專利名稱：作為mglur5受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)噻唑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的雙環(huán)噻唑，其為代謝型谷氨酸受體亞型5 (“mGluR5”)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，且其可用于治療或預(yù)防與谷氨酸功能失調(diào)相關(guān)的障礙及其中mGluR5亞型受體涉及的疾病。本發(fā)明還涉及包含此類化合物的藥用組合物，涉及制備此類化合物及組合物的方法，及此類化合物及組合物用于預(yù)防及治療其中涉及mGluR5的疾病的用途。
背景技術(shù)：
谷氨酸是哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸在許多生理 功能中起重要作用，例如學(xué)習(xí)及記憶以及感官知覺、突觸可塑性的發(fā)展、運(yùn)動(dòng)控制、呼吸、及心血管功能的調(diào)節(jié)。而且，谷氨酸是數(shù)種不同神經(jīng)及精神疾病的中心，在此存在谷氨酸能神經(jīng)傳遞的不平衡。谷氨酸通過離子移變的谷氨酸受體通道(iGluRs)，以及NMDA、AMPA及紅藻氨酸受體(kainate receptors)的活化作用而介導(dǎo)突觸神經(jīng)傳遞,這些受體負(fù)責(zé)快速興奮傳導(dǎo)相關(guān)(Kew and Kemp PsychopharmacoI.，(2005)，179 :4_29)。此外，谷氨酸活化代謝型谷氨酸受體(mGluRs)，其具有更多促成突觸功能的微調(diào)的調(diào)節(jié)作用。谷氨酸通過結(jié)合至受體的大型細(xì)胞外氨基末端結(jié)構(gòu)域而活化mGluRs，此處稱為正構(gòu)點(diǎn)結(jié)合位點(diǎn)。此結(jié)合在受體中引發(fā)構(gòu)型變化，其導(dǎo)致G-蛋白及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的活化。mGluR5及NMDA受體共同表達(dá)在海馬、皮層及紋狀體內(nèi)。mGluR5通過PKC-及Sre-依賴機(jī)制而強(qiáng)化NMDA受體功能。阻斷mGluR5或NMDA受體損傷認(rèn)知功能，而活化mGluR5或NMDA受體使安非他明擾亂的前脈沖抑制(PPI)正?；４碳GluR5受體被推測(cè)可使精神分裂癥中的NMDA受體機(jī)能減退正?；?。mGluR5正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑(PAM)對(duì)于認(rèn)知、精神分裂癥病人的正及負(fù)癥狀、及不同形式的癡呆中的認(rèn)知缺陷及輕度認(rèn)知受損具有有利的效應(yīng)。迄今為止，大部分可用的靶向mGluRs藥理學(xué)工具是正構(gòu)位配體，其與該家族的數(shù)個(gè)成員交互作用，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)與谷氨酸類似而具有有限的生物利用率(Scho印p D.D.etal. Neuropharmacology (1999), 38 (10), 1431-1476)。開發(fā)在 mGluRs 起作用的選擇性化合物的新途徑是鑒定通過變構(gòu)機(jī)理起作用，通過結(jié)合至不同于高度保守的谷氨酸結(jié)合位點(diǎn)調(diào)節(jié)受體的分子。mGluRs的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑最近已經(jīng)作為提供這種有吸引カ的替代物的新的藥理學(xué)實(shí)體出現(xiàn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)針對(duì)幾種mGluR亞型的這類分子(綜述于Mutel (2002) ExpertOpin. Ther. Patents 12:1-8)。W0-2005/082856、W0-2007/023242 和 W0-2007/023290 (Merz)公開作為 I 類mGluRs的調(diào)節(jié)劑的四氫喹啉酮。WO 2008/151184(Vanderbilt大學(xué))公開苯甲酰胺作為mGluR5 正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。此外，還從 W0-2008/060597(Vertex)、W0-2008/076562 (Lilly)、W0-2008/001076 (UCB) ,W0-2008/066174 (Lilly)和 TO-2006/066174 (Eli Lilly)知道稠合噻唑化合物。2010年4月I日公布的US 2010/0081690 (Addex Pharma, S. A.)公開噁唑衍生物作為mGluR5的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。2008年I月31日公布的WO 2008/012010 (UCB Pharma,s. A.)公開了不同于本文公開的以噻唑環(huán)的2-位上的基團(tuán)作為組胺H3-受體配體的稠合噁唑和噻唑。2010年10月I日公布的WO 2010/114971 (Sepracor Inc.)公開雙環(huán)化合物并提供它們作為mGluR5NAMs的活性數(shù)據(jù)；其中公開的化合物在噻唑環(huán)的2-位都不含有本文公開的取代基，且舉例的化合物在雙環(huán)核心都不含有羰基。本發(fā)明的目的是提供具有超越先前化合物的改進(jìn)性質(zhì)平衡的新化合物，特別的優(yōu)點(diǎn)是例如中央穿透(central penetration)、在較低劑量有改進(jìn)的活體內(nèi)功效和/或改進(jìn)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有代謝型谷氨酸受體5調(diào)節(jié)劑活性的化合物，所述化合物具有式(I)
O
バザ(2
R1
CD及其立體異構(gòu)形式，其中n 是 I 或 2 ;A 選自-CH2O-及-O-CH2-；R1選自苯基和被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自C^6烷基、三氟甲基、氰基及鹵代的取代基取代的苯基；且R2選自氧;C卜8燒基；(Cト6燒氧基)Cト3燒基;C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)Cト3燒基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自C^6烷基、Cu烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自C^6烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。本發(fā)明還涉及含有治療有效量的式(I)化合物和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥用組合物。而且，本發(fā)明涉及用作藥物的式(I)化合物和涉及用作治療或預(yù)防其中涉及mGluR5的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)障礙的式(I)化合物。本發(fā)明還涉及根據(jù)式(I)的化合物或根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物在制備治療或預(yù)防其中涉及mGluR5的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)障礙的藥物中的用途。而且，本發(fā)明涉及式(I)化合物與另ー種藥劑組合用于制備治療或預(yù)防其中涉及mGluR5的神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)障礙的藥物中的用途。而且，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的藥用組合物的制備方法，其特征在于藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的式(I)化合物緊密混合。本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物和其它藥物的產(chǎn)品，作為同時(shí)、単獨(dú)或相繼用于預(yù)防、治療或防止神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)障礙和疾病的聯(lián)合制劑。
