有加熱系統(tǒng)和單獨(dú)攪拌裝置的反應(yīng)器上。
啟動(dòng)加熱和攪拌，維持12小時(shí)。反應(yīng)器的溫度為85℃，攪拌速率為1200rpm。
提純將各個(gè)材料轉(zhuǎn)移入一次性培養(yǎng)管(16×100mm)內(nèi)，用甲醇洗滌一次、1M的鹽酸水溶液洗滌兩次、再用水洗滌三次。每次洗滌后，珠粒均經(jīng)離心分離。
然后，將洗滌后的顆粒在冷凍干燥器中干燥，并對(duì)其使用消化過(guò)的食糜篩選、非干擾緩沖液和溶脹率進(jìn)行分析。分析結(jié)果已表明在表12及圖7中。
表12.用氯丙胺鹽酸鹽改性制備的顆粒的聚合物特性


實(shí)施例15由N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺/環(huán)氧氯丙烷合成磷酸鹽模型的微米級(jí)交聯(lián)顆粒制備下列儲(chǔ)備溶液將1摩爾當(dāng)量的磷酸(Aldrich，85重量％水溶液)經(jīng)2小時(shí)加入到1摩爾當(dāng)量的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺中。然后將水加入到該溶液中，以致所得的溶液達(dá)到下列重量％組成N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺42重量％，H3PO413重量％，水45重量％。反應(yīng)器帶有可容納5mL小瓶的24孔穴，每個(gè)小瓶帶有磁性攪拌棒。在每個(gè)小瓶中放入0.6-0.7g配制的儲(chǔ)備溶液。啟動(dòng)攪拌。在每個(gè)小瓶中加入所需量的環(huán)氧氯丙烷，加熱反應(yīng)器至60℃并維持1小時(shí)，然后至80℃并維持8小時(shí)。使反應(yīng)器冷卻。在每個(gè)小瓶?jī)?nèi)加入水產(chǎn)生溶脹生成凝膠。將凝膠轉(zhuǎn)移到帶有10mL試管的4×6板盤(pán)。然后，使用一臺(tái)機(jī)械粉碎機(jī)(機(jī)器品牌IKA.ModelUltra-TuraxT8)將該凝膠粉碎成微米級(jí)顆粒。所得凝膠顆?？赏ㄟ^(guò)下列步驟進(jìn)行提純。去除水，用甲醇、再用20％NaOH溶液洗滌。再用1.0摩爾HCl溶液繼續(xù)洗滌凝膠顆粒，混合30分鐘。然后，靜置凝膠顆粒，并輕輕倒去上層清液。這一過(guò)程要重復(fù)5次用氯化物使胺功能性顆粒質(zhì)子化，并取代連接的H3PO4。該凝膠顆粒再用20％NaOH溶液洗滌使胺功能性顆粒去質(zhì)子化。然后，凝膠顆粒用去離子水洗滌兩次，以去除過(guò)量的NaOH/NaCl。顆粒再在冷凍下干燥3天，成為白色粉末。合成結(jié)果匯總于表13中。
表13.合成用磷酸作分子標(biāo)記的凝膠

如上所述，所合成的聚合物與磷酸鹽結(jié)合。
在比已示出并敘述了本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案，這些實(shí)施方案僅僅是作為本發(fā)明技術(shù)的例子而提供的。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本發(fā)明的精神下可以進(jìn)行各種調(diào)整、變化，以及變通，。可以理解在實(shí)現(xiàn)本發(fā)明時(shí)可以采用本發(fā)明實(shí)施方案的各種替代方式。權(quán)利要求就是用來(lái)明確表示本發(fā)明的范圍，其覆蓋了在這些權(quán)利要求的范圍內(nèi)的方法和結(jié)構(gòu)及其同等物。
權(quán)利要求
1.一種陰離子結(jié)合聚合物，其中所述聚合物與目標(biāo)陰離子結(jié)合，而且所述聚合物至少具有下列特性中的兩種特性a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的凝膠可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的其與目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。
2.權(quán)利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物與膽汁酸或檸檬酸鹽相結(jié)合，結(jié)合量約小于2mmol/gm。
3.權(quán)利要求1所述的聚合物，其中所述溶脹率是在等滲溶液和/或中性pH下測(cè)定的。
4.權(quán)利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物含有胺基。
5.權(quán)利要求4所述的聚合物，其中的胺單體選自烯丙胺、乙烯胺、乙烯亞胺，以及分子式1和分子式2的化合物，其中分子式1和分子式2的化合物具有如下的結(jié)構(gòu)
6.權(quán)利要求4所述的聚合物，其中的胺單體是非聚合胺單體，選自1，3-丙二胺，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，和1，2，3，4-四氨基丁烷。
