專(zhuān)利名稱(chēng)：：具有正變構(gòu)gabab受體調(diào)節(jié)劑作用的黃嘌呤化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有正變構(gòu)GABAB受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用的新的黃噪呤化合物，所述化合物的制備方法，及其抑制短暫下食管括約肌松弛、治療胃食管反流病以及治療胃腸功能紊亂和腸易激綜合征(IBS)的用途。
背景技術(shù)：
：下食管括約肌(LES)容易間歇性松弛。結(jié)果，來(lái)自胃的液體可進(jìn)入食管內(nèi)，因?yàn)榇藭r(shí)機(jī)械屏障(食管括約肌)暫時(shí)不能根據(jù)需要發(fā)揮功能。例如下文稱(chēng)為"反流"的疾病。胃食管反流病(GERD)是最常見(jiàn)的上胃腸道疾病。目前的藥物治療針對(duì)減少胃酸分泌，或中和食管內(nèi)的酸。人們認(rèn)為反流的主要機(jī)制在于下食管括約肌張力下降。但是，最新研究(如Holloway&Dent(1990)Gastroenterol.Clin.N.Amer.19，517-535頁(yè))已顯示大部分反流發(fā)生在短暫下食管括約肌松弛(TLESR)時(shí)，即并非由吞咽觸發(fā)的松弛。也已顯示GERD患者的胃酸分泌通常是正常的。因此，需要一種減少TLESR發(fā)病率從而預(yù)防反流的療法。已顯示GABAB-受體激動(dòng)劑可抑制TLESR,公開(kāi)于WO98/11885Al。胃腸功能紊亂如功能性消化不良的定義可參閱ThompsonWG,LongstrethGF,DrossmanDA,HeatonKW,IrvineEJ,Mueller國(guó)LissnerSA.C.FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain(功能性腸病和功能性腹痛)。見(jiàn)于DrossmanDA,TalleyNJ,ThompsonWG，WhiteheadWE,CoraziarriE,eds.RomeII:FunctionalGastrointestinalDisorders:Diagnosis,Pathophysiologyand351-432和DrossmanDA,CorazziariE,TalleyNJ,ThompsonWGandWhiteheadWE.RomeII:AmultinationalconsensusdocumentonFunctionalGastrointestinalDisorders(關(guān)于胃腸功能紊亂的多國(guó)共識(shí)).Gut45(Suppl.2),ni-1181.9-1-1999。腸易激綜合征(IBS)的定義可參閱ThompsonWG,LongstrethGF,DrossmanDA,HeatonKW,IrvineEJ,Mueller-LissnerSA.C.FunctionalBowelDisordersandFunctionalAbdominalPain(功能'l"生腸病和功能'I"生腹痛)。見(jiàn)于DrossmanDA,TalleyNJ,ThompsonWG,WhiteheadWE,CoraziarriE,eds.RomeII:FunctionalGastrointestinalDisorders:Diagnosis,PathophysiologyandTreatment(胃腸功能紊亂:診斷、病理生理和治療).2ed.McLean,VA:DegnonAssociates,Inc.;2000:351-432和DrossmanDA,CorazziariE,TalleyNJ,ThompsonWGandWhiteheadWE.RomeII:AmultinationalconsensusdocumentonFunctionalGastrointestinalDisorders(關(guān)于胃腸功能紊亂的多國(guó)共識(shí)).Gut45(Suppl.2),IIl隱腦.9-1-1999。GAB八b受體激動(dòng)劑GABA(4-氨基丁酸)是中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)中的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)。通常將GABA的受體分為GABAA和GABAB受體亞型。GABAB受體屬于G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)亞家族。被研究最多的GABAB受體激動(dòng)劑巴氯芬(4-氨基-3-(對(duì)氯苯基)丁酸；公開(kāi)于CH449046)可用作解痙藥。EP356128A2描述GABAB受體激動(dòng)劑(3-氨基丙基)甲基次膦酸用于治療、特別是治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的用途。EP463969Al和FR2722192Al公開(kāi)在丁基鏈的3位-碳上具有不同雜環(huán)取代基的4-氨基丁酸衍生物。EP181833Al公開(kāi)對(duì)GABAb受體位置具有高親和力的取代的3-氨基丙基次膦酸。EP399949Al公開(kāi)(3-氨基丙基)曱基次膦酸衍生物，其被描述為有效的GABAB受體激動(dòng)劑。還有其它(3-氨基丙基)甲基次膦酸和(3-氨基丙基)次膦酸已分別公開(kāi)于WO01/41743Al和WO01/42252Al。在對(duì)GAB八b受體的親和力方面，幾種次膦酸類(lèi)似物的結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系描述于JMed.Chem.(1995),38，3297-3312。亞磺酸類(lèi)似物及其GABAB受體活性描述于Bioorg.&Med.Chem.Lett.(1998),8,3059-3064。關(guān)于GABAB配體的更全面4葛述,參閱Curr.Med.Chem.-CentralNervousSystemAgents(2001),1,27-42。GABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)已描述2,6-二叔丁基-4-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)酚(CGP7930)和3-(3,5-二叔丁基-4-羥基苯基)-2,2-二甲基丙醛(公開(kāi)于US5，304,685)可發(fā)揮天然和重組GABAB受體活性的正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(SocietyforNeuroscience,30thAnnualMeeting,NewOrleans,La.，Nov.4-9,2000:PositiveAllostericModulationofNativeandRecombinantGABAbReceptorActivity(天然和重組GABAB受體活性的正變構(gòu)調(diào)節(jié))，S.Urwyler等；MolecularPharmacol.(2001)，60,963-971)。已描述]^,^二環(huán)戊基-2-甲基硫烷基-5-硝基-嘧啶-4,6-二胺可發(fā)揮GABAB受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)作用(TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,307(2003),322-330)。黃噤呤衍生物WO9618400公開(kāi)作為制備實(shí)施例3的中間體的1-(4-氯千基)-3-乙基-8-異丙基-黃嘌呤，和作為制備實(shí)施例10的中間體的1,3-二-(4-氯芐基)-8-異丙基-黃嘌呤。WO8601724公開(kāi)作為蟲(chóng)害控制劑的1,3-二千基黃噤呤。WO9107945公開(kāi)有助于皮膚或毛發(fā)著色的物質(zhì)l-爺基-3-異丁基黃嘌呤。WO9502604公開(kāi)作為A3腺苷受體激動(dòng)劑的1,3-二千基黃噤呤和作為制備實(shí)施例61的起始化合物的l-千基-3-丁基黃噪呤。發(fā)明概述本發(fā)明提供通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>①及其藥學(xué)上可接受的鹽；其中Ri選自鹵素；C廣C。烷基；C廣C化烷氧基;羥基-d-d。烷基;d-d。烷氧基-C廣do烷基；C3-Ci0環(huán)烷基；被C廣do烷基和C廣Qo烷氧基-C廣do烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的氨基；和未被取代或被C!-C!o烷基、d-d。烷氧基、C廣do烷氧基-C廣CK)烷基、二-d-Q。烷基氨基、氧代基和雜環(huán)基-d-do烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的雜環(huán)基；R2選自被鹵素、氰基、C廣do烷基、C廣do烷氧基、芳?；?、鹵代-d-C川烷基、芳基-d-do烷氧基和C廣do烷氧羰基一個(gè)或多個(gè)取代的芐基；2-萘基甲基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基甲基；2-(4-氯苯基)乙基；2,1,3-苯并噻二唑-5-基曱基和1-[5-(三氟甲基)]-1,3-苯并瘞唑-2-基曱基；R選自CVQo烷基和被一個(gè)或多個(gè)卣素取代的芳基；R"選自乙基；異丁基；丙基；3,3-二曱基丁基；被羥基、氧代基、d-do烷氧基、C廣do烷氧羰基氨基、三-C廣do烷基甲硅烷基、三-C廣Qo烷基曱硅烷基氧基、d-do烷基磺酰基和芳氧基的一個(gè)或多個(gè)取代的C廣Cu)烷基，其中芳氧基被一個(gè)或多個(gè)鹵代-d-Cu)烷基取代；被氧代基取代的氨基-Crdo烷基；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氧代基取代的二-Crdo烷基氨基-C廣do烷基；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鹵代-d-do烷基；Crdo烷氧羰基-d-d()烷基；<^《1()鏈烯基；未被取代或被氧代基取代的Crdo環(huán)烷基-Crdo烷基；未被取代或被鹵素、15d-do烷氧基、卣代-d-do烷基、卣代-C-Co烷氧基、囟代-C-do烷硫基、Crdo烷基磺?；?、氧代基和雜芳基的一個(gè)或多個(gè)取代的芳基-C廣Cw烷基；未被取代或被囟素、C-Ci。烷基、Q-do烷基磺?；?、鹵代-d-do烷基、氧代基和芳基的一個(gè)或多個(gè)取代的雜芳基-d-do烷基，其中芳基未被取代或被囟素取代；未被取代或被卣素、氧代基和芳基的一個(gè)或多個(gè)取代的雜環(huán)基-d-do烷基；前提是所述化合物不是l-千基-3-異丁基黃嘌呤；1-千基_3-丁基黃嘌呤；l-(4-氯節(jié)基)-3-乙基-8-異丙基黃嘌呤；1,3-二千基黃噪呤；和1,3-二-(4-氯千基)-8-異丙基黃嘌呤。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上化合物，其中W選自被鹵素、氰基、C廣do烷基、d-do烷氧基、芳?；?、鹵代-Ci-do烷基、芳基-C廣do烷氧基和Q-do烷氧羰基的一個(gè)或多個(gè)取代的芐基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上化合物，其中W選自溴代基；曱基；乙基；叔丁基；甲氧基；l-羥基乙基；曱氧基甲基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；被曱基、乙基和2-曱氧基乙基的一個(gè)或多個(gè)取代的氨基；氮雜環(huán)丁烷-l-基；嗎啉-4-基；被一個(gè)或多個(gè)甲基取代的哌漆_1_基；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)曱氧基取代的哌啶-i-基；未被取代或被曱氧基曱基、二曱氨基、氧代基和吡咯烷-l-基曱基的一個(gè)或多個(gè)取代的吡咯烷-l-基；四氫吹喃-3-基；和硫代嗎啉-4-基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上化合物，其中W選自被溴代基、氯代基、氟代基、氰基、異丙基、曱氧基、苯甲酰基、三氟甲基、千氧基和甲氧羰基的一個(gè)或多個(gè)取代的芐基；2-萘基甲基；1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基曱基；2-(4-氯苯基)乙基；2,1,3-苯并噻二唑-5-基曱基；和l-[5-(三氟曱基)]-l,3-苯并噻唑-2-基甲基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上化合物，其中W選自被溴代基、氯代基、氟代基、氰基、異丙基、曱氧基、苯曱?；?、三氟甲基、芐氧基和曱氧羰基的一個(gè)或多個(gè)取代的芐基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上化合物，其中W選自曱基、乙基、異丙基和4-氟苯基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及以上化合物，其中R"選自乙基；異丁基；丙基；3,3-二曱基丁基；3-羥基丙基；2,3-二羥基丙基；2-氧代丁基；3,3-二曱基-2-氧代丁基；2-曱氧基乙基；2,2-二曱氧基乙基；3-叔丁氧基丙基；2-叔丁氧基-2-氧代乙基；2-叔丁氧基羰基氨基乙基；2-(三曱基甲硅烷基)乙基；三曱基曱硅烷基曱基；2-叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基乙基；3-(叔丁基磺?；?丙基；3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基；2-氨基-2-氧代乙基；2-二乙基氨基乙基；2-二異丙基氨基-2-氧代乙基；3,3,3-三氟丙基；4,4,4-三氟丁基；3,3,3-三氟代-2-羥基丙基；曱氧羰基甲基；烯丙基；環(huán)己基曱基；4-環(huán)己基丁基；2-[(3S,5S,7S)-金剛烷-l-基]-2-氧代乙基；未被取代或被氯代基、曱氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱硫基、甲磺?；?H-吡唑-l-基的一個(gè)或多個(gè)取代的芐基；2-氧代-2-苯基乙基；3-氯代-4-異丙基磺?；?2-噻吩基曱基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基曱基；3-(lH-咪唑-l-基)丙基；5-甲基異噁唑-3-基甲基；5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基曱基；2-氧代-2-吡啶-4-基乙基；2-(lH-吡咯-l-基)乙基；吡啶-2-基曱基；吡啶-3-基曱基；2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基；2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-2-基甲基；3-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基；1,3-二氧戊環(huán)-2-基甲基；(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基；(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基曱基；3-(4-苯基哌嗪-l-基)丙基；和3-吡咯烷-l-基丙基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及實(shí)施例l、2、4、6-16、18-44、46-52、54、56-64、66-72、74-89和91-96提到的化合物。通式(i)化合物可用以下方法制備，其中使式(n)化合物17<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>其中R1、112和114如上文限定，與式R、X化合物在合適堿的存在下在合適溶劑中反應(yīng)，其中RS如上文限定，X是離去基團(tuán)。一種合適的堿是碳酸鉀。一種合適溶劑是DMF。離去基團(tuán)的實(shí)例是鹵素基團(tuán)、烷基磺酸基和芳基磺酸基。用于式(I)定義中的通用術(shù)語(yǔ)具有以下含義d-Cu)烷基是直鏈或支鏈烷基，具有1-10個(gè)碳原子，如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、己基或庚基。C2-Cu)鏈烯基是直鏈或支鏈鏈烯基，具有2-10個(gè)碳原子，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基和l-丁烯基。C3-do環(huán)烷基是環(huán)狀烷基，具有3-10個(gè)碳原子，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和金剛烷基。d-do烷氧基是具有l(wèi)-10個(gè)碳原子的烷氧基，如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、異丙氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基或庚氧基。術(shù)語(yǔ)芳基在本文限定為具有6-14個(gè)碳原子的芳環(huán)，包括單環(huán)和多環(huán)化合物，如苯基、千基或萘基。術(shù)語(yǔ)芳?；诒疚南薅榕c羰基結(jié)合的芳基，如苯曱酰基。術(shù)語(yǔ)雜芳基在本文限定為具有3-14個(gè)碳原子的芳環(huán)，包括單環(huán)和多環(huán)化合物，其中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)原子是氧、氮或硫，如吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、噻吩基、咪唑基、異噁唑基、吡咬基和吡咯基。術(shù)語(yǔ)雜環(huán)基在本文限定為具有3-14個(gè)碳原子的飽和或不飽和非芳環(huán)，包括單環(huán)和多環(huán)化合物，其中一個(gè)或幾個(gè)環(huán)原子是氧、氮或硫，如氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、哌嗪基、哌。定基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫代嗎啉基、2,3-二氫-1,4-苯并二噁英基、1,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基和1，3-二氧戊環(huán)基。用于本文的卣素選自氯、氟、溴或碘。當(dāng)兩個(gè)或多個(gè)基團(tuán)相互組合使用時(shí)，指各基團(tuán)被緊鄰的前面的基團(tuán)取代。例如，C廣C^烷氧基-C-do烷基指被C廣do烷氧基取代的當(dāng)一個(gè)基團(tuán)被兩個(gè)或多個(gè)其它基團(tuán)取代時(shí)，這些其它基團(tuán)不一定相同。例如，在二-C廣do烷基氨基中，兩個(gè)C廣Cu)烷基可以是相同或不同的d-do烷基。當(dāng)式(I)化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子時(shí)，它們可存在幾種立體化學(xué)形式。本發(fā)明包括異構(gòu)體混合物以及各種立體異構(gòu)體。本發(fā)明還包括幾何異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映體、外消旋體和非對(duì)映體。在合適的情況下，所用式(I)化合物可采用中性形式，如作為羧酸，或采用鹽形式，優(yōu)選所述化合物藥學(xué)上可接受的鹽如鈉、鉀、銨、鈣或鎂鹽。式(I)化合物可用作正變構(gòu)GBR(GABAB受體)調(diào)節(jié)劑。GABAb受體的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑指通過(guò)在不同于內(nèi)源性配體所用位點(diǎn)與GABAb受體蛋白結(jié)合，使GABAB受體對(duì)GABA和GABAB受體激動(dòng)劑更敏感的化合物。正變構(gòu)GBR調(diào)節(jié)劑與激動(dòng)劑協(xié)同作用，増加GABAb受體激動(dòng)劑的效價(jià)和/或內(nèi)在效能。也已顯示正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑作用于GABAB受體可產(chǎn)生激動(dòng)劑作用。因此，式(I)化合物可有效地作為完全或部分;敫動(dòng)劑?；衔锟捎米髡儤?gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑。還包括含有作為活性成分的以上化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的藥用組合物。本發(fā)明另一方面是用于治療的以上式(I)化合物，包括權(quán)利要求1的前提條件中排除的化合物。由于給予正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑后，GABAB受體對(duì)GABAB受體激動(dòng)劑更敏感，可看到GABAB激動(dòng)劑對(duì)短暫下食管括約肌松弛(TLESR)的抑制作用增加。因此，本發(fā)明涉及式(I)的正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于抑制短暫下食管括約肌松弛(TLESR)的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于抑制短暫下食管括約肌松弛(TLESR)的，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物。本發(fā)明另一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于預(yù)防反流的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療反流的，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物。本發(fā)明還有另一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療胃食管反流病(GERD)的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療胃食管反流病(GERD)的，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物。有效處理嬰兒返流將是預(yù)防和治療因吸入返流胃內(nèi)容物所致肺病，以及控制發(fā)育停滯(特別是因過(guò)量丟失攝入的營(yíng)養(yǎng)所致)的重要方法。因此，本發(fā)明其它方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療肺病的藥物的用途。本發(fā)明另一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于處理發(fā)育停滯的藥物的用途。本發(fā)明另一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療或預(yù)防哮喘、如反流相關(guān)性哮喘的藥物的用途。本發(fā)明又一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于預(yù)防或治療喉炎或慢性喉炎的藥物的用途。本發(fā)明又一方面是抑制短暫下食管括約肌松弛(TLESR)的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣抑制的患者。本發(fā)明另一方面是預(yù)防反流的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣預(yù)防的患者。本發(fā)明又一方面是治療胃食管反流病(GERD)的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。本發(fā)明另一方面是治療或預(yù)防返流的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。本發(fā)明還有另一方面是治療或預(yù)防嬰兒返流的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。本發(fā)明又一方面是治療、預(yù)防或抑制肺病的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。將治療的肺病可以是(特別是)由于吸入返流胃內(nèi)容物引起。本發(fā)明又一方面是處理發(fā)育停滯的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。本發(fā)明又一方面是治療或預(yù)防哮喘如反流相關(guān)性哮喘的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。本發(fā)明又一方面是治療或預(yù)防喉炎或慢性喉炎的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療胃腸功能紊亂(FGD)的藥物的用途。本發(fā)明另一方面是治療胃腸功能紊亂的方法，其中將有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予患有所述疾病的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療胃腸功能紊亂的，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物。又一個(gè)實(shí)施方案是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療功能性消化不良的藥物的用途。本發(fā)明另一方面是治療功能性消化不良的方法，其中將有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予患有所述疾病的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于治療功能性消化不良的，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物。功能性消化不良指集中于上腹部的疼痛或不適。不適感的特征可在于或結(jié)合上腹脹滿(mǎn)、早飽、胃脹氣或惡心。在病因?qū)W上，可將功能性消化不良患者分為兩類(lèi)1-具有不明確臨床相關(guān)性的可確認(rèn)的病理生理學(xué)或微生物學(xué)異常的患者(如幽門(mén)螺桿菌(helicobacterpylori)胃炎、組織學(xué)十二指腸炎、膽結(jié)石、內(nèi)臟超敏反應(yīng)、胃十二指腸運(yùn)動(dòng)障礙(dysmotility))2-不具有可確認(rèn)的癥狀解釋的患者。