本發(fā)明化合物的化學(xué)名稱是根據(jù)化學(xué)文摘社(Chemical Abstracts Service)(CAS)認(rèn)同的命名規(guī) 則，使用 Advanced Chemical Development, Inc.軟件(ACD/Nameproduct version 10. 01 ；Build 15494, IDec 2006)生成。在互變異構(gòu)形式的情形中，生成描述該結(jié)構(gòu)的互變異構(gòu)形式的名稱。但是，應(yīng)該清楚的是其它沒有描述的互變異構(gòu)形式也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。為了避免懷疑，A相當(dāng)于式-CH2-0-、-O-CH2-的ニ價(jià)連接基，其中定義是從左讀至右，從分子的雙環(huán)核心至R1。因此，當(dāng)A是-CH2-O-吋，-CH2-是鍵結(jié)至雙環(huán)且-0-是連接至R1 ;當(dāng)A是-O-CH2-時(shí)，-0-是鍵結(jié)至雙環(huán)且-CH2-是鍵結(jié)至R1。附圖
簡(jiǎn)述圖I以圖示說明從化合物8在藥理學(xué)實(shí)施例中對(duì)于安非他明誘發(fā)的快速移動(dòng)行為(hyperlocomotion)的劑量相關(guān)性逆轉(zhuǎn)效應(yīng)的數(shù)據(jù)。在圖中，(1)-(6)具有下面的意義(1)20% 2-羥基丙基-P -環(huán)糊精，ロ服(ロ服管飼給藥)/安非他明硫酸鹽I. Omg/kg，皮下(皮下給藥)。(2)化合物8(3. 0mg/kg, ロ服)/安非他明硫酸鹽(I. 0mg/kg,皮下)(3)化合物8(10. 0mg/kg, ロ服)/安非他明硫酸鹽(I. 0mg/kg,皮下)(4)化合物8 (30. 0mg/kg, ロ服)/安非他明硫酸鹽(I. 0mg/kg,皮下)(5)化合物8(56. 6mg/kg, ロ服)/安非他明硫酸鹽(I. 0mg/kg,皮下)(6)溶媒(pH 7)，ロ 服 / 溶媒(pH 7)，皮下化合物8的溶媒是20%重量/體積的2-羥基丙基-P -環(huán)糊精且用于安非他明的溶媒是無菌的水?！耙苿?dòng)”相當(dāng)于“總光束中斷/5分鐘間隔”。發(fā)明詳述如本文単獨(dú)或作為另ー個(gè)基團(tuán)的一部分采用的術(shù)語“鹵素”或“鹵代”指氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟或氯，特別優(yōu)選氟代。術(shù)語“(V3烷基”、“C^6烷基”或“CV8烷基”在本文中単獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分吋，除非另外說明，指飽和直鏈或支鏈，任選取代的的鏈烴基，含有從I至3或從I至6或從I至8個(gè)碳原子，除非另外說明，其通過單鍵連結(jié)至分子的其它部分，其包括但不限于甲基、こ基、1_丙基、1_ 丁基、1_戍基、1_甲基こ基、1，1_ _■甲基こ基、2_甲基丙基、3_甲基丁基、I，2_ _■甲基丙基、I-己基、1,2,2- ニ甲基丙基、I-こ基-2, 2- _.甲基丙基、1,1,2,
2-四甲基丙基、I-庚基及I-辛基。術(shù)語“C3_8環(huán)烷基”在本文中単獨(dú)使用或作為其它基團(tuán)的一部分吋，除非另外說明，泛指環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。“被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基”在本文中使用時(shí)，泛指上面定義的烷基，其在任何可行的位置被1、2或3個(gè)鹵原子取代，例如氟甲基；ニ氟甲基；三氣甲基.,2,2,2- ニ氣こ基；1，1_ ニ氣こ基；3，3, 3_ ニ氣丙基。這些基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例是ニ氣甲基；2，2，2_三氟こ基及1，I-ニ氟こ基，特別優(yōu)選三氟甲基。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ;A 選自-CH2O-及-O-CH2-；
R1選自苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自C^6烷基及氟的取代基取代的苯基；及3-氰
基苯基；且R2選自氧;C卜6燒基；(Cト6燒氧基)Cト3燒基;C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)Cト3燒基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、Cu烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ; A 選自-CH2O-及 _0_CH2_ ；R1選自苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基及氟的取代基取代的苯基；及3-氰
基苯基；且R2選自氧;C卜6燒基；(Cト6燒氧基)Cト3燒基;C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)Cト3燒基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、Cu烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自C^6烷基；((V6烷氧基)CV3烷基；(C3_8環(huán)烷基)C1^烷基；苯基；被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的Cu燒基的取代基取代的苯基；(苯基)C^3燒基；(苯基)C^3燒基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、CV3烷氧基、齒代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；且n、A及R1是根據(jù)先前的定義。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ;A 是 _CH20_ ；R1選自苯基和被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基及氟的取代基取代的苯基；及
3-氰基苯基；且 R2選自氧；甲基；こ基;1，2, 2_ ニ甲基-丙基；(C卜6燒氧基)C卜;3燒基;C3_8環(huán)燒基；(c3_8環(huán)烷基)Cu烷基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的CV3燒基的取代基取代的苯基；(苯基)C^3燒基；(苯基)C1^3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、C1^3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫；甲基；こ基；1，2，2_三甲基-丙基；((；_6烷氧基)CV3烷基；(C3_8環(huán)烷基)C1^3烷基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、C1^3烷氧基、鹵代和被I、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；且n、A及R1是根據(jù)先前的定義。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ;A 是 _CH20_ ；R1選自苯基及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且R2選自氧；甲基；こ基；1，2, 2_ニ甲基-丙基；(C1^燒氧基)C1^燒基；(C3_8環(huán)燒基) CV3烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、C1^3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的Cu燒基的取代基取代的苯基；(苯基)C^3燒基；(苯基)C^3燒基，其中苯基部分被I或2個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、CV3烷氧基、齒代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ;A 是 _CH20_ ；R1選自苯基及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且R2選自氧；甲基;こ基;1，2, 2_ ニ甲基-丙基；(C卜6燒氧基)Cト3燒基；(C3_8環(huán)燒基)CV3烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自(；_3烷基、Cu烷氧基、氟代及被I、2或3個(gè)獨(dú)立選自氣代取代基取代的CV3燒基的取代基取代的苯基；(苯基)C^3燒基；(苯基)C^3燒基，其中苯基部分被I或2個(gè)氟代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、Cu烷氧基、氟代及被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氟代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ;A 是 _CH20_ ；R1選自苯基及經(jīng)I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；且R2選自氧；甲基；こ基;1，2, 2_ニ甲基-丙基；(Ci_6燒氧基)Cu燒基；(C3_8環(huán)燒基)C^3燒基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu燒氧基及氣代的取代基取代的苯基；卩比唳基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的吡啶基；及(四氫-2H-吡喃基)-甲基;及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ; A 是 _CH20_ ；R1選自苯基及被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；且