7.權(quán)利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物含有非聚合胺單體和交聯(lián)劑。
8.權(quán)利要求1所述的聚合物，其中所述聚合物含有胺單體和交聯(lián)劑，其中交聯(lián)劑的量大于單體的總胺含量的50mol％。
9.一種含有非聚合胺單體和交聯(lián)劑的陰離子結(jié)合聚合物，其中所述聚合物是通過(guò)非均相工藝制得的，且聚合物的溶脹率小于5。
10.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求1或9所述的聚合物以及藥物可接受的賦形劑。
11.權(quán)利要求1所述的組合物，其中目標(biāo)陰離子選自磷酸鹽或草酸鹽。
12.權(quán)利要求1所述的組合物，其中目標(biāo)陰離子是磷酸鹽。
13.一種含有非聚合胺單體和交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物，其中所述聚合物至少具有下列特性中的一種特性a)溶脹率約小于5；b)約小于20％重量的凝膠可被分子量約大于200的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的磷酸鹽的離子結(jié)合干擾低于約60％。
14.一種包含非聚合胺單體和交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物至少具有下列特性中的一種特性a)溶脹率約小于2.5；b)約小于20％重量的凝膠可被分子量約大于200的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的；c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的磷酸鹽的離子結(jié)合干擾低于約60％。
15.一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，其中所述聚合物至少具有下列特性中的一種特性a)約小于20％重量的凝膠可為分子量約大于200的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，b)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的磷酸鹽的離子結(jié)合干擾低于約60％。
16.權(quán)利要求15所述的聚合物，其中所述聚合物含有胺單體和交聯(lián)劑，其中交聯(lián)劑的用量大于單體的總胺含量的50mol％。
17.權(quán)利要求14所述的聚合物，其中所述聚合物與膽汁酸或檸檬酸鹽結(jié)合，其結(jié)合量約低于2mmol/gm。
18.權(quán)利要求14所述的聚合物，其中所述聚合物的溶脹率是在等滲溶液和/或生理pH下測(cè)定的。
19.權(quán)利要求15所述的聚合物，其中所述聚合物在體內(nèi)的平均磷酸鹽結(jié)合量約大于0.5mole/gm。
20.權(quán)利要求15所述的聚合物，該聚合物是多胺聚合物，聚合物中的氯含量低于胺基含量的35mol％。
21.權(quán)利要求1所述的聚合物，該聚合物含有一種或多種胺單體及一種或多種交聯(lián)劑，聚合物是通過(guò)以下方法制備的在交聯(lián)之前，胺存在于溶劑中，胺與溶劑的用量之比為約3∶1至約1∶3；而加到反應(yīng)混合物中的交聯(lián)劑總含量應(yīng)使得與胺單體的連接數(shù)(NC)的平均值介于約2.05與約6之間。
22.權(quán)利要求21所述的組合物，其中加到反應(yīng)混合物中的交聯(lián)劑總含量應(yīng)使得NC介于約2.2與約4.5之間。
23.權(quán)利要求1所述的聚合物，聚合物是通過(guò)以下方法制備的其中在交聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中存在目標(biāo)陰離子。
24.權(quán)利要求23所述的聚合物，其中交聯(lián)反應(yīng)包括如下步驟a)加入胺單體作為游離堿，目標(biāo)陰離子以其酸的形式加入，b)加入交聯(lián)劑，c)進(jìn)行交聯(lián)反應(yīng)，d)洗去目標(biāo)離子。
25.權(quán)利要求1所述的聚合物，該聚合物含有一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑，制備該聚合物的過(guò)程包括如下步驟a)生成可溶性預(yù)聚物，這是通過(guò)i)加入胺單體，然后ii)加入部分交聯(lián)劑以形成漿料，b)將該漿料在油中乳化，以及c)加入剩余的交聯(lián)劑以形成交聯(lián)珠粒。