可如下診斷功能性消化不良在前12個(gè)月內(nèi)不一定連續(xù)的至少12周1-持續(xù)或反復(fù)消化不良(集中于上腹部的疼痛或不適)和2-沒(méi)有可以解釋癥狀的器質(zhì)性疾病的證據(jù)(包括上內(nèi)窺鏡(upperendoscopy))和3-沒(méi)有證據(jù)表明消化不良只通過(guò)排便緩解或與大便頻率或形態(tài)變化的出現(xiàn)有關(guān)?？筛鶕?jù)不同的癥狀特征將功能性消化不良分為幾種亞型，如潰瘍樣消化不良、運(yùn)動(dòng)障礙樣消化不良和未確定的(非特異性)消化不良。目前對(duì)功能性消化不良的治療大部分是經(jīng)驗(yàn)性的，并針對(duì)緩解主要癥狀。最常使用的療法仍包括抗抑郁藥。本發(fā)明又一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)如以便秘為主的IBS、以腹瀉為主的IBS或以交替性腸運(yùn)動(dòng)為主的IBS的藥物的用途。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，其用于治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS),如以便秘為主的IBS、以腹渴為主的IBS或以交替性腸運(yùn)動(dòng)(alternatingbowelmovement)為主的IBS。本發(fā)明又一方面是治療或預(yù)防腸易激綜合征(IBS)的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。IBS在本文限定為具有特定癥狀的慢性功能紊亂，所述癥狀包括伴隨腸道功能改變的連續(xù)或反復(fù)腹痛和不適，通常有腹脹(abdominalbloating)和腹?jié)M(abdominaldistension)。通常根據(jù)主要腸癥狀將其分為3種亞類(lèi)1-腹瀉為主型2-便秘為主型3畫(huà)交替l生腸運(yùn)動(dòng)(alternatingbowelmovement)。腹痛或不適是ffiS的標(biāo)志，存在于3種亞類(lèi)中。IBS癥狀的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)是Rome標(biāo)準(zhǔn)，后來(lái)改為RomeII標(biāo)準(zhǔn)。這種在描述IBS癥狀時(shí)的一致性有助于在設(shè)計(jì)和評(píng)估IBS臨床研究時(shí)達(dá)成共識(shí)。RomeII診斷標(biāo)準(zhǔn)是1-在前一年中腹痛或不適存在至少12周(不一定為連續(xù)性)2-具有兩種或多種以下癥狀a)排便緩解b)發(fā)病與排便頻率改變有關(guān)c)發(fā)病與大便稠度改變有關(guān)本發(fā)明又一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療或預(yù)防CNS疾病如焦慮癥的藥物的用途。本發(fā)明又一方面是治療或預(yù)防CNS疾病如焦慮癥的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。本發(fā)明又一方面是式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，制備用于治療或預(yù)防抑郁癥的藥物的用途。本發(fā)明又一方面是治療或預(yù)防抑郁癥的方法，其中將藥學(xué)上和藥理學(xué)上有效量的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，給予需要這樣治療的患者。用于本發(fā)明時(shí)，應(yīng)將術(shù)語(yǔ)"激動(dòng)劑"理解為包括完全激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑，其中應(yīng)將"部分激動(dòng)劑"理解為能夠部分(并非完全)激活GABAb受體的化合物。詞語(yǔ)"TLESR，，短暫下食管括約肌松弛，在本文根據(jù)Mittal,R.K.,Holloway，R.H.,Penagini，R.,Blackshaw,L.A.,Dent,J.，1995;Transientloweresophagealsphincterrelaxation(#豆暫下食管4舌纟勺月幾+〉弛).Gastroenterology109,601-610頁(yè)限定。詞語(yǔ)"反流"限定為液體能夠從胃進(jìn)入食管的疾病，因?yàn)榇藭r(shí)機(jī)械屏障(食管括約肌)暫時(shí)不能根據(jù)需要發(fā)揮功能。詞語(yǔ)"GERD"胃食管反流病根據(jù)vanHeerwarden,M.A.,SmoutA丄P.M.,2000;Diagnosisofrefluxdisease(反流性疾病的診斷).Bailliere'sClin.Gastroenterol.14,759-774頁(yè)限定。本發(fā)明的"組合"可作為"固定組合"或作為"部分組合試劑盒"存在。"固定組合"限定為以下組合，其中(i)式(I)化合物；和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑存在于一個(gè)單元中。"固定組合"的一種實(shí)例是藥用組合物，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAb受體激動(dòng)劑存在于混合物中。"固定組24合"的另一種實(shí)例是藥用組合物，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑存在于一個(gè)單元中但不混合。"部分組合試劑盒"限定為以下組合，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑存在于不止一個(gè)單元中。"部分組合試劑盒"的一種實(shí)例是組合，其中(i)式(I)化合物和(ii)GABAB受體激動(dòng)劑單獨(dú)存在。可以同時(shí)、按順序或單獨(dú)，即單獨(dú)或一起給予"部分組合試劑盒"的組分。術(shù)語(yǔ)"正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑"限定為通過(guò)與受體蛋白在不同于內(nèi)源性配體使用的位置結(jié)合，使受體對(duì)受體激動(dòng)劑更敏感的化合物。除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"療法"和術(shù)語(yǔ)"治療，，還包括"預(yù)防"和/或防止。應(yīng)同樣解釋術(shù)語(yǔ)"治療的"和"治療上"。藥用制劑可以單獨(dú)或與GABAB受體激動(dòng)劑組合配制式(I)化合物。在臨床上使用時(shí)，適合將本發(fā)明的式(I)化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合配制成用于口服給藥的藥用制劑。制劑領(lǐng)域技術(shù)人員還可考慮直腸、胃腸外或任何其它給藥途徑。因此，可將任選與GABAb受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物，與藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的載體或助劑配制。載體可采用固體、半固體或液體稀釋劑的形式。在制備本發(fā)明的口服藥用制劑時(shí)，可將任選與GABAs受體激動(dòng)劑組合的待配制式(I)化合物與固體、粉狀成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物、明膠或另一種合適成分，以及與崩解劑和潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉和聚聚乙二醇蠟混合。然后將混合物加工成粒劑或壓成片劑?？捎萌菁{任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物與植物油、脂肪或其它適合軟膠嚢的溶媒的混合物的膠嚢制備軟膠嚢。硬膠嚢可容納任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物，以及固體粉末成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、支鏈淀粉、纖維素衍生物或明膠?？芍苽湟韵滦问降闹蹦c給藥劑量單位(i)栓劑形式，容納與中性脂肪基質(zhì)混合的活性物質(zhì)；(ii)明膠直腸膠嚢形式，容納任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物，以及植物油、石蠟油或其它適合明膠直腸膠嚢的溶媒；(iii)現(xiàn)成的微灌腸劑形式；或(iv)在給藥前即時(shí)用合適溶劑重新配制的干微灌腸劑形式?？芍苽洳捎锰菨{劑或混懸液形式的口服給藥的液體制劑，如溶液或混懸液，所述制劑含有任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物，制劑的其余部分包括糖或糖醇，以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如果需要，此類(lèi)液體制劑可包含著色劑、調(diào)味劑、糖精和羧甲基纖維素或其它增稠劑。還可制備在使用前即時(shí)用合適溶劑重新配制的干粉形式的口服給藥的液體制劑。可將胃腸外給藥的溶液制備為任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物在藥學(xué)上可接受的溶劑中的溶液。這些溶液還可包含穩(wěn)定劑和/或緩沖成分，分配在安瓿或小瓶形式的單位劑量中。也可將胃腸外給藥的溶液制備為在使用前臨時(shí)用合適溶劑重新配制的干燥制劑。在本發(fā)明一方面，可以每天一次或兩次給予任選與GABAb受體激動(dòng)劑組合的式(I)化合物，取決于患者疾病的嚴(yán)重度。式(I)化合物的代表性日劑量是每kg待治療患者體重0.1-100mg,但這將取決于各種因素如給藥途徑、患者年齡和體重以及患者疾病的嚴(yán)重度。制備方法在下文中，流程1-5表示制備本發(fā)明化合物的方法。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>DCM二氯曱烷DIPEAN,N-二異丙基乙胺DMFN,N，-二甲基甲酰胺DMAPN,N-二曱氨基吡啶DMSO二曱基亞砜EDC1_乙基_3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc乙酸乙酯E認(rèn)乙醇HPFC高效快速層析HPLC高效液相層析LC國(guó)MS液相層析質(zhì)譜MeCN乙腈MeOH曱醇NaOMe曱醇鈉NMR核磁共振TBTUO-(苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四曱基脲四氟硼酸TEA三乙胺Tert叔TFA三氟乙酸THF四氫吹喃UV紫外線(xiàn)atm大氣壓rt室溫h小時(shí)min分鐘br寬s單32d雙t三q四m多重sep七重dd成對(duì)雙峰(doubledoublet)td三對(duì)雙峰(tripledoublet)通用實(shí)驗(yàn)規(guī)程使用購(gòu)自1ST的相分離器?？焖僦鶎游鍪褂谜喙枘z60(0.040-0.063mm,Merck)或1STIsoluteSPE柱正相硅膠或使用珪膠FLASH+TMHPFCTMCartridges的BiotageHorizonHPFCSystem。除非另外說(shuō)明，HPLC純化在Gilson制備HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行，該系統(tǒng)具有梯度泵系統(tǒng)333/334、GX-281進(jìn)樣器、UV/VIS檢測(cè)器155.TrilutionLCv.1.4軟件。在酸性系統(tǒng)中配備KromasilC810,250x20IDmm柱或KromasilC810250^50IDmm柱，梯度:流動(dòng)相(緩沖液):H20/MeCN/FA95/5/0.2和流動(dòng)相(有機(jī)物)MeCN。在中性系統(tǒng)中配備KromasilC810250x20IDmm柱或KromasilC810|iim250x50IDmm柱，梯度:流動(dòng)相(緩沖液)MeCN/0,lMNH4OAc5/95和流動(dòng)相(有機(jī)物)MeCN。在堿性系統(tǒng)中配備XBridgeC1810250x19IDmm柱或XBridgeC1810250x50IDmm柱，梯度:流動(dòng)相(緩沖液):H20/MeCN/NH395/5/0.2和流動(dòng)相(有機(jī)物)MeCN，或在Waters制備HPLC系統(tǒng)上進(jìn)行，該系統(tǒng)配備KromasilC810mm250mm><21.2mm柱和梯度流動(dòng)相(緩沖液)MeCN/0,lMNH4OAc5/95和流動(dòng)相(有機(jī)物):MeCN或在WatersFractionLynxHPLC系統(tǒng)上進(jìn)行，該系統(tǒng)具有質(zhì)量觸發(fā)餾分收集器，配備XbridgePrepC185pl9mmxl50mm柱，使用梯度為95%流動(dòng)相A(0,2%NH3在水中，pH10)至95%流動(dòng)相B(100%MeCN)的MeCN/NH3緩沖系統(tǒng)。HNMR和13CNMR測(cè)量在BRUKERACP300或在VarianInova400、500或600分光計(jì)上進(jìn)行，工作的&頻率分別為300、400、500、600MHz，"C頻率分別為75、100、125和150MHz。除非另外說(shuō)明，給出的化學(xué)位移以5值(ppm)表示，用〉容劑作為內(nèi)才示物。在購(gòu)自PersonalChemistry,Uppsala,Sweden的SmithCreator或EmrysOptimizer中用單節(jié)加熱進(jìn)行微波加熱。用MicromassLCT或WatersQ-Tof微系統(tǒng)獲得質(zhì)譜數(shù)據(jù)，在適當(dāng)情況下收集正離子數(shù)據(jù)或負(fù)離子數(shù)據(jù)。用ACD/NameRelease9.0.ProductVersion:9.04(Build6210,20Jul2005)產(chǎn)生化合物名稱(chēng)。對(duì)板-NMR的解釋承從溶于(CH3)2SO中的濃縮樣品得到溶液，用(CD3)2SO稀釋。因?yàn)榇罅?CH3)2SO存在于樣品中，所以首先進(jìn)行預(yù)掃描和分析以自動(dòng)抑制(CH3)2SO(2.54ppm)和H20(3.3ppm)峰。這表示在這種所謂wetlD實(shí)驗(yàn)中，位于3.3ppm和2.54ppm周?chē)@些區(qū)域中的峰強(qiáng)度減少。而且在波譜中看到雜質(zhì)，在1.12ppm產(chǎn)生三峰，在2.96ppm產(chǎn)生單峰，在2.76-2.70ppm和2.61-2.55ppm產(chǎn)生兩個(gè)多峰。這些雜質(zhì)最可能是二甲基石風(fēng)和二乙基亞石風(fēng)。原料和中間體參考實(shí)施例1:合成l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮使1.01g(5.12mmol)4-氨基-2-乙基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯溶于11mL甲苯中，然后加入0.762mL4-氯千基異氰酸酯。用微波加熱將所得混合物在密封瓶中加熱至120QCl小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于15mL0.5MNaOMe/MeOH(7.5mmol)中，用微波加熱在密封瓶中加熱至1000C30分鐘。加入0.464ml(8.11mmol)乙酸，收集所得沉淀物，用水洗滌并干燥。分離1.5g(4.71mmol,93。/。)純標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)511.46(br,1H),7.46-7.41(m,2H),7.30-7.24(m,2H)，5.14(s,2H),3.93(s,3H),2.88(q,2H)，1.40(t,3H)MSm/z319.062(M+H)+參考實(shí)施例2:合成4-氨基-2-乙基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯在室溫和N2下將EtOH(1L)中的NaOMe(24.6g,0.4567mol)滴加入N-[N-氰基丙亞氨?；鵠-N-曱基甘氨酸乙酯(60g,0.3045mol)在EtOH(200mL)中的攪拌溶液內(nèi)，回流2小時(shí)。反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，將乙酸(27.4g,0.4567mol)加入反應(yīng)混合物內(nèi)，濃縮以得到粗產(chǎn)物。使粗產(chǎn)物溶于EtOAc(600mL)中，用飽和10%NaHC03溶液洗滌，干燥(Na2S04)和真空濃縮以得到粗的淺黃色產(chǎn)物。將淺黃色粗材料用Et20研磨以得到標(biāo)題化合物(23.8g,39.7%)，為灰白色固體。Rf;0.5(CHCl3:MeOH;9:l)。'H-雇R(500MHz,CDC13)54.77(s,2H)，4.26(q，7.1Hz,2H)，3.66(s,3H),2.57(q,7.5Hz，2H),1.33(t，7.1Hz,3H),1.24(t,7.5Hz,3H).MS附/2186.10(M+H)+,參考實(shí)施例3:合成N-[N-氰基丙亞氨?；鵠-N-甲基甘氨酸乙酯(ethylN-[N陽(yáng)cyanopropanimidoyl]-N-methylglycinate)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在N2下將K2C03(261.4g,0丄89mol)加入N'-氰基-N-曱基丙脒(70g,0.6306mol)在DMF(500mL)中的攪拌溶液內(nèi)，接著加入四丁基碘化銨(6.98g，0.019mol)。接著，在室溫下將溴乙酸乙酯(157.9g,0.949mol)加入反應(yīng)混合物內(nèi)，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。反應(yīng)完成后，將水(1L)加入反應(yīng)混合物內(nèi)，用乙酸乙酯(3x600mL)提取，用水(200mL)、鹽水(500mL)洗滌，干燥(Na2S04)和濃縮以得到粗標(biāo)題化合物(60g,48.3%)為無(wú)色固體。Rf;0.6(CHCl3:MeOH;9:l)。參考實(shí)施例4:合成N'-氰基-N-曱基丙脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在室溫下向N-氰基丙亞氨酸乙酯(80g,0.6349mol)在EtOH(800mL)中的攪拌溶液內(nèi)加入40o/o甲胺(19.72g,0.6349mol),回流1小時(shí)。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑，分配在水和乙酸乙酯之間。將水層用EtOAc(3x100mL)提取，用鹽水(200mL)洗滌，干燥(Na2S04)和濃縮以得到粗標(biāo)題化合物(70&99.4%),為無(wú)色固體。參考實(shí)施例5:合成N-氰基丙亞氨酸乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在00C將氰胺(45.86g,1.092mol)加入在水(600mL)中的丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽(120g,0.883mol)內(nèi)，接著加入K2HP04(220g,1.264mol)。將有機(jī)層分離和濃縮以得到粗標(biāo)題化合物(80g,71.9%)，為淺黃色液體。參考實(shí)施例6:合成丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在00C使HC1氣體通入乙醇(550mL)中的丙腈(60g)內(nèi)，將反應(yīng)混合物在4&保持19小時(shí)。然后，蒸發(fā)溶劑以得到粗標(biāo)題化合物(120g,85%),為無(wú)色固體。按照參考實(shí)施例6-2合成以下化合物參考實(shí)施例7:4-氨基-2-乙基-1-曱基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯用5.45g丙腈(0,099mol)，分離得到3.4g4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯(18,56mmol,18,7%)。'H-NMR(500MHz,CDC13)S4.82(br,2H),3.84(s，3H)'3.70(s'3H)，2.61(q，2H),1.29(t,3H)MSWz184.0(M+H)+.參考實(shí)施例8:4-氨基-2-乙基-1-(4-氟苯基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯用30g丙腈(0，545mo1),分離20g4-氨基-2-乙基-l-(4-氟苯基)-m-咪唑-5-羧酸甲酯(75,97mmol,13,9%),為黃色固體。'HNMR(400MHz，CD3OD)57.29-7.34(m,2H),7.22-7.27(m，2H),3.58(s，3H)，2.41(q，7.6Hz,2H),1.13(t,7.6Hz,3H)按照參考實(shí)施例1合成以下化合物參考實(shí)施例9:l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮38用304mg(1.54mmol)4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯，分離479mg(1.36mmol,88%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)510.69(br,IH)，7.55-7,52(m，IH),7.39-7.27(m,2H)，5.08(s,2H),3.83(s,3H),2.81(q，2H)，1.36(t,3H)MSw/z352.96(M+H)+參考實(shí)施例10:l-(4-氯千基)-8-乙基-7-(4-氟苯基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用500mg(1.90mmol)4-氨基-2-乙基-l-(4-氟苯基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離783mg(1.96mmol,103%)粗標(biāo)題化合物。'H醒R(400MHz,CDCI3)511.70-11.50(br,IH),7.37(d，2H)，7.34-7.27(m,2H)，7.25-7.16(m，4H),5.05(s,2H),2.71(q,2H),1.27(t,3H).MSm/z399'401(M+H)+.參考實(shí)施例11:合成3-(3-溴丙基)--(4-氯節(jié)基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6誦二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>使450mg(1.41mmol)1-(4-氯節(jié)基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-11^-。票呤-2,6-二酮和Cs2C03(1.38g,4.24mmol)溶于DMF(10mL)中，滴加溶于DMF(15mL)中的1,3-二溴丙烷(2mL,14.1mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將水加入反應(yīng)混合物內(nèi)，用EtOAc提取(3次)。將合并的有機(jī)層用水洗滌2次。將有機(jī)層用相分離器過(guò)濾干燥并蒸發(fā)以得到470mg(1.07mmol,76%)粗標(biāo)題化合物。'H-雨R(400MHz,CDC13)57.46-7.33(m,2H),7.29-7.13(m,2H),5.11(s,2H),4.19(t,2H),3.87(s,3H)，2.71(q,2H),2.38-2.26(m，2H),1.20(t，3H)MS,w/"39.1(M+H)十參考實(shí)施例12:合成[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-l,2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]乙酸使[l-(4-氯節(jié)基)-8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]乙酸甲酯(610mg,1.56mmol)溶于乙醇(9.6mL)中，加入5MNaOH(aq.,5mL),接著再加入乙醇，在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑。將稀HC1水溶液加入粗產(chǎn)物內(nèi)，用二氯曱烷提取3次。將合并的有機(jī)層用相分離器過(guò)濾干燥并蒸發(fā)以得到400mg(1.04mmol,67%)標(biāo)題化合物。'H-觀(guān)R(400MHz,CDC13)57.36-7.22(m,4H),5.00(s,2H),4.59(s,2H),3.80(s,3H),2.71(q，2H),1.18(t,3H)MSw/z377,1010(M+H)+參考實(shí)施例13:合成8-乙基-7-曱基-3-丙基-3，7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮使1.29g(5.73mmol)2-乙基-l-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯溶于7mL二曱氧基乙烷中，接著加入772mg(6.88mmol)N-(甲氧基羰基)異氰酸酯。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和NaHCCV冼滌。將有機(jī)層用相分離器過(guò)濾干燥和蒸發(fā)。使殘留物溶于11mL0.5MNaOMe/曱醇中，用微波加熱在密封瓶中加熱至70。C2.5小時(shí)，在10()GC加熱15分鐘。冷卻至室溫后，加入350pi(6.13mmol)乙酸，收集形成的沉淀物，用水洗滌和干燥。分離917mg(3.88mmol，68%)粗標(biāo)題化合物。'H-麗R(500MHz,CDC13)58.21-8.12(br,1H)4.03(t,2H),3.90(t,3H),2.77(q,2H),1.86-1.76(m,2H),1.36(t，3H),0.98(t,3H)MSw/z237.09(M+H)+按照參考實(shí)施例11合成以下化合物參考實(shí)施例14:7,8-二乙基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>用302mg(1.26mmol)1,2-二乙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離196mg(0.78mmol,62%)粗標(biāo)題化合物。MSm/z251(M+H)+.參考實(shí)施例15:8一乙基-7-異丙基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮用33mg(0.13mmol)2-乙基-l-異丙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑.羧酸甲酯，分離28mg(0.106mmol,78%)粗標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)54.70-5.55(br,1H),3.98(t,2H),2.77(q,2H)，1.81-1.70(m，2H),1.59(d,6H),1.29(t,3H),0.93(t,3H).MSw/z265(M+H)+.參考實(shí)施例16:3-(2,4-二甲氧基卡基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用1.14g(3.42mmol)4-[(2,4-二甲氧基芐基)氨基]-2-乙基-l-曱基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯，分離880mg(2.56mmol,75o/o)標(biāo)題化合物。'關(guān)MR(500MHz，CDC13)S7.86(br,1H),6.97(d,8.3Hz,1H),6.41-6.42(m,1H)，6.33-6.37(m,1H),5.18(s,2H)，3.86(s,3H),3.79(s，3H),3.74(s,3H),2.70(q,7.5Hz,2H),1.29(t,7.5Hz，3H)MSw/z345(M+H)+參考實(shí)施例17:合成2-乙基-1-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯使570mg(2.96mmol)4-氨基-2-乙基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯溶于7.5mLDCM中，然后加入232pL(3.25mmol)丙醛和950mg(4.4843mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將所得混合物在室溫下攪拌3天，然后加入更多DCM，用飽和NaHC03洗滌。將有機(jī)層用相分離器過(guò)濾千燥和蒸發(fā)。分離670mg(2.96mmol,100%)粗標(biāo)題化合物。MSm/z226.16(M+H)+按照參考實(shí)施例17合成以下化合物參考實(shí)施例18:4-[(2,4-二曱氧基千基)^]-2-乙基-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>用800mg(4.37mmol)4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離1.36g(4.07mmol,93yo)標(biāo)題化合物。'關(guān)MR(權(quán)MHz，CDC13)57.24(s，1H),6.37-6.44(m,2H),5.83(br,1H)，4.51(d,6Hz,2H),3.81(s，3H)，3.76(s,3H),3.75(s，3H),3.64(s,3H),2.61(q,7.5Hz，2H),1.24(t,7.5Hz，3H)MSw/z334(M+H)+參考實(shí)施例19:2-乙基-l-甲基-4-[(3，3,3-三氟丙基)M]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯以1，2-二氯乙烷作為溶劑，用300mg(1.52mmol)4-氨基-2-乙基-1-曱基-1!^-咪唑-5-羧酸乙酯，分離449mg(1.52mmol,100%)粗標(biāo)題化合物。!HNMR(400MHz,CDC13)S5.70-5.50(br,1H),4.17(q,2H),3.63-3.55(m,5H),2.53(q,2H),2.40-2.26(m,2H),1.24(t,3H),1.15(t,3H).MSw/z294(M+H)+.參考實(shí)施例20:2-乙基-l-甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯以1,2-二氯乙烷作為溶劑，用300mg(1.52mmol)4-氨基-2-乙基-l-曱基-lH-咪唑-5-羧酸乙酯，分離518mg(1.68mmol，110%)粗標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)55"0-5.30(br,1H),4.25(q,2H),3.64(s,3H),3.45(t,2H),2.60(q,2H),2.22-2.07(m,2H),1.88-1.78(m,2H),1.31(t,3H),1.21(t，3H).MSw/z308(M+H)+,參考實(shí)施例21:1,2-二乙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酉l用300mg(1.52mmol)4-氨基-l,2-二乙基-1H-咪唑-5-羧酸曱酉旨，分離302mg(1.26mmol,83%)標(biāo)題化合物。NMR(400MHz,CDC13)56.30-5.30(br,1H)，4.02(q,2H),3.7(s,3H),3.27(t,2H),2.54(q，2H)，1.60-1.45(m,2H)，1.22-U3(m,6H)，0.86(t,3H).MSw/z240(M+H)+.參考實(shí)施例22:2-乙基-1-異丙基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯用244mg(0.46mmol)4-氨基-2-乙基-l-異丙基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離33mg(0.13mmol,28o/o)標(biāo)題化合物。'HN逢(400MHz,CDC13)55.70-5.56(br，1H),4.卯-4.70(br,1H),3.77(s，3H),3.37-3.27(br,2H),2.66(q,2H),1.65-1.53(m,2H),1.46(d,6H),1.23(t，3H)，0.93(t,3H).MSm/z254(M十H)+,按照參考實(shí)施例2和3合成以下化合物46參考實(shí)施例23:4-氨基-l,2-二乙基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用1.39g(11.1mmol，粗，約70%純)(1Z)-N'-絲國(guó)N隱乙基丙脒,分離686mg(2.43mmol,30%，純度約70%)標(biāo)題化合物。'H畫(huà)R(400MHz,CDC13)S4,90-4.70(br,2H),4,11(q,2H),3.79(s,3H),2.56(q，2H),1.29-1.22(m,6H).MSm々198(M+H)+.參考實(shí)施例24:4-氨基-2-乙基-1-異丙基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯以氬化鈉作為堿，用200mg(1.44mmol)(1Z)-N，-tt-N-異丙基丙脒，分離244mg(0.46mmol,32%)粗標(biāo)題化合物。MSm/z212(M+H)+,按照參考實(shí)施例4合成以下化合物參考實(shí)施例25:(1Z)-N，-氰基-N-乙基丙脒<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>用1.0g(7.93mmol)(lZ)-N-氰基丙亞氨酸乙酯，分離1.39g(ll.lmmol,140%)粗(純度約70%)標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)53.53-3.43(m,1H),3.18-3.08(m，2H),2.45-2.35(m2H),1.15-1.07(m,3H),1.05-0.95(m,3H).參考實(shí)施例26:(1Z)-N，-氰基-N-異丙基丙脒用1.0g(7.93mmol)(]Z)-N-氰基丙亞氨酸乙酯，分離1.07g(7.71mmol,97%)粗標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.80-6.60(br,1H),4.10-3.98(m,1H),2.54(q,2H),1.25(t，3H),1.16(d，6H).參考實(shí)施例27:合成1-(4-氯節(jié)基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氫-11^嘌呤-2,6-二酮使216mg(0.50mmol)3-(2,4-二甲氧基芐基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮溶于4mLDMF中，然后加入325mg(148mmol)Cs2C03，在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌后，加入123mg(0.6mmol)4-氯千基溴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后分配在乙酸乙酯與水之間。將有機(jī)層用水洗滌2次，然后用Na2S04干燥和蒸發(fā)。粗制的l-(4-氯芐基)-3-(2,4-二甲氧基千基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(296mg)不需再純化即可使用。使276mg(0.45mmol,粗)-(4-氯千基)-3-(2,4-二曱氧基千基)-7-(4-氟苯基)-8-曱氧基-3,7-二氫-lH-。票呤-2，6-二酮溶于5mL三氟乙酸中，然后加入262mg(2.25mmol)三乙基曱硅烷。向兩相混合物內(nèi)加入1mLDCM。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物從己烷/乙酸乙酯中再結(jié)晶。分離出89mg(0.222mmol,49%)l-(4-氯千基)-7-(4-氟苯基)-8-曱氧基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，為無(wú)色固體。'HNMR(500MHz,CDC13)59.63(s,1H),7.39(d,8.5Hz,2H),7.32-7.37(m,2H),7.21(d,8.5Hz,2H),7.12-7.17(m,2H),5.06(s,2H),4.15(s，3H).MSm/z概9(M+H)+.參考實(shí)施例28:合成3-(2,4-二甲氧基芐基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮o—使831mg(2.0mmol)4-[(2,4-二甲氧基卡基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-甲氧基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯溶于5mL二曱氧基乙烷中，然后加入1.0g(9.9mmol)N-(曱氧基羰基)異氰酸酯。用微波加熱將所得混合物在密49封瓶中加熱至130GC13小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于二氯甲烷中，用飽和NaHC03洗滌。將有機(jī)層用相分離器過(guò)濾干燥和蒸發(fā)。使殘留物溶于8mL叔丁醇中，加入40mg(0.41mmol)叔丁醇鈉。將反應(yīng)混合物加熱至90^C2小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入40)lU(0.7mmol)乙酸，蒸發(fā)溶劑，將殘留物用HPFC純化。分離354mg(0.788mmol,39%)3-(2,4-二甲氧基卡基)-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮固體。'HNMR(500MHz，CDC13)S7.86(s,1H),7.39-7.42(m,2H),7.14-7.18(m,2H)，7.11(d，8.3Hz,1H),6.49(d,2.4Hz，1H),6.45(dd,8.4Hz,2,4Hz,1H),5.24(s,2H),4.0(s,3H),3.87(s,3H),3.81(s,3H).MSw々427.0(M+H)+.參考實(shí)施例29:合成4-[(2,4-二甲氧基芐基)氨基]-1-(4-氟苯基)-2-曱氧基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯使1.05g(3.95mmol)4-氨基-l-(4-氟苯基)-2-甲氧基-lH-咪唑-5畫(huà)羧酸曱酯溶于15ml1,2-二氯乙烷中，加入1.13ml(19.78mmol)乙酸和1.5g(9.02mmol)2,4-二甲氧基苯曱醛。5分鐘后加入1.26g(5.94mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯，用飽和NaHCO3洗滌2次。有機(jī)層用Na2S04千燥和蒸發(fā)。將殘留物用硅膠快速層析純化，用己烷/乙酸乙酯7:3作為洗脫劑。分離1.6g(3.85mmol,97%)標(biāo)題化合物。MSm/z415.9(M+H)十參考實(shí)施例30:合成4-氨基-l-(4-氟苯基)-2-曱氧基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯使314mg(1.18mmol)N-[(氰基亞氨基)(曱氧基)曱基]-N-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯溶于10mL曱醇中，然后加入2.5mL0.5MNaOMe/MeOH(1.25mmo1)，將所得混合物回流加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，加入75jiL(1.32mmol)乙酸，蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于乙酸乙酯中，用飽和NaHC03洗滌，將有機(jī)層用MgS04干燥和蒸發(fā)。分離268mg(1.01mmol,85Q/o)4-氨基-l-(4-氟苯基)-2-曱氧基-lH-咪唑-5-羧酸曱酯，為粗褐色油狀物，靜置后固化。不需純化即可使用。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.20-7.16(m,2H),7.08-7.00(m,2H),5.09(br,2H),3.93(s，3H),3.58(s,3H).MSw/z266(M+H)+.參考實(shí)施例31:合成N-[(氰基亞氨基)(甲氧基)甲基]-N-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯使1.46g(7.56mmol)N'-氰基-N-(4-氟苯基)氨基曱亞氨酸曱酯溶于10mLDMF中，然后加入1.59g(11.5mmol)K2CO^o85mg(0.23mmol)四丁基碘化銨。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘后，加入一批900(9.5mmol)溴乙酸甲酯，將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物分配在水和乙酸乙酯之間，相分離后，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgS04干燥和蒸發(fā)。分離1.98g(7.46mmol,99%)N-[(氰基亞氨基)(甲氧基)曱基]-N-(4-氟苯基)甘氨酸甲酯，為粗褐色油狀物，靜置后固化。不需純化即可使用。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.38-7.34(m,2H)，7.13-7.07(m,2H)，4.34(s,2H),3.90(s,3H),3.76(s,3H).MSm/z266(M+H)+,參考實(shí)施例32:合成N，-氰基-N-(4-氟苯基)氨基甲亞氨酸曱酯使2.09g(10mmol)N，-氰基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲亞氨酸甲酯懸浮于30mL0.5MNaOMe/MeOH(15mmol)中，將所得混合物回流加熱6小時(shí)30分鐘。冷卻至室溫后，將860pl(15mmol)乙酸加入反應(yīng)混合物內(nèi)，然后蒸發(fā)溶劑直至開(kāi)始形成沉淀物(剩余約10-15mLMeOH)。然后加入40mL水。將沉淀物收集，用水洗滌和干燥。分離1.65g(8.54mmol,85%)N'-fJ^-N-(4-氟苯基)氨基甲亞氨酸甲酯，為灰白色固體。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)S10.2(s,1H),7.31-7.26(m,2H),7.19-7.12(m,2H):3.78(s,3H).MS附/z194.1(M+H)+,參考實(shí)施例33:合成N'-氰基-N-(4-氟苯基)硫代-氨基曱亞氨酸甲酯使7.31g(50mmol)N-氰基亞氨基二硫代碳酸二甲酯和5.56g(50mmol)4-氟苯胺溶于lOOmL無(wú)水乙醇中，回流加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后邊攪拌邊加入80mL己烷，接著在冰浴中冷卻和攪拌20分鐘。將形成的沉淀物收集，用己烷洗滌，接著干燥。分離8.25g(39.4mmol,790/。)N'-氰基-N-(4-氟苯基)硫代氨基甲亞氨酸甲酯，為紫色固體。'H-NMR(400固z,DMSO誦d6)S10.1(s,1H),7.45-7.40(m,2H),7.23-7.16(m,2H),2.65(s,3H).按照參考實(shí)施例28合成以下化合物參考實(shí)施例34:8-甲氧基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮人53用1.189g(5.23mmol)2-曱氧基-l-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離560mg(2.35mmol，45Q/o)標(biāo)題化合物。!H-NMR(500MHz,CDC13)58-17-8.07(br,1H)4.14(s，3H)，3.98(t,2H),3.68(s,3H),1.84-1.74(m,2H),0.97(t,3H)MSm/z239.1128(M+H)+參考實(shí)施例35:8-曱氧基-7-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用100mg(0.36mmol)2-甲氧基-l-甲基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸曱酯，分離92mg(0.31mmol,86%)標(biāo)題化合物。MSm/z293(M+H)十.參考實(shí)施例36:8-曱氧基-7-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用254mg(0.86mmol)2-曱氧基-l-甲基-4-[(4,4,4-三氟丁基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離262mg(0.86mmol,100%)粗標(biāo)題化合物。MSm/z307(M+H)+.按照參考實(shí)施例29合成以下化合物參考實(shí)施例37:2-甲氧基-l-甲基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯O//以二氯甲烷為溶劑，用900mg(4.86mmol)4-氨基-2-曱氧基-l-甲基-lH-咪唑-5-羧酸甲酯，分離1.189g(107。/o)粗標(biāo)題化合物。MSm/z228.1(M+H)+參考實(shí)施例38:2-甲氧基-l-曱基-4-[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸甲酯用253mg(1.37mmol)2-甲氧基-l-曱基-4-(丙基氨基)-lH-咪唑-5-羧酸曱酯，分離195mg(0.69mmol,51%)標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.40-5.00(br,IH),3.97(s，3H)，3.73(s,3H),3.61(q，2H)，3.43(s,3H),2.48-2.34(m，2H).MSw/z282(M+H)+.參考實(shí)施例39:2-甲氧基-1-甲基-4-[(4，4，4-三氟丁基)氨基]-1H-咪唑-5-羧酸甲酯用187mg(1.01mmol)2-曱氧基-1-曱基-4-(丙基氨基)-11-咪唑-5-羧酸曱酯，分離254mg(0.86mmol,85%)標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.40-5.00(br,IH),3.95(s,3H),3.71(s,3H),3.45-3.36(br,5H),2.19-2.05(m,2H),.85-1.75(m,2H).MSw々296(M+H)+.按照參考實(shí)施例33-30合成以下化合物參考實(shí)施例40:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>4-氨基-2-曱氧基-l-甲基-1H-咪唑-5-羧酸曱酯用250g(1.712mol)N畫(huà)絲亞M二硫代碳酸二曱酯，分離41.8g(0.226mol，13,2%)4-氨基-2-甲氧基-1-甲基-111-咪唑-5-羧酸甲酯，為無(wú)色固體。'H-NMR(400MHz，CDC13)54.84(s,2H),3.96(s,3H),3.76(s,3H)，3.45(s,3H).MSm/z186.0(M+H)+.參考實(shí)施例41:合成l-(4-氯節(jié)基)-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮使747mg(2.42mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮懸浮于原曱酸三乙酯，加熱至120QC90分鐘。蒸發(fā)溶劑,真空干燥殘留物。分離810mg(2.41mmol，quant.)粗的l-(4-氯千基)-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，為灰白色固體，不需再純化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)513.57(s,1H)，8.03(s,1H),7,31(d,8.5Hz,2H),7.26(d,8.5Hz,2H)，5.01(s,2H)，3.卯-3.95(m，2H),1.61-1.68(m,2H),0.82(t,7.5Hz,3H).MSw/z363.2(M+H)十參考實(shí)施例42:合成1-(4-氯千基)-8-(1-羥基乙基)-3-丙基-3,7-二氬-1^嘌呤-2，6-二酮57將100mg(0.291mmol)5，6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮與66mg(0.622mmol)2-羥基丙酸在1mL二氧六環(huán)中混合，用微波加熱在密封瓶中加熱至100GCl小時(shí)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移入lmL水和乙醇的1:1混合物內(nèi)，加入58mg(1.46mmol)NaOH。將所得混合物回流加熱90分鐘。加入乙酸使反應(yīng)混合物酸化，冷卻至室溫，然后用水稀釋。將該混合物用二氯曱烷提取2次。將合并的有機(jī)層用MgS04干燥和蒸發(fā)。用反相HPLC純化殘留物。分離60mg(0.165mmol,57%)l-(4-氯千基)-8-(l-羥基乙基)-3-丙基-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮，為淡黃色固體。'HNMR(500MHz,CD3OD)57.29(d,8.5Hz，2H),7.19(d,8.5Hz,2H),5.08(s,2H),4.91(q，6.6Hz，1H),4.82(br.s,2H)3.96-4.01(m,2H),1.67-1.74(m，2H),1.51(d，6.6Hz，3H),0.89(t，7.5Hz,3H).MS/"/z363.2(M+H)+參考實(shí)施例43:合成5,6-二氨基-3-(4-氯芐基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮58使2.33g(7.22mmol)6-氨基-3-(4-氯節(jié)基)-5-亞硝基-l-丙基嘧啶-2，4(lH,3H)-二酮懸浮于乙腈中，然后加入60mL約13%氨水，得到橙色溶液。用油浴將該溶液加溫至80QC。然后用5分鐘分批加入2.51g(14.44mmol)連二亞硫酸鈉固體，將所得混合物在80QC攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，使其體積減半(蒸發(fā)乙腈)，用更多水稀釋。將形成的固體收集，用水洗滌和干燥。分離1.9g(6.15mmo1,85%)5,6-二氨基-3-(4-氯芐基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH，3H)-二酮，為淡綠色固體。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S7.27(d，8.3Hz,2H)，7.19(d,8.3Hz，2H),6.23(s,2H)，4.88(s,2H),3.70-3.75(m,2H),2.86(s，2H)，1.44-1.50(m,2H),0.78(t，7.5Hz,3H).13C麗R(100MHz,DMSO-d6)5159.3,150.2，145.4，137.9，132.1,130.1,128.8，96.3,44.3,43.5,21.5,11,4.MSw/z309.2(M+H)+參考實(shí)施例44:合成6-氨基-3-(4-氯芐基)-5-亞硝基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮在80°(3使4.89g(16.65mmol)6-氨基-3-(4-氯千基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮溶于75mL乙酸中。然后滴加10mL水中的NaN02。約1分鐘后得到濃稠的紫色漿狀物。繼續(xù)加熱30分鐘，然后加入約200mL水，將該混合物加溫至8()GC30分鐘，然后用水浴冷卻。將鮮亮的紫色沉淀物收集，用水洗滌，然后干燥。分離5.51g(17.07mmol,quant.)粗的6-氨基-3-(4-氯芐基)-5-亞硝基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，為粉紫色固體，不需再純化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)513.11(s,1H),9.14(s,1H),7.31-7.39(m,4H),5.03(s，2H),3.71-3.76(m,2H),1.43-1.53(m,2H),0.83(t,7.3Hz，3H),l3CNMR(100MHz,DMSO-d6)5160.7,149.9，146.2,139.7,136.7,132.4，130.2,128.9,44.1,43.4,20.3,11.3.MSm/z323.2(M+H)+參考實(shí)施例45:合成6-氨基-3-(4-氯芐基)-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮使8.46g(50mmol)6-氨基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮懸浮于20mLDMF中，然后加入6.28g(52.7mmol)二甲基甲酰胺二甲基縮醛，將所得混合物加溫至4()GC3小時(shí)，然后加入10mLDMF和450mg(3.8mmol)二甲基甲酰胺二曱基縮醛。在40GC再繼續(xù)攪拌30分鐘，然后加入一批12.33g(60mmol)4-氯千基溴和13.82g(100mraol)K2C03，接著加入10mLDMF。