R2選自甲基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷氧基及氟代的取代基取代的苯基；批唳基；及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu燒基及氣代的取代基取代的批唳基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2 ;A 是 _CH20_ ； R1選自苯基及被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；且R2選自甲基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自甲氧基及氟代的取代基取代的苯基；批啶基；及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自甲基及氟代的取代基取代的吡啶基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I ;A 是 _CH20_ ；R1選自苯基及被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；且R2選自苯基；被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自甲基及氟代的取代基取代的吡啶基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 2 ;A 是 _CH20_ ；R1選自苯基和被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；且R2選自甲基；苯基；及被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2;A 是 _0_CH2_ ；R1選自苯基；被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基及氟代的取代基取代的苯基；及
3-氰基苯基；且R2選自C卜;3燒基；(C卜6燒氧基)C卜;3燒基;C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)Cト3燒基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自烷基、Cm烷氧基、鹵代及被I、2或3個(gè)氟代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)Cu烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、C1^3烷氧基、氟代及被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的氟代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2;A 是—O-CH2-；R1選自苯基及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且
R2選自Ch烷基；(C1^6烷氧基)CV3烷基；(C3_8環(huán)烷基)C1^3烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、C1^3烷氧基、鹵代及被1、2或3個(gè)氟代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)C1^3烷基，其中苯基部分被I或2個(gè)獨(dú)立選自的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、Cu烷氧基、氟代及被1、2或3個(gè)氟代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的吡啶基 '及(四氫-2H-吡喃基)-甲基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自Q_3烷基；((V6烷氧基)CV3烷基；(C3_8環(huán)烷基)Cu烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、Cu烷氧基、齒代及被1、2或3個(gè)氟代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1^3烷基；及(苯基)C1^3烷基，其中苯基部分被I或2個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；且n、A及R1是根據(jù)先前的定義。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2;A 是 _0_CH2_ ；R1選自苯基及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的苯基；且R2選自CV3烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自鹵代及被1、2或3個(gè)氟代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)C1^3烷基；及(苯基)C1^3烷基，其中苯基部分被I或2個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代； 及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2;A 是 _0_CH2_ ；R1選自苯基和被I或2個(gè)各獨(dú)立選自甲基及氟代的取代基取代的苯基；且R2選自Cu烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自氟及三氟甲基的取代基取代的苯基；(苯基)甲基；及(苯基)甲基，其中苯基部分被I或2個(gè)獨(dú)立選擇的氟代取代基取代；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在ー個(gè)特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中n 是 I 或 2;A 是 _CH20_ 或 _0CH2_ ； R1是苯基；且R2選自甲基及4-氟-苯基；及其藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R1選自苯基；2_氟苯基；3_氟苯基；4_氟苯基；2，4_ ニ氟苯基；3_甲基苯基 '及3-氰基苯基；且n、X及R2是根據(jù)先前的定義。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R1選自苯基；2_氟苯基；3_氟苯基；4_氟苯基；2，4_ ニ氟苯基；3_甲基苯基；且n、X及R2是根據(jù)先前的定義。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選地被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代
基取代的苯基。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R1是任選地被I或2個(gè)氟代取代基取代的苯基。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R1選自苯基；2_氟苯基；3_氟苯基；及4-氟苯基。
在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫；甲基；こ基；1，2，2_三甲基-丙基；2_甲氧基こ基；環(huán)丙基；(環(huán)丙基)甲基；苯基；3-氣苯基；4_氣苯基；2，4__■氣苯基；(苯基)甲基；3_三氟甲基苯基；4-三氟甲基苯基；2-甲氧基苯基；(2-氟苯基)甲基；(3-氟苯基)甲基；(4-氟苯基)甲基；(2,4- ニ氟苯基)甲基；2-卩比唳基；3_甲基-2-卩比唳基;4_甲基~2~批啶基；5-甲基-2-吡啶基；6-甲基-2-吡啶基；5-氟-2-吡啶基；3-吡啶基；4~吡啶基；