26.權(quán)利要求1所述的聚合物，該聚合物含有一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑組成，制備該聚合物的過(guò)程包括如下步驟a)首先進(jìn)行胺單體與交聯(lián)劑之間的反應(yīng)以形成凝膠，然后b)使所述凝膠與氨基烷基鹵化物反應(yīng)，其中氨基烷基通過(guò)鹵化物的取代與凝膠化學(xué)連接。
27.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求21所述的聚合物和藥物可接受的賦形劑。
28.權(quán)利要求1所述的聚合物，該聚合物呈顆粒狀，而且該聚合物顆粒是包裹在外殼內(nèi)的。
29.包含一種或多種胺單體以及一種或多種交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物，在制備該聚合物時(shí)，加到反應(yīng)混合物中交聯(lián)劑的含量應(yīng)使得與胺單體的連接數(shù)的平均值介于約2.2至約4.5。
30.權(quán)利要求29所述的聚合物，其中胺單體選自1，3-丙二胺以及N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，交聯(lián)劑選自1，3-二氯丙烷以及環(huán)氧氯丙烷。
31.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求29所述的聚合物和藥物可接受的賦形劑。
32.一種離子結(jié)合聚合物，其包含由氧氯丙烷交聯(lián)的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，在制備該聚合物時(shí)，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺與水的起始濃度比例介于約1∶3至約4∶1。
33.權(quán)利要求32所述的聚合物，其中N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺與水的起始濃度比例介于約1.5∶1至約4∶1。
34.一種藥物組合物，該組合物含有權(quán)利要求32所述的聚合物以及藥物可接受的賦形劑。
35.一種磷酸鹽結(jié)合聚合物，其包含由氧氯丙烷交聯(lián)的N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺，制備該聚合物時(shí)，加入到反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑用量為N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺總含量的約200mol％至約300mol％。
36.權(quán)利要求35所述的聚合物，在制備該聚合物時(shí)，在初始反應(yīng)混合物中單體與水的比例介于約3∶1至約1∶1。
37.權(quán)利要求35所述的聚合物，其中加入到反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑總量為N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺總含量的約230mol％至約270mol％。
38.權(quán)利要求35所述的聚合物，其中加入到初始反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑總量為N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺總含量的約250mol％。
39.權(quán)利要求38所述的聚合物，在制備該聚合物時(shí)，N，N，N’，N’-四(3-氨丙基)-1，4-丁二胺+環(huán)氧氯丙烷的總量與水的比例為約1.73。
40.權(quán)利要求35所述的聚合物，其中所述聚合物為球狀珠粒。
41.一種包含聚烯丙胺單體與環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑的磷酸鹽結(jié)合聚合物，該聚合物是通過(guò)將聚烯丙胺單體溶于水而制得的，其中單體與水的比例為約3∶1至約1∶3。
42.權(quán)利要求41所述的聚合物，其中加入反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑總量為聚烯丙胺含量的約10mol％。
43.一種含有預(yù)聚物的磷酸鹽結(jié)合聚合物，其中聚合物含有1∶1摩爾比的1，3-二氨基丙烷與1，3-二氯丙烷交聯(lián)劑，該預(yù)聚物再用環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑交聯(lián)，其中加入反應(yīng)混合物中的環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)劑是該預(yù)聚物總量的約200mol％，而且反應(yīng)混合物中預(yù)聚物與水的比例為約1.1∶1至約1.7∶1。