使反應(yīng)混合物升高至80GC,1小時(shí)后加入另外3.08g(15mmol)4-氯千基溴和15mLDMF。將反應(yīng)混合物在80°C攪拌3天，然后冷卻至室溫。將150mL乙酸乙酯加入反應(yīng)混合物內(nèi)，然后過(guò)濾。用乙酸乙酯洗滌固體。蒸發(fā)合并的濾液。使固體殘留物懸浮于甲醇中，聲處理直至得到精細(xì)的懸浮液。收集固體，用曱醇洗滌。從合并的濾液中，可用相同方法分離其它固體。分離6.94g無(wú)色固體。向該固體的兩部分(5.04g和1.9g)內(nèi)分別加入5mLMeOH和15mL濃NEb水溶液，用微波加熱在密封瓶中將所得混合物加熱至120QC1小時(shí)。將兩種反應(yīng)混合物合并，蒸發(fā)溶劑，殘留物從曱醇/水中結(jié)晶。分離4.93g(16.78mmol,33%)6-氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，為無(wú)色固體。'HNMR(400MHz,DMSO-de)57.30(d,8.5Hz,2H),7.20(d，8.5Hz,2H)，6.87(s,2H)，4.84(s,2H),4.68(s，1H),3.66-3.71(m，2H),1.42-1.53(m,2H)，0.80(t,7.4Hz,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)S161.7，155.2,152.0,138.0,132.0,130.0,128.8,75.5,44.0,43.0,21,4，11.4.MSm/z294.1(M+H)+參考實(shí)施例46:合成6-氨基-l-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮向26.86g(263mmol)l-丙基脲和30.74g(271mmol)氰基乙酸乙酯的混合物內(nèi)加入150mL乙醇鈉在乙醇中的21%溶液內(nèi)。在排除水分(在回流冷凝器上干燥管)的情況下將所得混合物回流加熱過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于200mL水中，回流加熱2小時(shí)。冷卻至室溫后，緩慢加入濃HC1直至pH=4。形成沉淀物。將所得混懸液在室溫下攪拌過(guò)夜，然后將固體收集，用水洗滌并干燥。分離23.23g(137.3mmol,52%)6-氨基-l-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，為米黃色固體，不需再純化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)510.24(s，1H),6.73(s,2H),4.48(s,IH)，3.29-3,66(m,2H),1.42-1.52(m,2H),0.81(t,7.5Hz,3H).參考實(shí)施例47:合成l-丙基脲61<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>向100mL2M氨水乙醇溶液(200mrnoj)內(nèi)加入7niL(73.7mmoi)異氰酸丙酯。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后蒸發(fā)溶劑。干燥殘留物以得到7.44g(72.8mmol,99%)l-丙基脲，為無(wú)色固體，不需再純化即可使用。'HNMR(400MHz,DMSO-d6)S5.86(s，1H),5.31(s，2H),2.83-2.89(m，2H),1.26-1.36(m，2H),0.78(t,7.5Hz,3H).13C雨R(100MHz,DMSO-d6)5159.4,41.7,23.8，12.0.實(shí)施例實(shí)施例3、5、17、45、53、55、65、73、90和97-103只用于比較的目的。實(shí)施例1:合成3-千基-l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮N使30mg(0.094mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-。票呤-2，6-二酮溶于1mLDMF中，然后是92mg(0.282mmol)Cs2C03,接著是40mg(0.234mmol)千基溴。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌90分鐘，然后分配在水和乙酸乙酯之間。將有機(jī)層用相分離器過(guò)濾干燥并蒸發(fā)。用制備HPLC純化殘留物，分離21mg(0.049mmol,52%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.55-7.49(m,2H)，7.44-7.40(m,2H),7.34-7.23(m,5H),5.27(s，2H),5.14(s,2H),3.90(s,3H),2.77(q，2H),1.37(t，3H)MSm/z409,1438(M+H)+按照實(shí)施例1合成以下化合物實(shí)施例2:l-(4-氯芐基)-3-(3,3-二甲基丁基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤畫(huà)2,6-二酮以碳酸鉀作為石成，用76mg(0.24mmol)l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，分離87mg(0.199mmol,83%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3)57.42-7.35(m,2H),7.26-7.18(m,2H),5.11(s,2H)，4.13-4.02(m，2H)，3.86(s,3H),2.71(q，2H)，1.64-1.54(m,2H),1.31(t，3H),0.98(s,9H)MSm/z403.1卯2(M+H)十實(shí)施例3:(2-[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]乙基}氨基曱酸叔丁酯63用60mg(0.188mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氬-lH陽(yáng)嘌呤-2,6-二酮，分離44mg(0.093mmol，50%)標(biāo)題化合物。'關(guān)MR(400MHz,CDC13)57.32-7.24(m,2H)，7.19-7.05(m,2H),5.01(s，2H),4.16-4.05(m,2H)，3.76(s,3H),3.45-3.27(m,2H)2.62(q,2H),1.28-1.16(m，12H)MSw/z462.1898(M+H)+實(shí)施例4:l-(4-氯芐基)-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-1^噪呤-2，6-二酮以碳酸鉀作為堿，用300mg(0.941mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離213mg(0.506mmol,54%)標(biāo)題化合物。!H誦NMR(500MHz,CDC13)57.29-7,21(m,2H),7.16-7.10(m，2H),5.02(s,2H)4.91(s,2H),3.74(s,3H),2.54(q，2H)，1.21-U1(m,12H)MSm々417.1711(M+H)+2誦[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基:1乙酰胺以碳酸鉀作為堿，用50mg(0.157mmol)l-(4-氯芐基)陽(yáng)8-乙基-7畫(huà)甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離18mg(0.047mmol,30%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,DMF-d7)57.94(br,1H)，7.61-7.48(m,4H),7.35(br,1H),5.26(s,2H),4.85(s,2H),4.06(s,3H)2.94(q,2H)，1.40(t,3H)MSm々376.1166(M+H)+實(shí)施例6:1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}-3,7-二氫-1H-噪呤-2,6-二酮實(shí)施例lH-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))58.87-8.82(m,2H),7.95-7.卯(m,2H),7.37-7.31(M,2H)，7.29-7.24(m,2H),5.04(s，2H),5.02(s,2H),3.82(s,3H),2.69(q,2H),U4(X3H)MSw/k438,1325(M+H)+實(shí)施例8:l-(4-氯芐基)-8-乙基-3-異丁基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用50mg(0.157mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離31mg(0.082mmol,52%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.35-7.30(m,2H),7.29-7.24(m,2H),5.00(s,2H),3.80(s,3H),3.78-3.75(m,2H)，2.72(q,2H)，2.20-2.11(m,1H)U4(t,3H),0.85-0.79(m,6H)MSm/zmi577(M+H)+實(shí)施例9:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[(三甲基曱硅烷基)曱基]-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以碳酸鉀作為堿，用50mg(0.157mmol)l-(4-氯芐基)-8-乙基-7畫(huà)甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離42mg(0.099mmol,63%)標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.35-7.27(m,4H)，5.00(s,2H),4.05-3.95(m,2H),3.90-3.86(m,1H),3.8(s,3H),2.73(q,2H)，2,23-1.99(m,3H),1.79-1.71(m,1H),1.20(t,3H)MSm/z416.1510(M+H)+實(shí)施例7:1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基)-3,7--1&噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>以碳酸鉀作為堿，用50mg(0.157mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮，分離30mg(0.069mmol，44%)標(biāo)題化合物。以碳酸鉀作為堿，用50mg(0.157mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基陽(yáng)7-曱基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離34mg(0.082mmol,52%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.40-7.31(m,2H),7.23-7.14(m，2H)，5.10(s,2H),3.83(s,3H)，3,60(s,2H),2.67(q,2H)，1.26(t,3H),0.00(s,9H)MSw/z405.1518(M+H)+實(shí)施例10:1-(4-氯芐基)國(guó)8國(guó)乙基-7-甲基-3-{[(2S)基〉-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮\以碳酸鉀作為堿，用48mg(0.151mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基隱3,7-二氫-lH-嘌呤隱2,6-二酮，分離30mg(0.038mmol,25%)50%純標(biāo)題化合物。-5-氧代吡咯烷-2-基]甲手性1H-NMR(400MHz,CDC13)57.43-7.33(m,2H),7.28-7.15(m,2H),6.54(br，1H),5.17-4.99(m,2H),4.33-4.22(m，1H),4.14-3.96(m，2H),3.90-3.78(m，3H),2.85-2.62(m,2H),2.38-2,17(m,2H)2.02(br,1H),2.00-1.88(m,1H)1.39-1.21(m,3H)MSw/z416.1480(M+H)+實(shí)施例11:乙酸甲酯以碳酸鉀作為堿，用508mg(1.59mmol)l-(4-氯千基)-8-乙基-7陶甲基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，分離610mg(1.56mmol,98%)粗標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz，CDC13)57.40-7.33(m，2H),7.26-7.20(m，2H),5.12(s,2H),4.79(s,2H)3.87(s,3H),3.75(s,3H),2.69(q,2H),1.28(t,3H)MS附/z391.2(M+H)+實(shí)施例12:3-烯丙基小(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用407mg(1.28mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基陽(yáng)7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離273mg(0.75mmol,58%)粗標(biāo)題化合物?！鯤-NMR(500MHz,CDC13)S7.46-7.40(m,2H),7.29-7.24(m,2H),6.03-5.93(m,1H),5.29-5.19(m，2H)，5.16(s,2H)，4.70(d,2H),3,93(s，3H)，2,76(q,2H),1.34(t,3H)MSmZz359.1275(M+H)十實(shí)施例13:1,3-雙(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮CI以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離8.6mg(0.019mmol,21.6%)粗標(biāo)題化合物。)H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.35-7.28(m，6H),7.26-7.23(m,2H),5.09(s,2H),4.98(s,2H)，3.79(s,3H),2.71(q,2H),1.13(t,3H)MSWz443,1016(M+H)+實(shí)施例14:l-(4-氯芐基)-3-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-噪呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用150mg(0.47mmol)l-(4-氯芐基)陽(yáng)8畫(huà)乙基畫(huà)7國(guó)甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離20mg(0.031mmol,7%)標(biāo)題化合物。'H-麗R(400MHz,CDC13)57.42-7.34(m,2H),7.26-7.18(m,2H),5.42(t,1H),5.11(s，2H),4.41-4.31(m,1H),4.19(d，2H),4.07-4.01(m,2H)3,89-3.81(m,4H),2.71(q,2H),1.30(t,3H)MSm/z405.1326(M+H)+實(shí)施例15:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮71以碳酸銫作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離9.2mg(0.025mmol,24.9%)粗標(biāo)題化合物。'H-麗R(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO》S8.43-8.39(m,1H)，7.73-7.68(m,1H)，7.35-7.30(m，2H),7.28-7.20(m，4H),5.24(s，2H),5.01(s,2H)，3.81(s,3H),2.68(q,2H)，U3(t,3H)MSm/z410.1403(M+H)+實(shí)施例16:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[(5-曱基異噁唑-3-基)曱基]-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸銫作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離13.9mg(0.037mmol,37.3o/o)粗標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))S7.34-7.30(m,2H),7.28-7.23(m，2H),6.10(s,lH),5.13(s，2H)，5,00(s，2H),3.80(s,3H),2.72(q，2H),2.31(s,3H),1.18(t,3H)MSm/2414.1352(M+H)+實(shí)施例17:l-(4-氯芐基)-3-Ul-(4-氯笨基)-5-(三氟曱基)-lH-p比唑-4-基]曱基〉-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮以碳酸銫作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，分離25.3mg(0.049mmol,48.7%)粗標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.65(s,1H),7.62-7.59(m,2H),7.49-7.46(m，2H),7.35-7.27(m,4H),5.21(s,2H)，5.02(s,2H),3.81(s,3H),2.73(q,2H),1.20(t,3H)MSm/z577.1131(M+H)+實(shí)施例18:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮73以碳酸銫作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離11mg(0.030mmol，29.8%)粗標(biāo)題化合物。JH-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO》58.54(s,H),8.45-8.41(m,IH)，7,72-7.68(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.28-7.24(m,2H),5.14(s,2H)，4.98(s,2H)，3.79(s,3H),2.73(q，2H),1.21(t，3H)MSm/z410.1378(M+H)+實(shí)施例19:1-(4-氯芐基)-3-[4-(二氟曱氧基)芐基]-8-乙基-7-甲基-3,7.噪呤-2,6-二酮二氬-lH-N、以碳酸銫作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離18.1mg(0.042mmol,42.3%)粗標(biāo)題化合物。H陽(yáng)NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO》57.38-7.30(m,4H),7.28-7.23(m,2H),7.13(t,H)，7.10-7.06(m,2H),5.14(s,2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H)，2.73(q,2H)，1.21(t,3H)MSw/z475.1369(M+H)+實(shí)施例20:l-(4-氯芐基)-3-(環(huán)己基曱基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸銫作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離15.7mg(0.042mmol,42.0%)粗標(biāo)題化合物。'H崔R(600MHz，(CH3)2SO*，(CD.,)2SO))57.35-7.29(m，2H),7.27-7.21(m,2H),4.99(s,2H),3.82-3.74(m，5H),2,72(q,2H),1.86-1.77(m,1H)，1.66-1.57(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.19(t,3H),1.15-0.82(m，6H)MSm/2r4J5.藤(M十H)十實(shí)施例21:3-(3-叔丁氧基丙基)-l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基畫(huà)7陽(yáng)甲基-3,7-二氫-IH-噪呤-2,6-二酮，分離20.2mg(0.047mmol，47%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.33-7.26(m,4H),5.00(s,2H)，4.02-3.98(m,2H)，3.80(s,3H)，2.73(q,2H),2.67-2.38(m，2H),1.83-1.77(m,2H),1.21(t，3H),1.00(s，9H).、々HRMS計(jì)算值433.2006.實(shí)測(cè)值433.1979.實(shí)施例22:1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(曱基磺酰基)芐基]-3，7-二氫-1&噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離30.5mg(0.063mmol，63%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.84(d,2H)，7.52(d,2H)，7.35-7.26(m,4H),5.23(s,2H)，5.01(s，2H)，3.82(s,3H)，3.16(s,3H),2.73(q,2H),1.19(t,3H).、HRMS計(jì)算值487.1207.實(shí)測(cè)值487.1191.實(shí)施例23:1-(4_氯千基)_8-乙基-7-曱基-3-(3,3,3-三氟代-2-羥基丙基)-3,7-二氫畫(huà)lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離30.9mg(0.072mmol,72%)標(biāo)題化合物。'關(guān)MR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):S7.35-7.26(m,4H),6.54(d,IH)，5.01(dd，2H),4,53-4.46(br,1H),4.27-4.21(m,IH)，4.12-4.06(m,1H),3.81(s，3H),2.74(q,2H)，1.20(t,3H).+WHRMS計(jì)算值431.1098.實(shí)測(cè)值431.1106.實(shí)施例24:l-(4-氯芐基)-3-(2,3-二氫-l,4-苯并二噁英-2-基甲基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-1H-噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0,1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離30.0mg(0.064mmol,64%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO):57.36-7.27(m,4H)，6.85-6.75(m，3H),6.68-6.65(m，1H),5.01(dd,2H)，4.59-4.54(m，1H),4.37-4.32(m，1H),4.28-4.24(m,1H),4.17-4.12(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.80(s，3H),2.70(q，2H),1,15(t,3H).、々HRMS計(jì)算值467.1486.實(shí)測(cè)值467.1479.實(shí)施例25:1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-{4-[(三氟甲基)硫基]芐基}-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，分離20.2mg(0.040mmol,40%)標(biāo)題化合物。)H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.64(d,2H)，7.42(d,2H)，7.34-7.25(m,4H),5.19(s,2H),5.01(s，2H),3.82(s,3H),2.73(q,2H),1.19(t,3H).、々HRMS計(jì)算值509.1026.實(shí)測(cè)值509.1026.實(shí)施例26:1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(111-吡唑-1-基)芐基]-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿,用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯爺基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離14.4mg(0.030mmol,30%)標(biāo)題化合物。!H-麗R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):58.41(d，1H)，7.74(d,2H),7.69(d，1H)，7.42(d，2H)，7.33(d,2H)，7.27(d，2H)，6.49(t,1H)，5.16(s，2H)，5.01(s,2H)，3.81(s,3H)，2.74(q,2H),1.22(t,3H).、々HRMS計(jì)算值475.1649.實(shí)測(cè)值475.1648.實(shí)施例27:l-(4-氯芐基)-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離24.8mg(0.059mmol,59%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO):57.32(d,2H),7.27(d，2H),5.00(s,2H),4.00(t,2H)，3.80(s,3H)，2.73(q,2H)，2.62(t，2H),2.42(q,4H),1.21(t，3H),0.81(t,6H).,HRMS計(jì)算值418.201.實(shí)測(cè)值418.1992.