3-氟-2-卩比唳基；5_氟-3-卩比唳基；3_氟-4-卩比唳基；及(四氫-2H-卩比喃-4-基)甲基。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫；甲基；こ基；1，2，2_三甲基-丙基；2_甲氧基こ基；(環(huán)丙基)甲基；苯基；3-氟苯基；4_氟苯基；2，4- ニ氟苯基；(苯基)甲基；3-三氟甲基苯基；4_三氟甲基苯基；2_甲氧基苯基；(2-氟苯基)甲基；(3-氟苯基)甲基；(4-氟苯基)甲基；(2，4-ニ氟苯基)甲基；2-卩比唳基；3-甲基 -2-卩比唳基；4-甲基-2-卩比唳基；5-甲基-2-卩比唳基;6_甲基-2-卩比唳基;5_氟-2-卩比唳基;3_卩比唳基;4_卩比唳基;3_氟~2~批唆基;5_氟-3-卩比唳基;3_氟-4-卩比唳基；及(四氫-2H-卩比喃-4-基)甲基。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫；甲基；こ基；1，2，2_三甲基-丙基；2_甲氧基こ基；(環(huán)丙基)甲基；4-氟苯基；2，4- ニ氟苯基；2_甲氧基苯基；2_卩比唳基；3_甲基-2-批唳基；4-甲基-2-卩比唳基；5_甲基-2-卩比唳基；6_甲基-2-卩比唳基；5_氟-2-卩比唳基；3_批唆基；4-卩比唳基;3_氟-2-卩比唳基;5_氟-3-卩比唳基;3_氟-4-卩比唳基；及(四氫-2H-批喃-4-基)甲基。在另ー個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫；甲基；こ基；1，2，2-三甲基-丙基；2_甲氧基こ基；(環(huán)丙基)甲基；4-氟苯基；2，4- ニ氟苯基；2_甲氧基苯基；2_卩比唳基；3_甲基-2-批唳基；4-甲基-2-卩比唳基；5_甲基-2-卩比唳基；6_甲基-2-卩比唳基；5_氟-2-卩比唳基；3_批唆基；4-卩比唳基;3_氟-2-卩比唳基;5_氟-3-卩比唳基;3_氟-4-卩比唳基；及(四氫-2H-批喃-4-基)甲基；且n、X及R1是根據(jù)先前的定義。在進(jìn)ー步的實(shí)施方案中，A是-CH20-。在進(jìn)ー步的實(shí)施方案中，A是-0CH2-。在進(jìn)ー步的實(shí)施方案中，A是-OCH2-且n是I。在進(jìn)ー步的實(shí)施方案中，R2是甲基。在進(jìn)ー步的實(shí)施方案中，R2是4-氟苯基。在一個(gè)實(shí)施方案中，鹵代在各定義中代表氟代。在又一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2選自甲基；甲氧基こ基；4_氟苯基；2，4_ ニ氟苯基；(苯基)甲基；2_氟苯基甲基；3_氟苯基甲基；4_氟苯基甲基；及2,4- ニ氟苯基甲基。上述有價(jià)值的實(shí)施方案的全部可能的組合，視為包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。具體的化合物可以選自5-(4-氟苯基)-6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，6，7_ ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-噻唑并[5，
4-c]吡啶_4(5H)_ 酮，6,7- ニ氫-5-(2-甲氧基こ基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，6，7_ ニ氫-5-(5-甲基-2-吡啶基)-2_(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6, 7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]批啶 _4(5H)_ 酮，2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5_[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，6，7-ニ氫-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，5-(4-氟苯基)-6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，5，6，7，8_四氫-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4_c]氮雜環(huán)庚因-4_酮(azepin-4-one),
5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫_2_(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5,4-c]氮雜環(huán)庚因-4-酮，5-(2,4- ニ氟苯基)-6，7_ ニ氫_2_(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-[(2，4_ ニ氟苯基)甲基]-6，7_ ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5- [ (4-氟苯基)甲基]-6, 7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4_c]批啶 _4(5H)_ 酮，5- [ (3-氟苯基)甲基]-6, 7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4_c]批啶 _4(5H)_ 酮，5- [ (2-氟苯基)甲基]-6, 7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4_c]批啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(2_氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(4-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6, 7- ニ氫-噻唑并[5,4_c]批啶 _4(5H)_ 酮，3-[[[5-(2，4_ ニ氟苯基)-4，5，6，7_ 四氫-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基]氧基]甲基]-節(jié)臆，5-(2，4_ ニ氟苯基)-6，7_ ニ氫-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(4-氟苯基)-2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6, 7- ニ氫-噻唑并[5,4_c]批啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(2，4_ ニ氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，6，7-ニ氫-5-甲基-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，2- [ (3-氟苯氧基)甲基]-5- (4-氟苯基)-6, 7- ニ氫-噻唑并[5,4_c]批啶 _4(5H)_ 酮，2_[(3_氟苯基)甲氧基]-6, 7-ニ氫_5-[4-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮，5-(3-氟苯基)-2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(2,4- ニ氟苯基)-6，7_ ニ氫_2_(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫_5-[3-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，2-[(2-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6, 7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]批啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(4_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5_[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(4_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5_[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-[(IR)-I，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5,4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5,6,7,8-四氫-5-甲基_2_(苯氧基甲基)_4H_噻唑并[5，4_c]氮雜環(huán)庚因-4-酮，5-(環(huán)丙基甲基)-6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5-環(huán)丙基-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5_(環(huán)丙基甲基)-2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5_(環(huán)丙基甲基)-2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5_(環(huán)丙基甲基)-2-[(4_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-環(huán)丙基-6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-(2-吡啶基)-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，6，7_ ニ氫-5-(6-甲基-2-吡啶基)-2_(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，