44.權(quán)利要求10，24，31或34所述的藥物組合物，其中所述組合物是一種含有水和藥物可接受賦形劑的液態(tài)制劑。
45.一種藥物組合物，其含有結(jié)合目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物和一種或多種藥物可接受的賦形劑，該組合物是可咀嚼和/或口內(nèi)分散的片劑，該聚合物在通過(guò)口腔以及食管所必需的時(shí)間內(nèi)具有約小于5的溶脹率。
46.一種藥物組合物，其含有結(jié)合目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物和一種或多種藥物可接受的賦形劑，該組合物是可咀嚼和/或口內(nèi)分散的片劑，并且該聚合物具有下列特征a)約小于20％重量的凝膠可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，b)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。
47.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中聚合物的轉(zhuǎn)變溫度大于約50℃。
48.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中藥物賦形劑中的一種是選自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖、山梨糖醇和它們的混合物，在制備該藥物組合物時(shí)，聚合物與所述賦形劑預(yù)先配制成固態(tài)溶液。
49.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中聚合物的目標(biāo)陰離子是磷酸鹽。
50.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中的聚合物與目標(biāo)離子在體內(nèi)結(jié)合，其結(jié)合量大于0.5mmol/gr。
51.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中陰離子結(jié)合聚合物的含量大于片劑重量的50％。
52.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中的片劑呈圓柱狀，直徑約22mm，高約4mm，其中陰離子結(jié)合聚合物的含量大于約1.6gm。
53.權(quán)利要求46所述的藥物組合物，其中賦形劑選自甜味劑、黏合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑等。
54.權(quán)利要求53所述的藥物組合物，其中聚合物是平均直徑小于約40um的顆粒。
55.權(quán)利要求53所述的藥物組合物，其中的甜味劑是選自蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、麥芽糖糊精、果糖、山梨糖醇以及它們的混合物。
56.一種用于測(cè)定離子結(jié)合聚合物的目標(biāo)離子結(jié)合干擾的方法，包括a)將離子結(jié)合聚合物加入含有目標(biāo)離子的非干擾緩沖液中，并測(cè)定聚合物的目標(biāo)離子結(jié)合量，b)通過(guò)將經(jīng)哺乳動(dòng)物GI酶人工消化標(biāo)準(zhǔn)膳食，和/或從攝入該標(biāo)準(zhǔn)膳食的哺乳動(dòng)物腸胃食道的上部抽取食糜，配制成干擾緩沖液，其中標(biāo)準(zhǔn)膳食中含有目標(biāo)離子，c)將離子結(jié)合聚合物加入干擾緩沖液中，并測(cè)定目標(biāo)離子的結(jié)合量，其中所述結(jié)合量可由干擾緩沖液中的目標(biāo)離子濃度在添加離子結(jié)合聚合物前后的差值計(jì)算而得，d)在平衡時(shí)相同離子濃度條件下，測(cè)定非干擾緩沖液中和干擾緩沖液中目標(biāo)離子的結(jié)合量的相對(duì)降低，來(lái)計(jì)算結(jié)合的干擾程度。
57.一種選擇結(jié)合目標(biāo)離子的離子結(jié)合聚合物的方法，所述聚合物含有單體以及交聯(lián)劑，其中所述聚合物至少具有下列特征中的一種特征a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的凝膠可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。所述方法包括如下步驟i)改變1)交聯(lián)劑與單體的比例，2)反應(yīng)介質(zhì)中(單體+交聯(lián)劑)與溶劑的比例，3)在生理pH以及張力下聚合物的凈電荷，和/或4)主干鏈聚合物的親水/親油平衡。ii)評(píng)定所得聚合物的溶脹率、孔隙率以及離子結(jié)合干擾，iii)選出至少具有上述特性中一種特性的聚合物。