實(shí)施例28:l-(4-氯卡基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氫-lH-噪呤-2，6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離22.6mg(0.052mmol,52%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):58.07(d，2H)，7.71(t,1H),7.57(t，2H),7.35(d,2H),7.28(d，2H),5.50(s,2H),5.03(s,2H)，3.83(s，3H),2.69(q,2H),U4(t,3H).、々HRMS計(jì)算值437.138.實(shí)測(cè)值437.1377.實(shí)施例29:3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-噪呤-2，6-二酮N々N<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)卜(4-氯千基)-8-乙基-7畫(huà)曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離25.1mg(0.053mmol,53%)標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.47(d，2H),7.43(d,2H),5.14(s,2H),4.22(t，2H),3.98-3.94(m，5H),2.87(q,2H),1.35(t，3H)，0.83(s,9H)，0.00(s,6H).、々HRMS計(jì)算值477.2089.實(shí)測(cè)值477.2082.實(shí)施例30:-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[(5-甲基-3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基畫(huà)7-甲基-3，7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離19.7mg(0.040mmol,40o/o)標(biāo)題化合物。'關(guān)MR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.45(d,2H),7.39(t,1H),7.34-7.30(m,4H),7.18(d,2H),5.06(s,2H),4.91(s，2H),3.73(s,3H),2.65(q，2H),2.33(s,3H)，U4(t,3H).、々HRMS計(jì)算值490.1646.實(shí)測(cè)值490.1619.實(shí)施例31:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(三氟甲基)芐基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離18.0mg(0.038mmol,38o/o)標(biāo)題化合物。82'H-麗R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.66(d,2H),7.49(d,2H),7.33(d,2H)，7.27(d,2H)，5.21(s，2H),5.01(s,2H)，3.82(s,3H)，2.73(q,2H),U9(t,3H).、々HRMS計(jì)算值477.1305.實(shí)測(cè)值477.1299.實(shí)施例32:1-(4-氯芐基)-8-乙基-3-(2-甲氧基乙基)-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤國(guó)2,6畫(huà)二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)l-(4-氯芐基)-8國(guó)乙基畫(huà)7誦甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離25.3mg(0.067mmol,67%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,(CD3)2SO):§7.32(d,2H)，7.26(d,2H)，4.99(s,2H),4.11(t，2H),3.58(t,2H),3.28(s,3H)，3.19(s，3H),2.72(q,2H),1.20(t,3H).、々HRMS計(jì)算值377.138.實(shí)測(cè)值377.1389.實(shí)施例33:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6瞬二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)l-(4畫(huà)氯爺基)-8-乙基-7陽(yáng)甲基-3，7-二氫-lH-。票呤-2，6-二酮，分離24.7mg(0.064mmol,64%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):57.34(d,2H),7.26(d,2H),4.99(s,2H),4.82(s，2H)，3.81(s,3H),2.70(q，2H)，2.65-2.43(m，2H)，1.16(t，3H)，0.94(t，3H).、々HRMS計(jì)算值389.138.實(shí)測(cè)值389.1371.實(shí)施例34:3-[3-(叔丁基磺?；?丙基]-l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-1&嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離35.9mg(0.075mmol,75%)標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.32(d，2H),7.28(d,2H),5.00(s，2H),4.09(t,2H),3.82(s,3H),3.14-3.09(m，2H),2.74(q,2H),2.09-2.02(m,2H)，1.23(s，9H),1.21(t,3H).、々HRMS計(jì)算值481.1676.實(shí)測(cè)值481.1662.實(shí)施例35:乙酸叔丁酯84以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基隱7畫(huà)曱基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，分離27.0mg(0.062mmol,62%)標(biāo)題化合物。'H-麗R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§7.33(d,2H),7.27(d,2H),5.01(s,2H),4.57(s,2H),3.81(s，3H),2.72(q,2H),1.35(s，9H),1.18(t,3H).、々HRMS計(jì)算值433.1642.實(shí)測(cè)值433.164.實(shí)施例36:1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)l-(4-氯芐基)-8-乙基-7畫(huà)曱基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離27.0mg(0.052mmol,52%)標(biāo)題化合物。85)2SO):§7.56(d,2H)，7,30(d,2H)，7.27(d，2H),6.87(d,2H),4.99(s，2H)，4.15(t,2H),4.05(t，2H)，3.74(s,3H),2.64-2.55(m,2H)，2.15-2.09(m,2H),1.05(t,3H).-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯芐基)-8-乙基誦7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離27.4mg(0.067mmol，67%)標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO):37.32(d,2H),7.20(d，2H),6.54(t,2H)，5.87(t,2H),4.96(s,2H),4.28-4.19(m,4H)，3.78(s,3H),2.71(q,2H)，1.20(t,3H).、HRMS計(jì)算值412.154.實(shí)測(cè)值412.1543.實(shí)施例38:l-(4-氯芐基)-8-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3，7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮，分離26.6mg(0.071mmol，71%)標(biāo)題化合物。'H誦NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):37.33(d，2H)，7.27(d,2H)，5.00(s,2H),4.50(t,1H),4.00(t,2H),3.80(s，3H),3.40(q,2H),2.74(q，2H),1.79-1.74(m,2H),1.21(t,3H).、々HRMS計(jì)算值377.138.實(shí)測(cè)值377.1407.實(shí)施例39:1-(4-氯芐基)-3-{[3-氯代-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]甲基}-8-乙基—7-甲基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮N'、N以碳酸鉀作為堿，用31.9mg(0.1mmol)1-(4-氯千基)-8-乙基-7畫(huà)曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離42.3mg(0.076mmol,76%)標(biāo)題化合物。87'H陽(yáng)NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO):§8.37(s,IH),7.33(d,2H)，7.27(d,2H),5,33(s，2H),5.02(s,2H),3.80(s,3H),3.48-3.43(m,IH),2.74(q，2H),1,23(t,3H)，1.16(d,6H).、々HRMS計(jì)算值555.0694.實(shí)測(cè)值555.0686.實(shí)施例40:卜(3,4-二氯千基)-3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬-lH-噪呤-2，6-二酮以碳酸鉀作為堿，用76mg(0.238mmol)l-(3,4-二氯芐基)-8-乙基國(guó)7畫(huà)曱基-3,7-二氫-lH-噪呤隱2，6陽(yáng)二酮，分離68mg(0.149mmol,68%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDCl3)57.51-7.46(m,1H),7.35-7.29(m,1H),7.27-7.21(m,1H),5.09(s,2H),5.01(s,2H),3.84(s,3H)，2.65(q,2H),1.30-1.20(m,12H)MSm/z451.1290(M+H)+實(shí)施例41:l-(3,4-二氯千基)-3-(3,3-二甲基丁基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氫-lH陽(yáng)嘌呤-2,6-二酮88以碳酸鉀作為堿，用76mg(0.238mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離36mg(0.082mmol，33%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.53-7.47(m,1H),7.35-7.25(m,2H),5.08(s,2H),4.16-4.00(m,2H),3.87(s,3H)，2.71(q,2H)，1.67-1.54(m,2H)，1.32(t，3H),0.98(s,9H)MSm/z437.1513(M+H)十實(shí)施例42:3-(2-[(3S,5S，7S)-金剛烷-l-基]-2-氧代乙基〉-l-(3,4-二氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮Cl以碳酸鉀作為堿，用50mg(0.142mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-11^-噪呤-2,6-二酮，分離41mg(0.075mmol，53%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.50-7,46(m，1H)，7.34-7.29(m,1H),7.26-7.20(m,1H),5.08(s,2H),4.98(s,2H),3.84(s，3H),2.65(q，2H),2.11-2.01(m,3H),1.99-1.卯(m,6H),1.80-.66(m,6H),1.26(t,3H)MSm/z529.1779(M+H)+實(shí)施例43:1-(3,4-二氯卡基)-8-乙基-7-曱基-3-[2-(三甲基曱硅烷基)乙基]-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用38mg(0.108mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離21mg(0.044mmol,40%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.57-7.56(m,1H),7,56-7.55(m，1H),7.52-7.51(m，1H)，5.02(s,2H)，4.06-4.00(m,2H),3.82(s，3H),2.76(q,2H)，1.2(t,3H),1.02-0.95(m,2H),0.00(s,9H)MSw/z453.285(M+H)+實(shí)施例44:3-(4-環(huán)己基丁基)-l-(3,4-二氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>以碳酸鉀作為堿，用40mg(0.113mmol)l-(3,4-二氯千基)-8-乙基國(guó)7畫(huà)曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離21mg(0.042mmol,37%)標(biāo)題化合物。'H-畫(huà)R(600顧z,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))S7.54-7.52(m，H),7.50-7.48(m,1H),7.24-7.21(m,1H),5.00(s，2H),3.94(t,2H),3.81(s,3H),2.73(q，2H)，1.63-1.52(m,5H)，1.20(t,3H),1.16-1.00(m,10H),0.80-0.71(m,2H)MSm/z491.1977(M+H)+實(shí)施例45:8-叔丁基-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>用50mg(0.162mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基>1-丙基嘧。定-2,4(1H，3H)-二酮，分離20mg(0.052mmol,33%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.34(m，2H),7.25-7.28(m,2H)，5.00(s,2H)，4.02(s,3H),3.89-3.92(m，2H),1.62-1.68(m,2H),1.38(s,9H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS計(jì)算值389.1744.實(shí)測(cè)值389.1748.實(shí)施例46:合成l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-(3-吡咯烷-l-基丙基)-3,7-二氫-1^。票呤-2,6-二酮使3-(3-溴丙基)-l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮(50mg,0.114mmol)溶于DMF(1.3mL)中，然后加入K2C03(47mg,0.342mmol)和吡咯烷(16mg，0.227mmol)。讓反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，出現(xiàn)沉淀物。將固體收集，溶于DMSO(1.2mL)中，用HPLC純化以得到14mg(0.030mmol,27%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.36-7.30(m，2H),7.29-7.21(m,2H),4.99(s,2H),4.00(t，2H),3.79(s,3H),2.72(q,2H),2.41-2.29(m,6H)，1.80-1.73(m,2H),1.64-1.52(m,4H),1.20(t,3H)MSw々430.2001(M+H)+按照實(shí)施例46合成以下化合物實(shí)施例47:l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-[3-(4-苯基哌嗪-l-基)丙基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用40mg(0.091mmol)3-(3-溴丙基)-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基一3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離21mg(0.038mmol,41%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.34-7.30(m，2H),7.30-7.26(m,2H),7.18-7,13(m，2H),6.86-6.81(m,2H)，6.75-6.71(m,1H),4.99(s,2H),4.03(t，2H),3.79(s，3H),2.95-2.90(m，4H),2.73(q,2H),2.40-2.30(m,6H),1.88-1.79(m,2H),1.21(t,3H)MSm/z521.2416(M+H)+實(shí)施例48:l-(4-氯千基)-3-[3-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基]-8-乙基畫(huà)7-甲基-3,7—二氫-lH-。票呤-2,6-二酮用40mg(0.091mmol)3-(3-溴丙基)-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，分離21mg(0.038mmol,42%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,(CDCh)57.43-7.35(m,2H)，7.24-7.17(m,2H)5.10(s,2H),4.10(t,2H),3.90(s,4H)，3.86(s,3H),2.69(q,2H)，2.49-2.36(m，6H),1.96-1.84(m,2H),1.65(t,4H)，1.28(t,3H)MSm/z502.2224(M+H)+實(shí)施例49:l-(4-氯千基)-8-乙基-3-[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]-7-甲基-3，7-二氫-1^。票呤-2,6-二酮用40mg(0.091mmol)3-(3-溴丙基)-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基一3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離16mg(0.036mmol,40%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD〗)2SO))57.60(s,IH),7.35-7.30(m，2H),7,30-7.25(m,2H),7.15(s，IH),6.82(s,IH),4.99(s,2H),3.99-3.92(m,4H),3.80(s,3H),2.73(q,2H),2.11-2.05(m,2H)，1.80-1.73(m，2H),1.21(t,3H)MSw/z427.1634(M+H)—實(shí)施例50:合成l-(4-氯千基)-3-[2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基]-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮94氧代-l,2，6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]乙酸(99mg,0.263mmol)溶于二氯曱烷(lmL)中，接著加入3,3-二氟吡咯烷鹽酸鹽(58mg,0.404mmol)、TBTU(93mg,0.289mmol)和DIPEA(0.19mL，1.05mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入水，分離有機(jī)層，用相分離器過(guò)濾干燥。蒸發(fā)溶劑，使殘留物溶于DMSO中，用HPLC純化。分離47mg(0.10mmol,38%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(500MHz,CDC13)57.43-7.37(m,2H),7.30-7.24(m,2H)，5.15(s,2H)，4.83(s，1H)4.75(s,1H),4.01-3.82(m，6H),3.78(t,1H),2.74(q,2H),2.58-2,46(m，1H),2.44-2.32(m,1H),1.31(t,3H)MSAn々466.1451(M+H)+按照實(shí)施例50合成以下化合物實(shí)施例51:2-[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]-N,N-二異丙基乙酰胺用106mg(0.281mmol)[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2，6-二氧代-1,2,6,7-四氫-311-嘌呤-3-基]乙酸,分離30mg(0.065mmol,23%)標(biāo)題化合物。H-NMR(500MHz,CDC13)57.43-7.36(m,2H)，7.30-7.22(m,2H),5,17(s,2H)，4.85(s,2H)4.05-3.93(m,H)，3.86(s，3H),3.6-3,47(br,1H),2.76(q，2H),1.43-1.23(m,15H)MSm/z460.2106(M+H)+實(shí)施例52:合成l-(4-氯千基)-3-(2,2-二曱氧基乙基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮N、c/使l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(206mg,0.646mmol)溶于DMSO(5mL)中，加入精細(xì)的粉狀KOH(60mg，1.07mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10分鐘，然后加入2-溴代-1,1-二甲氧基曱烷(0.437mg，2.59mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后轉(zhuǎn)移至小瓶?jī)?nèi)，密封并用微波加熱加熱至120化80分鐘。然后將水加入反應(yīng)物內(nèi)，用EtOAc提取2次。將合并的有機(jī)層用水洗滌3次。將有機(jī)層用相分離器過(guò)濾千燥并蒸發(fā)。分離(140mg，0.307mmol,47°/(0粗標(biāo)題化合物。'H-NMR(500MHz,CDC13)57.46-7.39(m,2H)，7.30-7.24(m,2H),5.16(s，2H)，4.96(t,1H)4.23(d,2H),3.90(s,3H),3.39(s,6H),2.75(q,2H)，1.34(t,3H)MSw/z407.1487(M+H)+實(shí)施例53:合成l-(4-氯千基)-3-(2,3-二羥基丙基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮使3-烯丙基-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮(273mg,0.746mmol)溶于丙酮(10mL)中，加入4-甲基嗎啉-4-氧化物(205mg,1.75mmol)，攪拌反應(yīng)混合物直至各種成份都溶解，加入2.5%四氧化鋨(0.191mL，0.015mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)物用39%NaHS03(aq,15mL)猝滅，在室溫下攪拌30分鐘。加入水，用二氯曱烷提取(2次)。將合并的有機(jī)層用相分離器過(guò)濾干燥并蒸發(fā)以得到粗標(biāo)題化合物(280mg，0.627mmol,82%)'H-NMR(400MHz,CDC13)57.40-7.31(m，2H)'7.22-7.14(m,2H)，5.08(s,2H),4.33-4.19(m,2H)，4.02-3.94(m，1H),3.85(s,3H),3.69-3.64(m,1H)，3.53-3.37(m,1H),2.69(q,2H),1.29(t，3H)MSm/z393.2(M+H)+實(shí)施例54:合成l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮97使75mg(0.317mmol)8畫(huà)乙基曙7-曱基畫(huà)3-丙基-3,7陽(yáng)二氫-lH畫(huà)噪呤-2,6-二酮溶于2mLDMF中，然后加入207mg(0.635mmol)Cs2C03、4mg(0.01mmol)四丁基石典化銨和78mg(0.38mmol)4-氯千基溴。在室溫下攪拌l小時(shí)后，加入水，用乙酸乙酯提取3次。將合并的有機(jī)層用相分離器過(guò)濾千燥并蒸發(fā)。用HPLC和快速層析純化殘留物。分離81mg(0.224mmo，70%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.46-7.41(m,2H),7.30-7.24(m,2H),5.16(s,2H),4.05(t,2H),3.92(s,3H)，2.76(q,2H),1.84-1.74(m，2H),U4(t,3H),0.97(t,3H)MS附/z361.1444(M+H)+按照實(shí)施例54合成以下化合物實(shí)施例55:4-[(8-乙基-7-甲基-2，6-二氧代-3-丙基-2，3,6,7-四氫-lH-嘌呤-l-基)曱基]苯曱酸甲酯用59mg(0.250mmol)8國(guó)乙基-7-甲基-3-丙基畫(huà)3,7畫(huà)二氫畫(huà)lH畫(huà)嘌呤-2,6-二酮，分離3mg(0.008mmol,3%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.87-7.82(m,2H),7.36-7.30(m,2H),5.08(s,2H),3.90(t,2H),3.82-3.77(m,6H)，2.73(q，2H),1.68-1.60(m,2H),1.20(t,3H),0.82(t,3H)MSm々385.1887(M+H)+實(shí)施例56:1-[4-(千氧基)千基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>用76mg(0.320mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-lH-嘌呤國(guó)2,6畫(huà)二酮，分離50mg(0.116mmol,36%)標(biāo)題化合物。'