5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7_ ニ氫_2_(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，
6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-(4-吡啶基)-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5- (3-氟-2-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，6，7_ ニ氫-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2_(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，6，7_ ニ氫-5-(3-甲基_2_吡啶基)-2_(苯氧基甲基)-噻唑并[5,4-c]吡 啶 _4(5H)_ 酮，2-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]批啶 _4(5H)_ 酮，2-[(3_氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]批啶 _4(5H)_ 酮，2-[(2_氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]批啶 _4(5H)_ 酮，5-こ基-6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5- (5-氟-3-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5- (3-氟-4-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，2-[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6, 7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]批啶 _4(5H)_ 酮，5-環(huán)丙基-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，5-環(huán)丙基-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，6，7-ニ氫-5-(I-甲基こ基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5-(1-甲基こ基)-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮，6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，2-氟-5-[[(4，5，6，7_四氫-4-氧代噻唑并[5，4_c]吡啶-2-基)氧基]甲基]-芐
月青，6，7-ニ氫-2-[(2-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，6，7-ニ氫-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，2-[(2-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，2-[(2_氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮三氟こ酸鹽，2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮三氟こ酸鹽，
2-[(4-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]吡啶_4(5H)_酮，2-[(4_氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5,4-c]吡啶_4 (5H)-酮三氟こ酸鹽，6，7-ニ氫-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(3，5_ ニ氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-2-[(3，4_ ニ氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，4-[[[5-(2，4_ ニ氟苯基)-4，5，6，7_ 四氫-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基]氧基]甲基]-節(jié)臆，2-[[[5-(2，4_ ニ氟苯基)-4，5，6，7_ 四氫-4-氧代噻唑并[5,4-c]吡啶 _2_ 基]氧基]甲基]-節(jié)臆，2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6，7_ ニ氫-5_[(1R)-1，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4-ニ氟苯基)-6，7-ニ氫-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5，
4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-6，7_ ニ氫-2_[(2-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，5-(2，4_ ニ氟苯基)-6，7_ ニ氫-2_[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮，及5-(2，4_ ニ氟苯基)-6，7_ ニ氫_2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5，
4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮，及其立體異構(gòu)形式、藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。為治療應(yīng)用，式(I)化合物的鹽是其中的抗衡離子是藥學(xué)上可接受的那些。然而，非藥學(xué)上可接受的酸和堿的鹽也可用于，例如，制備或純化藥學(xué)上可接受的化合物。所有鹽，無論是否為藥學(xué)上可接受的，都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。將藥學(xué)上可接受的鹽定義為包含根據(jù)式(I)的化合物能夠形成的有治療活性的無毒酸加成鹽形式?？赏ㄟ^用適當(dāng)?shù)乃?，例如無機(jī)酸，例如氫鹵酸(具體為鹽酸、氫溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有機(jī)酸，例如こ酸、羥こ酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙ニ酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、こ磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)拉酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸和撲酸處理根據(jù)式(I)的化合物的堿形式，得到所述鹽。相反地，可用適當(dāng)?shù)膲A處理，將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿形式。
也可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理，將含有酸性質(zhì)子的根據(jù)式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為其有治療活性的無毒堿鹽形式。適當(dāng)?shù)膲A鹽形式包括，例如，銨鹽，堿和堿土金屬鹽，具體為鋰、鈉、鉀、鎂和鈣鹽，與有機(jī)堿例如伯、仲和叔脂族和芳族胺諸如甲胺、こ胺、丙胺、異丙胺、四丁胺異構(gòu)體、ニ甲胺、ニこ胺、ニこ醇胺、ニ丙胺、ニ異丙胺、ニ正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三こ胺、三丙胺、奎寧環(huán)、吡啶、喹啉和異喹啉；芐星、N-甲基-D-葡糖胺形成的鹽，海巴明鹽，和與氨基酸，例如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。相反地，可用適當(dāng)?shù)乃崽幚?，將所述鹽形式轉(zhuǎn)化為游離酸形式。