58.一種改進(jìn)多胺聚合物的治療性能和/或給藥的適用性和/或藥物性能的方法，該方法至少由下列步驟之一所組成a)用交聯(lián)劑交聯(lián)所述聚合物，使得連接多胺單體的平均數(shù)介于約2.05至約6之間，b)在制備該聚合物時(shí)，水中的多胺與水的初始比例介于約3∶1至約1∶3。
59.一種制備結(jié)合目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物的方法，其包括通過(guò)非均相工藝使胺單體與交聯(lián)劑結(jié)合，其中磷酸鹽結(jié)合聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其中胺單體是非聚合胺單體。
61.權(quán)利要求59所述的方法，其中的聚合物含有胺單體以及交聯(lián)劑，交聯(lián)劑的用量大于單體的總胺含量的50mol％。
62.權(quán)利要求59所述的方法，其中的胺單體是聚烯丙胺。
63.權(quán)利要求62所述的方法，其中的交聯(lián)劑是環(huán)氧氯丙烷。
64.一種與目標(biāo)離子結(jié)合的陰離子結(jié)合聚合物，其中聚合物是通過(guò)非均相工藝使胺單體與交聯(lián)劑交聯(lián)而制備的，而且其中所述聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的聚合物可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。
65.權(quán)利要求64所述的聚合物，其中的胺單體是非聚合胺單體。
66.權(quán)利要求64所述的聚合物，其中的聚合物含有胺單體以及交聯(lián)劑，交聯(lián)劑的用量大于單體的總胺含量的50mol％。
67.權(quán)利要求64所述的聚合物，其中的胺單體是聚烯丙胺。
68.權(quán)利要求64所述的聚合物，其中的聚烯丙胺是通過(guò)環(huán)氧氯丙烷交聯(lián)的。
69.一種從動(dòng)物體內(nèi)去除陰離子的方法，其中包括向動(dòng)物施用有效量的聚合物，該聚合物是結(jié)合目標(biāo)陰離子的陰離子結(jié)合聚合物，而且所述聚合物至少具有下列特征中的兩種特征a)溶脹率約小于5，b)約小于20％重量的凝膠可被分子量(MW)比目標(biāo)陰離子的分子量約大一倍以上的非作用溶質(zhì)接近，其中所述百分比是在生理介質(zhì)中測(cè)定的，c)相對(duì)于非干擾緩沖液，在腸胃模擬物中測(cè)定的目標(biāo)陰離子的離子結(jié)合干擾低于約60％。
70.權(quán)利要求69所述的方法，其中的聚合物包含非聚合胺單體以及交聯(lián)劑。
71.權(quán)利要求69所述的方法，其中的聚合物包含胺單體以及交聯(lián)劑，交聯(lián)劑的用量大于單體的總胺含量的50mol％。
72.權(quán)利要求69所述的方法，其中的陰離子是磷酸鹽。
73.權(quán)利要求72所述的方法，其中所述動(dòng)物至少患有下列一種疾病高磷酸鹽血癥、低血鈣癥、甲狀腺功能亢進(jìn)癥、腎臟骨化三醇合成不足、低血鈣癥引起的手足搐搦、腎功能不全、軟組織異位性鈣化以及ESRD。
74.權(quán)利要求72所述的方法，其中所述動(dòng)物是人類(lèi)。
75.權(quán)利要求72所述的方法，其中所述磷酸鹽是從胃腸道去除的。
76.權(quán)利要求72所述的方法，其中所述施用是經(jīng)口的。
77.權(quán)利要求72所述的方法，其中的聚合物至少與下列之一共同給藥質(zhì)子泵抑制劑、鈣模擬劑、維生素及其類(lèi)似物，或磷酸鹽結(jié)合劑。
78.權(quán)利要求77所述的方法，其中的磷酸鹽結(jié)合劑是下列的至少一種碳酸鋁、碳酸鈣、乙酸鈣、碳酸鑭，或SEVELAMER鹽酸鹽。
全文摘要
本申請(qǐng)涉及一種陰離子結(jié)合聚合物。該陰離子結(jié)合聚合物在某些情況下是一種低溶脹的陰離子結(jié)合聚合物。在某些情況下，該陰離子結(jié)合聚合物具有一定的孔體積分布，使得當(dāng)非作用溶質(zhì)的分子量超過(guò)聚合物目標(biāo)離子的分子量(MW)一定百分?jǐn)?shù)時(shí)，該聚合物的一部分不會(huì)被該溶質(zhì)接近。在某些情況下，該陰離子結(jié)合聚合物的特征是具有低的離子結(jié)合干擾，例如，這種干擾可通過(guò)在腸胃模擬物中相對(duì)于在非干擾緩沖液中測(cè)定。本申請(qǐng)還涉及藥物組合物，使用方法以及成套產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C08G73/00GK1878822SQ200480032799
公開(kāi)日2006年12月13日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月3日
發(fā)明者埃里克·康納, 多米尼克·沙爾莫, 張漢廷, 弗洛朗斯·羅歇, 格里特·克萊爾內(nèi)爾, ?！せ舭ざ鞴叛?申請(qǐng)人:伊立普薩公司