H-廳R(400MHz,CDC13)57.46-7.22(m,7H),6.91-6.83(m,2H),5.11(s,2H),5.00(s,2H)，4.05-3.97(m,2H),3.87(s,3H),2.72(q,2H),1.81-1.65(m,2H),1.29(t，3H),0.93(t，3H)MSw/z433.2238(M+H)+實(shí)施例57:l-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage100</formula>用30mg(0.127mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離29mg(0.073mmol,57%)標(biāo)題化合物。'H-固R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.54-7.47(m,2H)，7.23-7.20(m,1H),5.00(s，2H),3.90(t,2H),3.79(s,3H)，2.73(q,2H),1.68-1.59(m,2H),1,22-1.17(m,3H),0.82(t,3H)MSm/z395.1042(M+H)+實(shí)施例58:8-乙基-7-甲基-l-(2-萘基曱基)-3-丙基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用38mg(0.161mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基一3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離19mg(0.050mmol,31%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.86-7.79(m,3H),7.70(s,1H),TATTOO(m,3H),5.19(s,2H),3.94-3.90(m,2H),3.81(s,3H),2.73(q,2H),1.69-1.60(m，2H),1.20(t,3H),0.83(t,3H)MSm/z377.1973(M+H)+實(shí)施例59:1-{[1_(4_氯苯基)_5_(三氟甲基)_1^吡唑-4-基]甲基}-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮\用30mg(0.127mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，分離24mg(0.048mmol,37%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.62-7.56(m，3H),7.50-7.46(m,2H),5.08(s,2H),3.93(t,2H),3.81(s,3H)，2.74(q,2H)，1.70-1.61(m,2H),1.21(t,3H)，0.84(t,3H)MSm/z495.1545(M+H)+實(shí)施例60:l-(2,4-二氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮101CI以碳酸鉀作為堿，用24mg(0.10mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離9mg(0.020mmol,20%)標(biāo)題化合物。H-雨R(400MHz,CDC13)S7.37-7.32(m,IH),7.12-7,05(m,IH),6.91-6.85(m,IH),5,23(s,2H),4.04(t，2H),3.87(s,3H),2.74(q,2H),1.83-1.68(m，2H)，1.32(t,3H),0.92(t,3H)MSw/z395.2052(M十H)十實(shí)施例61:l-(4-溴芐基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用38mg(0.16mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離37mg(0.090mmol,56%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.48-7.44(m，2H)，7.22-7.18(m,2H)，4.98(s,2H),3.90(t,2H),3.80(s,3H),2.73(q,2H),1.68-1.59(m,2H),1.20(t，3H),0.83(t，3H)MS—405.0942(M)+實(shí)施例62:8-乙基-7-曱基-3-丙基-l-[4-(三氟曱基)千基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮\以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，分離38.4mg(0.097mmol,38.9%)標(biāo)題化合物。'H陽(yáng)NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.66-7.61(m,2H),7.22-7.18(m,2H)，5.09(s,2H),3.91(t,2H),3.80(s，3H),2.73(q,2H),1.68-1.60(m,2H),1,20(t,3H)，0.83(t,3H)MSwz/z395.1710(M+H)+實(shí)施例63:l-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮103<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮，分離22.9mg(0.061mmol,24.4%)標(biāo)題化合物。'H-麗R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.33-7.28(m,2H),7.20-7.17(m,2H),4.03(t,2H)，3.87(t,2H),3.79(s,3H)，2.94(t,2H),2.72(q,2H),1.64-1.55(m,2H),1.19(t,3H),0.80(t,3H)MSw/z36U424(M+H)+實(shí)施例64:1-(2,1,3-苯并噻二唑-5-基甲基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氪-lH-噪呤-2,6-二酮\104以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離13.9mg(0.036mmol,14.5%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))S8.04-8.00(m,1H)，7.80(s,1H)，7.67-7.64(m,1H),5.23(s,2H),3,92(t，2H),3.81(s,3H),2.74(q,2H),I.69-1.61(m，2H),1.2(t,3H),0.83(t,3H)MS,"々385.456(M+Hr實(shí)施例65:4-[(8-乙基-7-甲基-2,6-二氧代-3-丙基-2，3,6,7-四氫-lH-。票呤-l-基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage105</formula>甲基]芐腈以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離18.3mg(0.052mmol,20.8%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.75-7.71(m,2H),7.42-7.37(m，2H),5.09(s，2H),3.92(t,2H),3.81(s,3H),2.74(q，2H),1.69-1.61(m，2H)，1.21(t,3H),0.83(t,3H)MSm/z352.1785(M+H)+實(shí)施例66:8_乙基-7-曱基-3-丙基-1-{[5-(三氟甲基)-l,3-苯并噻唑-2-基]甲基}-3,7-二氫-1H-噪呤-2，6-二酮以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離10mg(0.022mmol,8.9%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))58.30-8.26(m，2H)，7.74-7.71(m，1H),5.49(s,2H)，3.94(t,2H)，3.81(s,3H),2.76(q,2H)，1.70-1.62(m,2H),1.22(t,3H)，0.84(t,3H)MS附/z452.1381(M+H)+實(shí)施例67:l-(3-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離11.2mg(0.031mmol,12.4%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.32-7.18(m，3H),4.99(s,2H),3.91(t,2H),3.80(s,3H),2.73(q,2H),1.68-1.60(m,2H),1.20(t,3H),0.82(t，3H)MSm/z361.1432(M+H)+買(mǎi)施例68:1-(4-苯曱?；Щ?-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-11^。票呤-2,6-二酮以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮，分離24.2mg(0.056mmol,22.5%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO》57.70-7.61(m,5H)，7.54-7.49(m，2H),7.41-7.37(m,2H),5.12(s,2H),3.92(t,2H),3.81(s,3H),2.74(q，2H)，1.69-1.61(m，2H),1.21(t，3H)，0.83(t,3H)MSw々431.2081(M+H)+實(shí)施例69:8-乙基小(4-曱氧基爺基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮107以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮，分離10.1mg(0.028mmol,11.3%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.22-7.18(m,2H),6.98-6.79(m,2H)，4.95(s,2H),3.89(t,2H),3.80(s，3H),3.67(s，3H)，2.72(q,2H),1.67-1.59(m,2H)，1.19(t,3H)，0.82(t,3H)MSw/z357.1955(M+H)+實(shí)施例70:8一乙基小(4-異丙基千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸銫作為堿，用59mg(0.25mmol)8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離25.9mg(0.070mmol,28.1%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.17-7.10(m,4H),4.98(s,2H),3.90(t，2H),3.80(s,3H),2.82-2.77(m,IH)，2.72(q,2H),1.68-1.60(m，2H),1.20(t,3H),1.13(d,6H,0.83(t,3H)MSm/z369.2296(M+H)+實(shí)施例71:l-(4-氯芐基)-3-(2,4-二甲氧基芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮108o一用1g(2.90mmol)3-(2,4-二甲氧基節(jié)基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-1&嘌呤-2,6-二酮，分離1.4g(2.98mmol,102%)粗標(biāo)題化合物。用反相HPLC純化樣品。'H-NMR(400MHz,CDC13)57.32-7.25(m，2H),7.15-7.08(m,2H),6,82-6.77(m，1H),6.32-6.28(m,1H),6.25-6.20(m,1H)，5.02(s，2H),3.77(s，3H),3.67-3,61(m,6H),2.59(q,2H),1.17(t,3H)MSw/z469.1625(M+H)+實(shí)施例72:l-(4-氯千基)-7，8-二乙基-3-丙基-3，7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用196mg(0.78mmol)7,8-二乙基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離76mg(0.203mmol,26。/。)標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13)57.40(d,2H)，7.22(d,2H),5.12(s,2H),4.26(q，2H),4.01(t,2H),2.72(q,2H),1.81-1.70(m,2H),1.40(t,3H),1.31(t，3H)，0.93(t,3H).,HRMS計(jì)算值375.159.實(shí)測(cè)值375.158.,rf、、n買(mǎi)施例73:l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-異丙基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用28mg(0.106mmol)8-乙基-7-異丙基-3-丙基-3,7-二氬-1:^噪呤-2,6-二酮，分離23mg(0.059mmol,56%)標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz,CDC13)57.40(d,2H),7.22(d，2H)，5.14(s,2H),4.80-4.60(br,1H)，4.01(t,2H),2.78(q，2H),1.81-1.70(m，2H),1.59(d,6H)，1.29(t,3H),0.93(t,3H).、々HRMS計(jì)算值389.174.實(shí)測(cè)值389.1".按照類(lèi)似于實(shí)施例10的方式/方法合成以下化合物實(shí)施例74:一(4-氯千基)-8-乙基-7-(4-氟苯基)-3-丙基-3,7-二氬-1H-嘌呤-2,6-二酮110以碳酸鉀作為堿，用200mg(0.5mmol)l-(4-氯千基)-8-乙基-7-(4誦氟苯基)-3,7-二氫-lH畫(huà)嘌呤-2,6-二酮，分離148mg(0.335mmol,67%)標(biāo)題化合物。'HNMR(400MHz，CDC13)57.36(d,2H),7.33-7.26(m,2H)，7.22-7.17(m,4H)，5.05(s，2H),4.12-4.04(m,2H)，3.59(q,2H),1.87-1.75(m,2H)，1.21(t,3H)，0.98(t,3H).,HRMS計(jì)算值441.149.實(shí)測(cè)值441.148.實(shí)施例75:合成8-甲氧基-7-曱基-3-(3，3,3-三氟丙基)-3，7-二氫-11^嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula>將4-氯千基異氰酸酯(274pi,1.88mmol)加入2-乙基-l-曱基國(guó)4隱[(3,3,3-三氟丙基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯(250mg,0.85mmol)在1,2-二氯乙烷(4mL)中的溶液內(nèi)。用微波加熱使混合物加熱至130QC1小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。加入NaOMe(5.11mL,0.25M在曱醇中)。使混合物回流加熱2小時(shí)。用乙酸(aq)猝滅反應(yīng)物，加入DCM和水，分離各相。將有機(jī)相用相分離器過(guò)濾干燥。用制備HPLC純化產(chǎn)物。分離210mg(0.51mmol,59%)標(biāo)題化合物。'H畫(huà)R(400MHz,CDC13)57.38(d,2H),7.23(d,2H),5.10(s,2H),4.33(t,2H)，3.87(s，3H)，2.71(q,2H),2.66-2.53(m,2H)，1.31(t，3H).、々HRMS計(jì)算值415.115.實(shí)測(cè)值415.115.按照實(shí)施例72合成以下化合物實(shí)施例76:使24mg(60(xmol)l-(4-氯芐基)-7-(4-氟苯基)-8-曱氧基-3,7-二氬-111-嘌呤-2,6-二酮溶于1mLDMF中，然后加入39mg(0.12mmol)Cs2C03，接著加入14mg(90(xmol)碘乙烷。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層用Na2S04干燥并蒸發(fā)。分離25mg(58pmol，97%)標(biāo)題化合物。8-曱氧基-7-甲基-3-(4,4,4隱三氟丁基)-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮\用257mg(0.84mmol)2畫(huà)乙基-l畫(huà)甲基誦4-[(4,4,4畫(huà)三氟丁基)氨基]-lH-咪唑-5-羧酸乙酯，分離176mg(0.41mmol,49。/o)標(biāo)題化合物。'H麗R(400MHz,CDC13)57.39(d,2H),7.23(d,2H),5.11(s,2H)，4.13(t,2H)，3.87(s,3H),3.71(q，2H),2.23-2.07(m,2H)，2.06-1,96(m,2H),1.30(t,3H).、々HRMS計(jì)算值429.130.實(shí)測(cè)值429.130.實(shí)施例77:合成l-(4-氯千基)-3-乙基-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮112'HNMR(500MHz,CDC13)57.38(d,8.5Hz,2H),7,32-7.36(m，2H),7,20(d,8.5Hz,2H),7.11-7.16(m,2H)，5.07(s,2H),4.10-4.17(m,5H),1.34(t,7.1Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值417.094.實(shí)測(cè)值417.092.114實(shí)施例81:l-(4-氯芐基)-8-曱氧基-7-甲基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮以碳酸鉀作為堿，用262mg(0.856mmol)8-曱氧基-7-曱基一3-(4,4，4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離64mg(0.149mmol,17。/。)標(biāo)題化合物。'H畫(huà)R(400MHz,CDC13)57.38(d,2H),7.23(d,2H),5.09(s，2H),4.12-4.04(m,5H),3.66(s,3H),2.22-2.08(m,2H),2.05-1.95(m,2H).、々HRMS計(jì)算值431.110.實(shí)測(cè)值431.111.實(shí)施例82:合成l-(4-氯芐基)-8-(二甲基氨基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-lH-嘌呤畫(huà)2,6-二酮使54mg(0.131mmol)8-溴代-l-(4-氯芐基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮懸浮于2mL2M二曱胺/曱醇(4mmol)中，用微波加熱在密封瓶中加熱至120GC4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用反相HPLC純化。分離33mg(88,1,67%)l-(4-氯千基)-8-(二曱基氨基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮，為無(wú)色油狀物。!HNMR(400MHz,CDC13)S7.39(d,8.5Hz,2H)，7.23(d,8.5Hz，2H)，5.10(s,2H),3,94-3.99(m,2H)，3.73(s，3H),2.93(s,6H)1.70-1.76(m，2H)，0.91(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值376.1540.實(shí)測(cè)值376.1535.實(shí)施例83:合成8-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-1&噪呤-2，6-二酮將41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-1^嘌呤-2,6-二酮、34.3mg(0.6mmol)氮雜環(huán)丁烷和78mg(0.6mmol)DIPEA混合在1mL乙醇中，用微波加熱在密封瓶中將所得混合物加熱至120GC1小時(shí)。然后將二氯甲烷加入反應(yīng)混合物內(nèi)，用飽和NaHC03洗涂。用相分離器過(guò)濾干燥有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑，將殘留物用反相HPLC純化。分離14mg(0.037mmol,37o/o)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.23-7.26(m,2H)，4.96(s,2H)，4.16(t,7.6Hz，4H),3.82-3.86(m,2H),3.58(s,3H),2.29-2.35(m,2H)1.58-1.66(m，2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值388.1540.實(shí)測(cè)值388.1540.按照實(shí)施例83合成以下化合物實(shí)施例84:1-(4-氯芐基)-8-(4-甲氧基哌啶-1-基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-11-噪呤-2,6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-11"1-噪呤-2,6-二酮，分離23mg(0.052mmol,52%)標(biāo)題化合物。'H-雨R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s，2H),3.84-3.88(m，2H)，3.62(s,3H)，3.34-3.42(m,3H),3.24(s,3H)，3.00-3.05(m,2H),1.89-1.94(m,2H),1.61-1.65(m，2H),1.52-1.58(m，2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值446.1959.實(shí)測(cè)值446.1968.實(shí)施例85:l-(4-氯千基)-7-曱基-8-哌啶-l-基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮117用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3，7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮，分離21mg(0.051mmol,51%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s,2H),3.84-3.88(m,2H),3.61(s,3H),3.16-3.18(m,4H)，1.52-1.67(m,8H)，0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值402.1697.實(shí)測(cè)值402.1687.實(shí)施例87:l-(4-氯千基)-7-甲基-8-(4-曱基哌嗪-l-基)-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯卡基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離21mg(0.049mmol,49%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.33(m,2H),7.24-7.26(m,2H),4.98(s，2H)，3.85-3.88(m,2H),3.63(s,3H),3.20-3.22(m,4H)，2.42-2.44(m,4H),2.20(s,3H),1.61-1.65(m，2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值431.1962.實(shí)測(cè)值431.1954.實(shí)施例88:l一(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-8-硫代嗎啉-4-基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮119<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2，6-二酮，分離16mg(0.038mmol,38o/o)標(biāo)題化合物。'H-麗R(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s,2H)，3.85-3.88(m,2H)，3.62(s,3H),3.45-3.47(m,4H),2.71-2.74(m,4H)，1.61-1.66(m，2H),0.81(t,7.5Hz，3H).、々HRMS計(jì)算值434.1417.實(shí)測(cè)值434.1400.實(shí)施例89:l-(4-氯芐基)-8-(二乙基氨基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-m-嘌呤-2,6-二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-1^1-噤呤-2,6-二酮，分離1.7mg(0.004mmol,4。/o)標(biāo)題化合物。+WHRMS計(jì)算值404.1853.實(shí)測(cè)值404.1861.買(mǎi)施例90:l-(4-氯芐基)-8-[(3R)-3-(二甲基氨基)p比咯烷-l-基]-7-甲基-3-丙基.3，7-二氫-lH-。票呤-2，6-二酮、~~手性<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離20mg(0.044mmol,44%)標(biāo)題化合物。)H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.35(m,2H),7.23-7.26(m，2H),4.97(s,2H),3.83-3.86(m,2H),3.76(s,3H)，3.70-3.74(m,1H),3.62-3.65(m,1H),3.56-3.60(m,1H),2.16(s,6H)，1.60-1.66(m,2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值445.2119.