術(shù)語溶劑合物包含式(I)化合物可形成的溶劑加成形式及其鹽。這類溶劑加成形式的實(shí)例有，例如，水合物、醇合物等。如前文或后文所用的，術(shù)語“立體化學(xué)異構(gòu)形式”或“立體異構(gòu)形式”定義式(I)化合物可能擁有的全部可能異構(gòu)形式。除非另有介紹或說明，化合物的化學(xué)名稱意指全部可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，所述混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明還涵蓋基本不含，即涉及少于50%，優(yōu)選少于20%，更優(yōu)選少于10%，優(yōu)選少于5%，尤其是少于2%和最優(yōu)選少于1%的其它異構(gòu)體的式(I)化合物及其鹽和溶劑合物的每個(gè)單獨(dú)的異構(gòu)形式。因此，例如，當(dāng)指定式(I)化合物為(R)時(shí)，這意味著該化合物基本不含(S)異構(gòu)體。立構(gòu)中心可具有R-或S-構(gòu)型；ニ價(jià)環(huán)狀(部分)飽和基團(tuán)上的、取代基可具有順式-或反式-構(gòu)型。涵蓋雙鍵的化合物可能在所述雙鍵上具有E-或Z-立體化學(xué)。式(I)化合物的立體異構(gòu)形式包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。根據(jù)CAS系統(tǒng)命名法約定，當(dāng)已知絕對(duì)構(gòu)型的兩個(gè)立構(gòu)中心存在于ー個(gè)化合物中時(shí)，R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog順序規(guī)則)為最少數(shù)量的手性中心,參比中心。用相對(duì)描述符[R% R*]或[R% S*]表示第二個(gè)立構(gòu)中心的構(gòu)型，其中R*—直被規(guī)定為參比中心，[R%Rl表示具有相同手性的中心，而[R%Sl表示不同手性的中心。例如，如果該化合物中最少數(shù)量的手性中心具有S構(gòu)型和第二中心是R，則立體描述符將規(guī)定為
S-[R*, S*]。如果用“ a ”和“ P 具有最少環(huán)數(shù)量的環(huán)系統(tǒng)中的不對(duì)稱碳原子上的最高優(yōu)先取代基的位置總是任意地處于環(huán)系統(tǒng)確定的參考平面(mean plane)的“ a ”位。相對(duì)于參比原子上的最高優(yōu)先取代基的位置的環(huán)系統(tǒng)中其它不對(duì)稱碳原子(根據(jù)式(I)的化合物中的氫原子)上的最高優(yōu)先取代基位置，如果在環(huán)系統(tǒng)確定的參考平面的同側(cè)，命名為“a ”，或者，如果在環(huán)系統(tǒng)確定的居中平面的另ー側(cè)，為“ 3 ”。在本申請(qǐng)的結(jié)構(gòu)中，尤其是當(dāng)就根據(jù)式(I)的化合物提及的元素，包括無論是天然生成還是合成制備的，無論是具有天然豐度還是呈同位素富集形式的該元素的全部同位素和同位素混合物。放射性標(biāo)記的式⑴化合物可含有選自3H、nC、18F、122I、123I、125I、mI、75BiV6BiV7Br和82Br的放射性同位素。優(yōu)選地，放射性同位素選自3H、nC和18F。制備根據(jù)本發(fā)明的化合物通?？梢酝ㄟ^一系列的步驟制備，各步驟是技術(shù)人員已知的。具體地，可根據(jù)以下合成方法，制備該化合物?？珊铣沙矢鲗?duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物形式的式(I)化合物，可根據(jù)本領(lǐng)域已知的拆分程序相互分離各對(duì)映異構(gòu)體。可通過與適用的手性酸反應(yīng)，將外消旋式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的非對(duì)映異構(gòu)體鹽形式。隨后，例如，通過選擇性或分級(jí)結(jié)晶，分離所述的非對(duì)映異構(gòu)體鹽形式，并通過堿從中釋放各對(duì)映異構(gòu)體。分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體形式的供選擇方法涉及采用手性固定相的液相層析法。所述純立體化學(xué)異構(gòu)形式也可衍生自相應(yīng)的適當(dāng)原料的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，前提是所述反應(yīng)立體有擇地發(fā)生。A.最終化合物的制備。實(shí)驗(yàn)方法I根據(jù)式(I)的化合物，其中A是-O-CH2-,在此稱為(I-a)，可以根據(jù)反應(yīng)流程(I)通過式(II)中間體與式(III)醇的反應(yīng)而制備。此反應(yīng)在合適的反應(yīng)惰性溶劑例如こ腈中，在合適的堿例如Cs2CO3存在下，在加熱條件下進(jìn)行，例如將反應(yīng)混合物在80°C加熱一段時(shí)間(例如過夜)使反應(yīng)完成。本領(lǐng)域技術(shù)人員從文獻(xiàn)中詳細(xì)公開的反應(yīng)方法可以選擇替代的反應(yīng)條件。在反應(yīng)流程(I)中，全部的變量是根據(jù)式(I)中的定義。反應(yīng)流程I
權(quán)利要求
1.ー種式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求I的式(I)化合物,其中 n是I或2 ; A 選自-CH2O-及-O-CH2-； R1選自苯基；被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且 R2選自:氫;C卜6燒基;(Ci_6燒氧基)Cu燒基；C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)Cu燒基；苯基；被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cm烷基、烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氫-2H-吡喃基)-甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中 n是I或2 ;A 是 _CH20_ ； R1選自苯基和被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且 R2選自:氫* ;甲基;こ基；I, 2, 2_ ニ甲基-丙基；(Ci_6燒氧基)Cu燒基；C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)烷基)CV3烷基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、CV3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的Cu燒基的取代基取代的苯基；(苯基)C^3燒基；(苯基)CV3烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、C1^3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氫-2H-吡喃基)-甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中 n是I或2 ; A 是-CH2O-； R1選自苯基及被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基及氟代的取代基取代的苯基；且R2選自:氫* ;甲基;こ基;1，2，2- ニ甲基-丙基；(C卜6燒氧基)C卜;3燒基；(C3_8環(huán)燒基)CV3烷基；苯基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自Cu烷基、C1^3烷氧基、鹵代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的Cu燒基的取代基取代的苯基；(苯基)C^3燒基；(苯基)C^3燒基，其中苯基部分被I或2個(gè)獨(dú)立選擇的鹵代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、CV3烷氧基、齒代和被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代的Cu烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氫-2H-吡喃基)-甲基； 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2的化合物，其中 n是I或2 ; A 是—O-CH2-； R1選自苯基；被1、2或3個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基及氟代的取代基取代的苯基；及3-氰基苯基；且 R2選自(^_3燒基；(C^6燒氧基)C^3燒基；C3_8環(huán)燒基；(C3_8環(huán)燒基)C^3燒基；苯基；被I、2或3個(gè)各獨(dú)立選自Cm烷基、烷氧基、鹵代及被I、2或3個(gè)氟代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的苯基；(苯基)CV3烷基；(苯基)Cu烷基，其中苯基部分被1、2或3個(gè)獨(dú)立選擇的齒代取代基取代；吡啶基；被I或2個(gè)各獨(dú)立選自CV3烷基、Cu烷氧基、齒代及被1、2或3個(gè)獨(dú)立選自氟代取代基取代的CV3烷基的取代基取代的吡啶基；及(四氫-2H-吡喃基)-甲基; 或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I的化合物，其選自 .5- (4-氟苯基)-6，7- ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮， .6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， .6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-[(四氫-2H-吡喃-4-基)甲基]-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .6，7-ニ氫-5-(2-甲氧基こ基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5, 4-c]吡啶_4(5H)_酮，.6，7- ニ氫-5-(5-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .2_[(4-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.2_[ (3-氟苯氧基)甲基]-6，7- ニ氫-5-[(IR)-I, 2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， .6，7-ニ氫-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5- (4-氟苯基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮， .5,6,7,8-四氫-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4_c]氮雜環(huán)庚因_4_酮， .5-(4-氟苯基)-5，6，7，8-四氫-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4_c]氮雜環(huán)庚因-4-酮， .5-(2，4-ニ氟苯基)-6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5-[(2，4_ニ氟苯基)甲基]-6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .5_[(4-氟苯基)甲基]-6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5_[(3-氟苯基)甲基]-6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5_[(2-氟苯基)甲基]-6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6,7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(2_氟苯基)甲氧基]-6,7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .5_(4-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.3_ [[[5-(2，4-ニ氟苯基)-4，5,6, 7-四氫-4-氧代噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]氧基]甲基]-節(jié)臆， .5-(2,4-ニ氟苯基)-6,7-ニ氫-2-[ (3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 5- (4-氟苯基)-2- [ (2-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮，.5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(2，4-ニ氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 6，7-ニ氫-5-甲基-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， . 2_[(3-氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6,7-ニ氫-5-[4-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5, 4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 5_(3-氟苯基)-2-[(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6,7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 5- (2，4- ニ氟苯基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮，.2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6,7-ニ氫-5-[3-(三氟甲基)苯基]-噻唑并[5, 4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 2-[(2_氟苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(4_氟苯氧基)甲基]-6,7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 2_[ (2-氟苯氧基)甲基]-6，7- ニ氫-5-[(IR)-I, 2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， . 2_[ (4-氟苯氧基)甲基]-6，7- ニ氫-5-[(IR)-I, 2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， .6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-[(lR)-l，2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， . 2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-5-(2-甲氧基苯基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， .5,6,7,8-四氫-5-甲基-2-(苯氧基甲基)-4H-噻唑并[5，4_c]氮雜環(huán)庚因_4_酮， .5-(環(huán)丙基甲基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮， .5-環(huán)丙基-2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，.5-(環(huán)丙基甲基)-2-[(3_氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 5-(環(huán)丙基甲基)-2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 5-(環(huán)丙基甲基)-2-[(4_氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 5-環(huán)丙基-6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-(2-吡啶基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 6，7- ニ氫-5-(6-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 5- (5-氟-2-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮， 6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-(3-吡啶基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-5-(4-吡啶基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 5- (3-氟-2-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮，6，7- ニ氫-5-(4-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 6，7- ニ氫-5-(3-甲基-2-吡啶基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 2-[(4_氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 