實(shí)測(cè)值445.2108.實(shí)施例91:l-(4-氯芐基)-8-[(2-曱氧基乙基)(曱基)氨基]-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，分離18mg(0.042mmol,42o/o)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.98(s,2H),3.84-3.87(m,2H),3.68(s,3H),3.51-3.54(m,2H),3.42-3.45(m,2H),3.22(s,3H)，2.98(s,3H)，1.60-1.65(m,2H),0.81(t,7.5Hz,3H).、tHRMS計(jì)算值420.1802.實(shí)測(cè)值420.1774.實(shí)施例92:l-(4-氯芐基)-7-曱基-8-嗎啉-4-基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-出-噤呤-2，6-二酮，分離20.2mg(0.048mmol,48%)標(biāo)題化合物。'H-雨R(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.99(s，2H),3.85-3.88(m,2H),3.69-3.71(m,4H),3.66(s,3H)，3.19-3.21(m,4H),1.61-1.66(m，2H),0.81(t,7.5Hz，3H).+WHRMS計(jì)算值418.1646.實(shí)測(cè)值418.1651.實(shí)施例93:l-(4-氯芐基)-8-[(2S)-2-(甲氧基曱基)吡咯烷-l-基]-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-1H-噪呤-2，6-二酮用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，分離23mg(0.051mmol，51%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz，(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m,2H),7.24-7.27(m,2H)，4.97(s,2H),4.15-4.30(m,1H)，3.81-3,90(m,2H),3.72(s,3H),3.66-3.71(m,〗H),3.42-3.50(ni，2H),3.22(s,2H),1.91-2.02(m,2H),1.71-1.91(m，2H)，1.63-1.67(m,2H)，0,81(t，7,5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值446.1959.實(shí)測(cè)值446.1964.實(shí)施例94:l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-8-[(2S)-2-(吡咯烷-l-基曱基)吡咯烷一l一基]-3，7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮123手性用41mg(0.1mmol)8-溴代-l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫畫(huà)lH-。票呤-2,6-二酮，分離24mg(0.049mmol,49%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.31-7.33(m,2H),7.24-7.27(m,2H),4.97(s，2H),4,21-4.25(m,1H)，3.79-3.87(m,1H),3.68-3.73(m，4H)，3.43-3.48(m,1H),2.00-2.04(m,1H)，1.88-2.00(m,1H),1.70-1.82(m,2H),1.59-1.67(m,7H)，0.82(t,7.5Hz,3H).、々HRMS計(jì)算值485.2432.實(shí)測(cè)值485.2419.實(shí)施例95:合成8-溴代-l-(4-氯芐基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮使810mg(2.41mmol)1-(4-氯千基)-3-丙基-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二酮懸浮于30mL乙酸中，然后加入355mg(3.62mmol)乙酸鉀。將所得混合物加溫至45。C，然后滴加451mg(2.82mmol)溴。將所得混合物在45°C攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后蒸發(fā)溶劑。使殘留物分配在乙酸乙酯和水之間。相分離后，有機(jī)層用MgS04干燥，124并蒸發(fā)。使殘留物溶于15mLDMF中，然后加入730mg(5.28mmol)K2C03和546mg(3.84mmol)碘曱烷。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后用乙酸乙酯(ca.150mL)稀釋?zhuān)盟?、飽和NaHC03和鹽水洗滌。干燥和蒸發(fā)有機(jī)層。分離990mg(2.16mmol,約90%純，940/0)8-溴代-i-(4-氯節(jié)基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮，為灰白色固體，不需再純化即可使用。用反相HPLC純化小量產(chǎn)物。'H畫(huà)R(400MHz,CDC13)57.39(d,8.5Hz,2H)，7.23(d,8.5Hz，2H),5.11(s，2H),3.97-4.02(m，2H),3.92(s,3H),1.71-1.77(m,2H),0.93(t,7.5Hz,3H).+的HRMS計(jì)算值411.0223.實(shí)測(cè)值411.0251.實(shí)施例96:合成l-(4-氯千基)-8-(l-羥基乙基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮使60mg(0.165mmol)l-(4-氯千基)-8-(l-羥基乙基)-3-丙基-3，7-二氬畫(huà)lH-噪呤-2,6-二酮溶于DMF中，然后加入54mg(0.39mmol)K2C03和28mg(0.198mmol)碘甲烷。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。濾除固體，用反相HPLC純化濾液。分離56mg(0.149mmol,90%)1-(4-氯千基)-8-(l-羥基乙基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮，為無(wú)色固體。'HNMR(500MHz,CDC13)57.37(d，8.5Hz,2H),7.21(d,8.5Hz,2H)，5.09(s,2H),4.94(q,6.6Hz,1H),3.94-3.99(m'5H),2.04(s，1H),1.65-1.74(m,2H),1.57(d,6.6Hz,3H),0.90(t，7.5Hz,3H).[C18H21C1N403+H]、々HRMS計(jì)算值377.1380.實(shí)測(cè)值377.1387.在PAM篩選時(shí)未篩選這些化合物實(shí)施例97:合成l-(4-氯千基)-7，8-二曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮使92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯芐基)-1-丙基嘧咬-2,4(1H,3H)-二酮溶于1.5mLDMF中，然后加入乙酸(36mg,0.6mmol)，接著加入EDCHC1(115mg,0.6mmol)、DMAP(12mg,0.1mmol)和DIPEA(65mg,0.5mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，然后加入1mL水/EtOH1:1中的NaOH(120mg,3mmol)。將所得混合物加熱至100QC8小時(shí)。使反應(yīng)混合物分配在DCM和INHC1之間，然后用相分離器過(guò)濾。用DCM提取水層，然后用相分離器過(guò)濾有機(jī)層。蒸發(fā)合并的有機(jī)層。使殘留物溶于3mLDMSO/DMF1:2中，加入K2C03(415mg,3mmol)。然后加入碘甲烷(227mg,1.6mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將水和二氯曱烷加入反應(yīng)混合物內(nèi)。用相分離器過(guò)濾有機(jī)層，將水層用二氯曱烷再提取。用相分離器過(guò)濾有機(jī)層。將合并的有機(jī)層蒸發(fā)，用反相HPLC純化殘留物。分離56mg(0.162mmol,54%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.32-7.34(m,2H),7.25-7.28(m,2H),5.00(s,2H),3.88-3.92(m，2H),3.78(s,3H),2.38(s,3H),1.61-1.65(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS計(jì)算值347.1275.實(shí)測(cè)值347.1293.126按照實(shí)施例97合成以下化合物實(shí)施例98:l-(4-氯千基)-7-曱基-3-丙基-8-(四氫呋喃-3-基)-3,7-二氫-lH-嘌呤畫(huà)2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶畫(huà)2,4(lH,3H)-二酮，分離79mg(0.198mmol,66%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.32-7,34(m,2H),7.25-7.28(m,2H),5,00(s，2H)，4.02-4.06(m,1H),3.85-3.92(m,3H),3.84(s,3H),3.74-3.82(m,2H),3.65-3.70(m，1H),2.23-2.30(m,1H)，2.10-2.16(m,1H),1.61-1.68(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)+WHRMS計(jì)算值403.1537.實(shí)測(cè)值403.1545.實(shí)施例99:l-(4-氯千基)-8-環(huán)己基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，分離37mg(0.089mmol,30%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.34(m，2H),7.25-7.28(m,2H),5.00(s,2H),3.88-3.92(m，2H),3.83(s,3H),2.82-2.88(m,1H),1.72-1.84(m,4H),1.61-1.68(m,3H)，1.46-1.54(m,2H),1.31-1.40(m,2H),1.20-1.28(m,1H)，0.83(t,7.3Hz,3H)、tHRMS計(jì)算值415.1901.實(shí)測(cè)值415.1913.實(shí)施例100:1-(4-氯芐基)-8-(甲氧基甲基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶畫(huà)2,4(1H,3H)畫(huà)二酉同，分離40mg(0.107mmol,36%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.35(ni,2H)'7,27-7,30(m,2H),5.02(s,2H),4.55(s,2H),3,89-3.93(m，2H),3.86(s,3H),1.60-1.68(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS計(jì)算值377.1380.實(shí)測(cè)值377.1400.實(shí)施例101:l-(4-氯千基)-8-環(huán)戊基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮128用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，分離45mg(0.111mmol,37%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))57.32-7.34(m,2H),7.25-7.28(m,2H).5.00(s,2H),3.88-3.94(m,2H)，3.85(s,3H),1.94-2.02(m,2H),1.70-1.80(m,4H),1.58-1.68(m，4H),0.83(t，7.3Hz,3H)、々HRMS計(jì)算值401.1744.實(shí)測(cè)值401.1766.實(shí)施例102:1-(4-氯芐基)-7-曱基-8-(5-氧代吡咯烷-2-基)-3-丙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯千基)-1-丙基嘧啶畫(huà)2,4(lH,3H)-二酮，分離45mg(0.107mmol,36%)標(biāo)題化合物。H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*，(CD3)2SO))58.08(s，1H),7.32-7.35(m,2H),7.25-7.28(m，2H)，5.01(s,2H)，4.94-4.97(m,1H),3.89-3.94(ni,2H)，3.88(s,3H)，2.16-2.44(m，4H)，1.60-1.68(m,2H),0.83(t,7.3Hz，3H)、々HRMS計(jì)算值416.1489.實(shí)測(cè)值416.1495.實(shí)施例103:l-(4-氯千基)-8-環(huán)丁基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮用92mg(0.3mmol)5,6-二氨基-3-(4-氯芐基)-1-丙基嘧啶-2,4(lH,3H)-二酮，分離52mg(0.136mmol,45%)標(biāo)題化合物。'H-NMR(600MHz,(CH3)2SO*,(CD3)2SO))57.31-7.34(m，2H)，7.25-7.28(m,2H)，5.00(s,2H)，3,91-3.95(m,2H)，3.68-3.76(m，4H),2.28-2.35，(m,4H),1.98-2.06(m,1H),1.82-1.90(m，1H),1.63-1.70(m,2H),0.83(t,7.3Hz,3H)、々HRMS計(jì)算值387.1588.實(shí)測(cè)值387.1592.分析用Micromass8探針MUX-LTCESP+系統(tǒng)進(jìn)行LC-MS分析，用單波長(zhǎng)(254nm)UV檢測(cè)確定純度。用8個(gè)平行的XterraTMMSC83.5um,4.6x30mm柱進(jìn)行層析。15ml/min的流量分在8個(gè)柱中得到流速為1.9ml/min。IO分鐘層析梯度如下流動(dòng)相A:95%ACN+5%0,010MNH4OAc流動(dòng)相B:5%ACN+95%0,010MNH4OAclOmin0.0mm0%A9.0min100%A9.1min0%A在400MHz進(jìn)行NMR分析。生物學(xué)評(píng)估在功能性體外測(cè)定中正變構(gòu)GABAR受體調(diào)節(jié)劑的作用研究在存在或不存在正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的情況下，GABA和巴氯芬對(duì)于表達(dá)GABABdA力受體異源二聚體的CHO細(xì)胞中細(xì)胞內(nèi)鈣釋放的作用。本發(fā)明的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑既增加GABA的效價(jià)(potency)也增加其效能(efficacy》通過(guò)使GABA的EC50減少50%所需濃度顯示化合物的效價(jià)即化合物減少GABA的ECso的能力。這些效價(jià)與Urwyler等報(bào)道的CGP7930(可購(gòu)自Tocris,Northpoint,FourthWay，Avonmouth,Bristol,BS118TA,UK)的效價(jià)相似。CGP7930使GABA的效價(jià)從約170-180nM的ECso增加至約35-50nM的EC50。實(shí)驗(yàn)規(guī)程材料NutmixF-12(Ham)細(xì)胞培養(yǎng)基、OPTI-MEMI減少(reduced)血清培養(yǎng)基、胎牛血清(FBS)、青霉素/鏈霉素溶液(PEST)、遺傳霉素(geneticin)、HEPES(4-(2-羥基乙基)-l-哌噪乙磺酸(緩沖液)，IM溶液)、Hank's平衡鹽溶液(HBSS)和博萊霉素(zeocin)購(gòu)自L(fǎng)ifetechnologies(Paisley,Scotland);聚乙烯亞胺、丙磺舒、巴氯芬和y-氨基丁酸(GABA)購(gòu)自Sigma(StLouis,USA);Fluo-3AM購(gòu)自MolecularProbes(Oregon,USA)。4-氨基-n-[2，3-3H]丁酸([3H〗GABA)購(gòu)自AmershamPharmaciaBiotech(Uppsala,Sweden)。產(chǎn)生表達(dá)GABAB受體的細(xì)胞系用人腦cDNA克隆GABABRla和GABABR2,分別亞克隆為pCI-Neo(Promega)和pALTER-l(Promega)。用pCI-Neo-GABABRlacDNA質(zhì)粒和pLECl-G叫c(MolecularDevices,CA)構(gòu)建GABABRla-Gaqi5融合蛋白表達(dá)載體。為了使Gaqi5百日咳毒素不敏感，用標(biāo)準(zhǔn)PCR方法使Cys356突變?yōu)镚ly，引物為5'國(guó)GGATCCATGGCATGCTGCCTGAGCGA-3'(前向)和5'-GCGGCCGCTCAGAAGAGGCCGCCGTCCTT-3'(逆向)。將G—5mutcDNA接入pcDNA3.0(Invitrogen)的BamHI和Notl位點(diǎn)。用引物5'-GGATCCCCGGGGAGCCGGGCCC-3'(前向)和5'-GGATCCCTTATAAAGCAAATGCACTCGA國(guó)3'(逆向)由pCI-Neo-GABABRla通過(guò)PCR擴(kuò)增GABABRla編碼序列，亞克隆入pcDNA3.0-Gaqi5mut的BamHI位點(diǎn)內(nèi)。為了優(yōu)化GABABR2的Kozak共有序列，使用以下引物5'-GAATTCGCACCATGGCTTCCC-3'按照使用說(shuō)明書(shū)(Promega)用AlteredSitesMutagenesis試劑盒進(jìn)行原位誘變。然后將優(yōu)化的GABABR2由pALTER-l(XhoI+KpnI)限制，亞克隆入哺乳動(dòng)物表達(dá)載體pcDNA3.1(-)/Zeo(Invitrogen)內(nèi)以制備終構(gòu)件(construct),pcDNA3.1(-)/Zeo-GABABR2。為產(chǎn)生穩(wěn)定的細(xì)胞系，使CHO-Kl細(xì)胞在補(bǔ)充有10%FBS、100U/ml青霉素和100pg/ml鏈霉素的NutmixF-12(Ham)培養(yǎng)基中在37。C在潮濕的C02-培養(yǎng)箱中生長(zhǎng)。用1mMEDTA/PBS分離細(xì)胞，將1百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞接種在100mm培養(yǎng)皿中。24小時(shí)后，用OptiMEM代替培養(yǎng)基，在CCV培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1小時(shí)。為產(chǎn)生表達(dá)GABABRla/GABABR2異源二聚體的細(xì)胞系，使GABABRla質(zhì)粒DNA(4昭)GABABR2質(zhì)粒DNA(4昭)和lipofectamine(24pl)混合在5mlOptiMEM中，在室溫下培養(yǎng)45分鐘。將細(xì)胞暴露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基更換。將細(xì)胞再培養(yǎng)10天，然后加入選擇劑(300昭/ml潮霉素和400iig/ml遺傳霉素)。轉(zhuǎn)染后24天，用FACSVantageSE(BectonDickinson,PaloAlto,CA)通過(guò)流式細(xì)胞儀將單細(xì)胞分選在96孔板內(nèi)。增殖(expansion)后，用下文描述的FLIPR測(cè)定法檢測(cè)GABAs受體功能反應(yīng)。將具有最高功能反132應(yīng)的克隆收集，增殖，然后用單細(xì)胞分選亞克隆。將在FLIPR中具有最高峰反應(yīng)的克隆細(xì)胞系用于本研究。為了產(chǎn)生表達(dá)GABABRla-Gaqi5融合蛋白和GABABR2的穩(wěn)定細(xì)胞系，使GABABRla-G叫'5mut質(zhì)粒DNA(8嗎)GABABR2質(zhì)粒DNA(8嗎)和lipofectamine(24pl)混合在5mlOptiMEM中，在室溫下培養(yǎng)45分鐘。將細(xì)胞暴露于轉(zhuǎn)染培養(yǎng)基5小時(shí)，然后用培養(yǎng)基更換。48小時(shí)后，分離細(xì)胞，接種在6孔板(2000個(gè)細(xì)胞/孔)中，在補(bǔ)充遺傳霉素(400昭/ml)和博萊霉素(250pg/ml)的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。4天后，將單克隆的細(xì)胞收集，轉(zhuǎn)移入24孔板內(nèi)。10天后，將細(xì)胞克隆接種在T-25燒瓶?jī)?nèi)，再生長(zhǎng)16天，然后檢測(cè)其GABAB受體介導(dǎo)的功能反應(yīng)。將顯示最高峰反應(yīng)的克隆收集，通過(guò)將細(xì)胞接種在6孔板(IOOO個(gè)細(xì)胞/孔)和重復(fù)上述步驟亞克隆。將在FLIPR中產(chǎn)生最高峰效應(yīng)的克隆細(xì)胞系用于本研咒。在FLIPR中測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣的GABAB受體依賴(lài)性釋放在熒光成像讀板器(FLIPR)中測(cè)量細(xì)胞內(nèi)鈣的GABAB受體依賴(lài)性釋放，其方法描迷于Coward等，AnalBiochem.(1999)270,242-248,略作修改。將轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞培養(yǎng)在具有Glutamax-I和補(bǔ)充10%100U/ml青霉素和100|Lig/ml鏈霉素、250)ig/ml博萊霉素和400pg/ml遺傳霉素的NutMixF-12(HAM)中。在實(shí)驗(yàn)前24小時(shí)，將細(xì)胞(35，000個(gè)細(xì)胞/孔)接種在黑壁96孔聚-D-賴(lài)氨酸涂層板(BectonDickinson,Bedford,UK)中不含選擇劑的培養(yǎng)基內(nèi)。抽吸細(xì)胞培養(yǎng)基，加入100piFluo-3負(fù)荷溶液(4Fluo-3,2.5mM丙磺舒和20mMHepes在NutMixF-12(Ham)中)。在37°C在5%(302培養(yǎng)箱中培養(yǎng)1小時(shí)后，抽吸染料溶液，將細(xì)胞用150pi洗滌液(2.5mM丙磺舒和20mMHepes在HBSS中)洗滌2次，接著加入150^洗滌液。然后用熒光成像讀板器(MolecularDevicesCorp.,CA,USA)測(cè)定細(xì)胞。將測(cè)試化合物在含有20mMHepes和5%DMSO的HBSS中稀釋至50濃度，以50pi體積添加。每秒均對(duì)熒光取樣，共60秒(加入測(cè)試化合物前10秒和后50133秒)，然后加入GABA(50^il7.6nM-150pM),繼續(xù)每隔5秒取樣，共120秒。GTPgS在含有0.025|ig4il膜蛋白(用上文描述的細(xì)胞系制備)和0.01%牛血清白蛋白(無(wú)脂肪酸)、10pMGDP、lOOpMDTT和0.53nM(100mMNaCl,5mMMgCl2,lmMEDTA,50mMHEPES,pH7.4)中，在30°C進(jìn)行["S]-GTPyS結(jié)合測(cè)定45分鐘。在20pMGTPyS的存在下檢測(cè)非特異性結(jié)合。在存在或不存在所需濃度PAM的情況下通過(guò)加入濃度為lmM-O.lnM的GABA開(kāi)始反應(yīng)。通過(guò)加入冰冷的洗滌緩沖液(50mMTris-HCl,5mMMgCl2,50mMNaCl,pH7.4)接著用Micro96Harvester(SkatronInstruments)通過(guò)PrintedFiltermatA3皮璃纖維濾-器(Wallac)(0.05。/oPEI處理的)真空快速過(guò)濾，終止反應(yīng)。將濾器在5(^C干燥30分鐘，然后使石蠟閃爍墊熔化在濾器上，用1450MicrobetaTrilux(Wallac)閃爍計(jì)數(shù)器檢測(cè)結(jié)合放射性。計(jì)算用4-參數(shù)邏輯方程y=ymax+((y隨-y麗)/l+(x/C)D)得到在存在或不存在測(cè)試化合物的情況下的GABA劑量-反應(yīng)曲線(xiàn)，其中C=EC50,D=斜率因子。通過(guò)用GABA的logEC5。對(duì)正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(該測(cè)定在所述正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的存在下進(jìn)行)的log濃度繪圖，確定PAM在GTPyS測(cè)定中的效價(jià)。通常，式(I)化合物的效價(jià)是EC5o在20pM-O.OOlpM之間。具體ECso值的實(shí)例<table>tableseeoriginaldocumentpage135</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage136</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage137</column></row><table>結(jié)直腸擴(kuò)張(CRD)為了進(jìn)行CRD，在輕微異氟醚麻醉(Forene氣AbbottScandinaviaAB，Sweden)的過(guò)程中將具有連接導(dǎo)管(內(nèi)部的)的3cm聚乙烯球囊插在末端結(jié)腸內(nèi)，球嚢基底距肛門(mén)2cm。用帶子將導(dǎo)管固定于尾部基底。同時(shí)，將靜脈導(dǎo)管(Neoflon氣BectonDickinsonAB,Sweden)插在尾靜脈內(nèi)用于給予化合物。接著，將大鼠置于Bollman籠中，讓其從鎮(zhèn)靜狀態(tài)中恢復(fù)至少15分鐘，然后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。在CRD過(guò)程中，使球嚢與壓力傳感器(P-602,CFM-k33,100mmHg;BronkhorstHi-Tec,Veenendal,TheNetherlands)連才妄。