2-[(3_氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 2-[(2_氟苯氧基)甲基]-5-(5-氟-2-吡啶基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5, 4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 5-こ基-6，7-ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，5- (5-氟-3-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮，5- (3-氟-4-吡啶基)-6，7- ニ氫-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5，4-c]吡啶-4 (5H)-酮，5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(2_氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 2_[(4-氯苯氧基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮，5-環(huán)丙基-2-[(2-氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 5-環(huán)丙基-2-[(4-氟苯氧基)甲基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 6，7-ニ氫-5-(1-甲基こ基)-2-(苯氧基甲基)-噻唑并[5, 4-c]吡啶_4(5H)_酮， 2-[(3-氟苯氧基)甲基]-6，7_ ニ氫-5-(1-甲基こ基)-噻唑并[5，4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 6，7-ニ氫-2-(苯基甲氧基)-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 2-氟-5-[[(4，5，6，7-四氫-4-氧代噻唑并[5, 4-c]吡啶_2_基)氧基]甲基]-芐月青， 6，7-ニ氫-2-[(2-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 6，7-ニ氫-2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 2_ [(2-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 2-[(2_氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟こ酸鹽， 2_ [(3-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 2-[(3_氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟こ酸鹽， 2_ [(4-氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 2-[(4_氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮三氟こ酸鹽， 6，7-ニ氫-2-[(4-甲基苯基)甲氧基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 5-(2，4-ニ氟苯基)-2_[ (3，5-ニ氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]批啶 _4(5H)_ 酮， 5-(2,4-ニ氟苯基)-2-[(3，4-ニ氟苯基)甲氧基]-6，7-ニ氫-噻唑并[5，4_c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 4_ [[[5-(2，4-ニ氟苯基)-4，5,6, 7-四氫-4-氧代噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]氧基]甲基]-節(jié)臆， 2_ [[[5-(2，4-ニ氟苯基)-4，5,6, 7-四氫-4-氧代噻唑并[5，4_c]吡啶_2_基]氧基]甲基]-節(jié)臆， 2_[ (3-氟苯基)甲氧基]-6，7- ニ氫-5-[ (IR)-I, 2，2-三甲基丙基]-噻唑并[5，4-c]吡啶_4(5H)_酮， 5-(2，4-ニ氟苯基)-6，7-ニ氫-2-[[4-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮， 5-(2,4-ニ氟苯基)-6，7-ニ氫-2-[(2-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5, 4-c]吡啶 _4(5H)_ 酮， 5-(2,4-ニ氟苯基)-6，7-ニ氫-2-[(3-甲氧基苯基)甲氧基]-噻唑并[5, 4-c]吡啶_4(5H)_酮，及 5-(2，4-ニ氟苯基)-6，7-ニ氫-2-[[2-(三氟甲基)苯基]甲氧基]-噻唑并[5，4_c]吡啶_4(5H)_酮， 及其立體異構(gòu)形式、藥學(xué)上可接受的鹽及溶劑合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任ー項(xiàng)的化合物，其用作藥物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任ー項(xiàng)的化合物，其用于預(yù)防、治療或預(yù)防神經(jīng)或精神疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中的神經(jīng)病學(xué)或精神病學(xué)障礙選自精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙、短期性精神失常、共有型精神失常、由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的精神失常、物質(zhì)誘導(dǎo)的精神失常、未特別另外指明的精神失常；與癡呆有關(guān)的精神病、重度抑郁癥、心境惡劣障礙、經(jīng)前煩躁癥、未特別另外指明的抑郁癥、雙相性I型精神障礙、雙相性II型精神障礙、循環(huán)性精神障礙、未特別另外指明的雙相性精神障礙、由一般醫(yī)學(xué)病癥引起的心境障礙、物質(zhì)介導(dǎo)的心境障礙、未特別另外指明的心境障礙、廣泛性焦慮癥、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、急性應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、精神發(fā)育遲緩、彌漫性發(fā)育失常、注意力缺陷障礙、注意力不集中/多動(dòng)癥、破壞性行為障礙、妄想型人格障礙、精神分裂型人格障礙、典型精神分裂型人格障礙、抽動(dòng)障礙、圖雷特氏綜合征、物質(zhì)依賴、物質(zhì)濫用、物質(zhì)戒斷、撥毛發(fā)癖和其中認(rèn)知受損的疾病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、享廷頓病、路易體癡呆、HIV病引起的癡呆、克-雅病引起的癡呆、遺忘癥、輕度認(rèn)知障礙、年齡相關(guān)性認(rèn)知衰退、諸如厭食癥和貪食癥的進(jìn)食障礙，和肥胖癥。
10.一種藥用組合物，其包含治療有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)定義的化合物和 藥學(xué)上可接受的載體。
11.一種制備如權(quán)利要求10中定義的藥用組合物的方法，其特征在于，藥學(xué)上可接受的載體與治療有效量的如權(quán)利要求1-6中的任ー項(xiàng)中定義的化合物密切混合。
12.—種產(chǎn)品，其包含 i)如權(quán)利要求1-6中任ー項(xiàng)中定義的化合物；和 ii)mGluR5正構(gòu)位點(diǎn)激動(dòng)劑， 作為同時(shí)、単獨(dú)或相繼用于預(yù)防、治療或防止神經(jīng)病學(xué)和精神病學(xué)障礙和疾病的組合制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)雙環(huán)噻唑，它是谷氨酸受體亞型5(“mGluR5”)的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑，它可用于治療或預(yù)防涉及谷氨酸功能失調(diào)的障礙和其中涉及受體的mGluR5亞型的疾病。本發(fā)明還涉及含有這類化合物的藥用組合物，涉及制備這類化合物和組合物的方法，并涉及這類化合物和組合物在預(yù)防或治療涉及mGluR5的障礙中的用途。
文檔編號(hào)C07D513/04GK102666552SQ201080057669
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者A.A.特拉班科蘇阿雷斯, G.J.特雷薩德恩, G.J.麥克唐納德, J.M.巴托洛姆-內(nèi)布雷達(dá), J.帕斯托爾-弗南德斯, S.康德-賽德 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司