用定制的恒壓器(AstraZeneca,Molndal,Sweden)控制充氣和球嚢內(nèi)壓。用標(biāo)準(zhǔn)PC運(yùn)行定制的電腦軟件(PharmLabonline4.0.1)控制恒壓器，進(jìn)行數(shù)據(jù)收集和貯存。通過(guò)在;f莫擬輸出通道上產(chǎn)生脈沖圖形，由恒壓器產(chǎn)生擴(kuò)張模式(paradigm)。所用CRD模式保持重復(fù)的時(shí)相擴(kuò)張，以80mmHg擴(kuò)張12次，隔5分鐘持續(xù)脈沖30秒。在擴(kuò)張脈沖過(guò)程中，通過(guò)記錄球嚢內(nèi)壓的時(shí)相性改變并將其定量，評(píng)估對(duì)CRD的反應(yīng)。在結(jié)腸內(nèi)球嚢等壓膨脹過(guò)程中的壓力振蕩反映與擴(kuò)張過(guò)程有關(guān)的腹肌收縮，因此視為可有效地評(píng)價(jià)與存在內(nèi)臟源性疼痛有關(guān)的內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反應(yīng)(VMR)。數(shù)據(jù)收集和分析在50Hz采集球嚢壓力信號(hào)，然后進(jìn)行數(shù)據(jù)過(guò)濾。用高通量濾波器在1Hz分離由恒壓器產(chǎn)生的緩慢變化壓力造成的收縮誘發(fā)的壓力改變。壓力發(fā)生器與壓力傳感器之間的氣流阻力進(jìn)一步增加動(dòng)物腹部收縮誘發(fā)的壓力改變。此外，用帶阻濾波器在49-51Hz消除線(xiàn)路頻率干擾。用定制的電腦軟件(PharmLaboff-line4.0.l)將球嚢壓力信號(hào)的時(shí)相性改變定量。計(jì)算脈沖前30秒(基線(xiàn)活性)和脈沖期間(測(cè)量對(duì)擴(kuò)張的VMR)球囊壓力信號(hào)的平均修正值(ARV)。進(jìn)行脈沖分析時(shí)，不包括每次脈沖的第1秒和最后1秒，因?yàn)樗鼈儽硎厩驀俺錃夂头艢膺^(guò)程中恒壓器產(chǎn)生的偽信號(hào)而并非來(lái)源于動(dòng)物。結(jié)果檢測(cè)正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)大鼠等壓CRD的VMR的作用。使用以80mmHg擴(kuò)張12次的方案。以1-50pmol/kg的劑量給予化合物，將對(duì)CRD的VMR反應(yīng)與載體對(duì)照比較。化合物有效減少對(duì)CRD的VMR(與所用載體相比抑制至少20%)。權(quán)利要求1.一種通式(I)化合物；及其藥學(xué)上可接受的鹽；其中R1選自鹵素；C1-C10烷基；C1-C10烷氧基；羥基-C1-C10烷基；C1-C10烷氧基-C1-C10烷基；C3-C10環(huán)烷基；被C1-C10烷基和C1-C10烷氧基-C1-C10烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的氨基；和未被取代或被C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧基-C1-C10烷基、二-C1-C10烷基氨基、氧代基和雜環(huán)基-C1-C10烷基的一個(gè)或多個(gè)取代的雜環(huán)基；R2選自被鹵素、氰基、C1-C10烷基、C1-C10烷氧基、芳?；Ⅺu代-C1-C10烷基、芳基-C1-C10烷氧基和C1-C10烷氧羰基的一個(gè)或多個(gè)取代的芐基；2-萘基甲基；1-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基甲基；2-(4-氯苯基)乙基；2，1，3-苯并噻二唑-5-基甲基和1-[5-(三氟甲基)]-1，3-苯并噻唑-2-基甲基；R3選自C1-C10烷基和被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；R4選自乙基；異丁基；丙基；3，3-二甲基丁基；被羥基、氧代基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷氧羰基氨基、三-C1-C10烷基甲硅烷基、三-C1-C10烷基甲硅烷基氧基、C1-C10烷基磺?；头佳趸囊粋€(gè)或多個(gè)取代的C1-C10烷基，其中芳氧基被一個(gè)或多個(gè)鹵代-C1-C10烷基取代；被氧代基取代的氨基-C1-C10烷基；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)氧代基取代的二-C1-C10烷基氨基-C1-C10烷基；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的鹵代-C1-C10烷基；C1-C10烷氧羰基-C1-C10烷基；C2-C10鏈烯基；未被取代或被氧代基取代的C3-C10環(huán)烷基-C1-C10烷基；未被取代或被鹵素、C1-C10烷氧基、鹵代-C1-C10烷基、鹵代-C1-C10烷氧基、鹵代-C1-C10烷硫基、C1-C10烷基磺?；⒀醮碗s芳基的一個(gè)或多個(gè)取代的芳基-C1-C10烷基；未被取代或被鹵素、C1-C10烷基、C1-C10烷基磺?；Ⅺu代-C1-C10烷基、氧代基和芳基的一個(gè)或多個(gè)取代的雜芳基-C1-C10烷基，其中芳基未被取代或被鹵素取代；未被取代或被鹵素、氧代基和芳基的一個(gè)或多個(gè)取代的雜環(huán)基-C1-C10烷基；前提是所述化合物不是1-芐基-3-異丁基黃嘌呤；1-芐基-3-丁基黃嘌呤；1-(4-氯芐基)-3-乙基-8-異丙基黃嘌呤；1，3-二芐基黃嘌呤；和1，3-二-(4-氯芐基)-8-異丙基黃嘌呤。2.權(quán)利要求1的化合物，其中R)選自溴代基；甲基；乙基；叔丁基；曱氧基；l-羥基乙基；曱氧基曱基；環(huán)丁基；環(huán)戊基；環(huán)己基；被甲基、乙基和2-曱氧基乙基的一個(gè)或多個(gè)取代的氨基；氮雜環(huán)丁烷-l-基；嗎啉-4-基；被一個(gè)或多個(gè)甲基取代的哌。秦-l-基；未被取代或被一個(gè)或多個(gè)曱氧基取代的哌啶-l-基；未被取代或被曱氧基曱基、二曱氨基、氧代基和吡咯烷-l-基曱基的一個(gè)或多個(gè)取代的吡咯烷-l-基；四氫呋喃-3-基；和硫代嗎啉-4-基；W選自被溴代基、氯代基、氟代基、氰基、異丙基、曱氧基、苯曱?；⑷鷷趸⑶а趸图籽豸驶粋€(gè)或多個(gè)取代的芐基；2-萘基曱基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基甲基；2-(4-氯苯基)乙基；2,1,3-苯并噻二唑-5-基曱基;和l-[5-(三氟曱基)]-l,3-苯并噻唑誦2國(guó)基甲基；[113選自曱基；乙基；異丙基；和4-氟苯基；R"選自乙基；異丁基；丙基；3,3-二曱基丁基；3-羥基丙基；2,3-二羥基丙基；2-氧代丁基；3,3-二曱基-2-氧代丁基；2-曱氧基乙基；2,2-二曱氧基乙基；[3-叔丁氧基丙基；2-叔丁氧基-2-氧代乙基；2-叔丁氧基羰基氨基乙基；2-(三甲基甲硅烷基)乙基；三曱基曱硅烷基曱基；2-叔丁基(二甲基)甲硅烷基氧基乙基；3-(叔丁基磺?；?丙基；3-[4-(三氟曱基)苯氧基]丙基；2-氨基-2-氧代乙基；2-二乙基氨基乙基；2-二異丙基氨基-2-氧代乙基；3,3，3-三氟丙基；4,4,4-三氟丁基；3,3,3-三氟代-2-羥基丙基；曱氧羰基甲基；烯丙基；環(huán)己基甲基；4-環(huán)己基丁基；[2-[(3S,5S,7S)-金剛烷-l-基]-2-氧代乙基；未被取代或被氯代基、曱氧基、三氟曱基、二氟曱氧基、三氟曱硫基、曱磺酰基和1H-吡唑-l-基的一個(gè)或多個(gè)取代的千基；2-氧代-2-苯基乙基；3-氯代-4-異丙基磺酰基-2-噻吩基甲基；l-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-lH-吡唑-4-基甲基；[3-(lH-咪唑-l-基)丙基；5-曱基異噁唑-3-基曱基；5-曱基-3-苯基異噁唑-4-基曱基；2-氧代-2-吡啶-4-基乙基；2-(lH-吡咯-l-基)乙基；吡啶-2-基曱基；吡啶-3-基曱基；2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基；2,3-二氫-l,4-苯并二噁英-2-基甲基；3-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基；[1,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基；(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基甲基；(2S)-5-氧代吡咯烷-2-基曱基；3-(4-苯基哌。秦-l-基)丙基；和3-吡咯烷-l-基丙基。3.權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的化合物，選自3-千基-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-(3,3-二曱基丁基)-8-乙基-7-曱基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6誦二酮；[l-(4-氯芐基)-3-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬畫(huà)lH-噪呤-2,6-二酮；[1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-{[(2R)-5-氧代吡咯烷-2-基]甲基}-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代-2-吡啶-4-基乙基)-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-3-異丁基-7-曱基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-[(三曱基曱硅烷基)曱基]-3,7-二氬-1^!-。票呤-2,6-二酮；1國(guó)(4誦氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-{[(2S)-5國(guó)氧代吡咯烷-2-基]甲基〉-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；[1一(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-1,2,6,7-四氫-3^嘌呤-3-基]乙酸甲酯；3-烯丙基-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1,3-雙(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-(l,3-二氧戊環(huán)-2-基曱基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-(吡啶-2-基甲基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-[(5-曱基異噁唑-3-基)甲基]-3,7-二氪-lH-嘌呤-2，6-二酮；l一(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-(吡啶-3-基甲基)-3，7-二氫-lH-嘌呤國(guó)2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-[4-(二氟甲氧基)芐基]-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-。票呤-2，6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-(環(huán)己基曱基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；3-(3-叔丁氧基丙基)-l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1國(guó)(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-[4-(曱基磺酰基)芐基]-3,7-二氫-1&噪呤-2,6-二酮；_(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-(3，3,3-三氟代-2-羥基丙基)-3,7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-3-(2，3-二氯-l,4-苯并二噁英-2-基曱基)-8-乙基-7-曱基曙3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-{4-[(三氟甲基)硫基]千基}-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(lH-吡唑-l-基)芐基]-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-3-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-乙基-7-甲基-3,7-二氬-lH-噪呤-2,6-二酮；1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-(2-氧代-2-苯基乙基)-3,7-二氫-1>1-。票呤-2，6-二酮；3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1-(4-氯芐基)-8-乙基-7國(guó)甲基誦3,7-二氫畫(huà)lH-嘌呤國(guó)2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-[(5-曱基-3-苯基異噁唑-4-基)甲基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[4-(三氟曱基)芐基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-3-(2-曱氧基乙基)-7-曱基-3,7-二氬-lH-嘌呤畫(huà)2，6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-(2-氧代丁基)-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；3-[3-(叔丁基磺?；?丙基]-l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3，7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；[卜(4-氯爺基)-8-乙基-7-曱基-2，6-二氧代-1，2,6，7-四氫-31"1-噤呤陽(yáng)3-基]乙酸叔丁酯；1-(4-氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-{3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙基}-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-[2-(lH-吡咯-l-基)乙基]-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-3-(3-羥基丙基)-7-曱基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯芐基)-3-{[3-氯代-4-(異丙基磺?；?-2-噻吩基]甲基}-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-lH-噤呤-2，6-二酮l-(3,4-二氯節(jié)基)-3-(3,3-二曱基-2-氧代丁基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；1-(3,4-二氯千基)-3-(3,3-二曱基丁基)-8-乙基-7-曱基-3,7-二氫-1&噤呤-2,6-二酮；3-(2-[(3S,5S,7S)-金剛烷-l-基]-2-氧代乙基)-l-(3,4-二氯芐基)-8畫(huà)乙基一7-曱基-3,7-二氫-1H-噪呤-2,6-二酮；1-(3,4-二氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-[2-(三曱基甲硅烷基)乙基]-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮；3-(4-環(huán)己基丁基)-l-(3，4-二氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯節(jié)基)-8-乙基-7-曱基-3-(3-吡咯烷-1-基丙基)-3,7-二氫-111-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-曱基-3-[3-(4-苯基哌嗪-l-基)丙基]-3,7-二氫國(guó)lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-[3-(l,4-二氧雜-8-氮雜螺[4.5]癸-8-基)丙基]-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-1H-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-3-[3-(lH-咪唑-l-基)丙基]-7-甲基-3,7-二氫畫(huà)lH-噤呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-[2-(3,3-二氟吡咯烷-l-基)-2-氧代乙基]-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；2-[l-(4-氯千基)-8-乙基-7-曱基-2,6-二氧代-l,2,6,7-四氫-3H-嘌呤-3-基]-N，N-二異丙基乙酰胺；l-(4-氯芐基)-3-(2,2-二甲氧基乙基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮；1-[4-(芐氧基)芐基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-1H-嘌呤-2,6-二酮；l-(3，4-二氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-lH-噤呤-2,6-二酮；8-乙基-7-甲基-l-(2-萘基甲基)-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；1-{[1-(4-氯苯基)-5-(三氟曱基)-lH-吡唑-4-基]曱基}-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(2,4-二氯芐基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-溴芐基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-乙基-7-曱基-3-丙基-l-[4-(三氟曱基)千基]J/7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-[2-(4-氯苯基)乙基]-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(2,l,3-苯并噻二唑-5-基甲基)-8-乙基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫畫(huà)lH-噪呤-2,6-二酮；8-乙基-7-甲基-3-丙基-1-{[5-(三氟曱基)-l,3-苯并噻唑-2-基]甲基〉-3,7-二氬-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(3-氯千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-噤呤-2,6-二酮；l-(4-苯甲酰基千基)-8-乙基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-乙基-l-(4-曱氧基千基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-乙基-l-(4-異丙基千基)-7-甲基-3-丙基-3，7-二氫-lH-噪呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-3-(2,4-二曱氧基芐基)-8-乙基-7-甲基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l畫(huà)(4-氯千基)-7,8-二乙基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-乙基-7-(4-氟苯基)-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6誦二酮；8國(guó)甲氧基-7-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-曱氧基-7-曱基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2，6-二酮；l-(4-氯芐基)-3-乙基-7-(4-氟苯基)-8-甲氧基-3,7-二氫-lH-嘌呤陽(yáng)2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-曱氧基-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氟節(jié)基)-8-甲氧基-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-8-甲氧基-7-甲基-3-(3,3,3-三氟丙基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-曱氧基-7-甲基-3-(4,4,4-三氟丁基)-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-(二曱基氨基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；8-氮雜環(huán)丁烷-l-基-l-(4-氯芐基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤隱2,6隱二酮；l-(4-氯千基)-8-(4-甲氧基哌啶-l-基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-7-甲基-8-哌啶-l-基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；1-(4-氯芐基)-7-甲基-3-丙基-8-吡咯烷-1-基-3,7-二氫-1^嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-7-曱基-8-(4-曱基哌嗪-l-基)-3-丙基-3，7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-7-甲基-3-丙基-8-硫代嗎啉-4-基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-(二乙基氨基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嗓呤陽(yáng)2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-[(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基]-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-。票呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-7-曱基-8-嗎啉-4-基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯芐基)-8-[(2S)-2-(甲氧基甲基)p比咯烷-l-基]-7-曱基-3-丙基-3,7-二氬-lH-嘌呤-2,6-二酮；l-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-8-[(2S)-2-(吡咯烷-l-基甲基)吡咯烷誦l-基]畫(huà)3,7國(guó)二氫-lH誦嘌呤-2，6-二酮；8-溴代-i-(4-氯千基)-7-甲基-3-丙基-3,7-二氫-lH-嘌呤-2,6-二酮；和l-(4-氯千基)-8-(1-羥基乙基)-7-曱基-3-丙基-3,7-二氫-111-嘌呤-2,6-二酮；及其藥學(xué)上可接受的鹽。4.用于治療的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，包括在權(quán)利要求1的前提條件中排除的化合物。5.權(quán)利要求l-3中任一項(xiàng)的化合物，該化合物用作正變構(gòu)GABAB受體調(diào)節(jié)劑。6.—種藥用組合物，所述藥用組合物包作為活性成分的權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，和藥學(xué)上可接受的栽體或稀釋劑。7.權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于制備治療胃食管反流病(GERD)的藥物的用途。8.權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于制備預(yù)防反流的藥物的用途。9.權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于制備抑制短暫下食管括約肌松弛(TLESR)的藥物的用途。10.權(quán)利要求4或5中任一項(xiàng)的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于制備治療胃腸功能紊亂的藥物的用途。11.權(quán)利要求10的用途，其中所述胃腸功能紊亂是功能性消化不良。12.權(quán)利要求4或5的化合物，任選與GABAB受體激動(dòng)劑組合，用于制備治療腸易激綜合征(IBS)的藥物的用途。13.權(quán)利要求12的用途，其中所述IBS是以便秘為主型IBS。14.權(quán)利要求12的用途，其中所述IBS是以腹瀉為主型IBS。15.權(quán)利要求12的用途，其中所述IBS是以交替性腸運(yùn)動(dòng)為主型IBS。全文摘要本發(fā)明涉及通式(I)的新的黃嘌呤化合物，其中R¹、R²、R³和R⁴如本文限定，所述化合物具有正變構(gòu)GABA_B受體(GBR)調(diào)節(jié)劑作用，涉及所述化合物的制備方法，以及所述化合物任選與GABA_B激動(dòng)劑組合用于抑制短暫下食管括約肌松弛、治療胃食管反流病以及治療胃腸功能紊亂和腸易激綜合征(IBS)的用途。文檔編號(hào)A61P1/04GK101679444SQ200880020213公開(kāi)日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年4月17日優(yōu)先權(quán)日2007年4月18日發(fā)明者F·勞巴徹,L·程,P·謝爾,S·霍爾姆奎斯特申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司