專利名稱：胃內(nèi)滯留系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其為用可膨脹包衣、更具體而言用包含成膜聚合物和可膨脹組分的可膨脹包衣包被的片劑或膠囊的形式。
背景技術(shù)：
用不同的方法制備了胃內(nèi)滯留系統(tǒng)。能夠溶脹并保持在胃環(huán)境中的系統(tǒng)提供飽足的感覺，可以用于控制食欲，因此可用于控制肥胖。
對這些系統(tǒng)花費(fèi)大量工作的另一個(gè)目的是控制藥物遞送。該控制可以是空間的、時(shí)間的或者兩者兼是?？煽氐乃幬镞f送系統(tǒng)把藥物遞送到體內(nèi)，以達(dá)到活性組分治療有效的血中濃度，而且一旦達(dá)到該血中濃度，它們可以通過把藥物低速率地遞送到體內(nèi)而在較長的持續(xù)時(shí)間里繼續(xù)維持血中濃度不發(fā)生變化。由于避免了與常規(guī)劑型有關(guān)的血中濃度的峰谷現(xiàn)象，可控的藥物遞送系統(tǒng)降低了不良作用或副作用的發(fā)生率。非常重要地，從特定給藥方案的劑量和順應(yīng)性的觀點(diǎn)來看，可控的藥物遞送系統(tǒng)降低了服藥的頻率，這對于患者是很有利的。
眾所周知，口服的可控藥物遞送系統(tǒng)將藥物遞送進(jìn)胃腸液的速率可以不同于其把藥物釋放到受試水性液體中的速率，因?yàn)槲改c液的pH、組成和攪動強(qiáng)度會隨著藥物遞送系統(tǒng)在胃腸道中即從胃到結(jié)腸的特異性定位、相對較快的進(jìn)食狀態(tài)、攝取食物的種類和量而改變，同時(shí)也取決于不同個(gè)體之間的這些因素的變化。另外，當(dāng)它們從胃移動到結(jié)腸時(shí)，藥物不是以同樣的方式和傾向吸收的。某些藥物具有“吸收窗”，即它們僅僅在胃腸道較上段的部分被吸收，相反另外的一些在結(jié)腸的吸收則是不均勻或不完全的。因此，可控的藥物遞送系統(tǒng)在胃腸道的位置和可控的藥物遞送系統(tǒng)從胃移動到結(jié)腸的速率是在設(shè)計(jì)口服的可控藥物遞送系統(tǒng)時(shí)需要考慮的重要因素。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)知道，口服的可控遞送應(yīng)當(dāng)設(shè)計(jì)成，不僅控制其在藥物遞送期間釋放藥物的速率(時(shí)序控制)，而且控制其被遞送時(shí)的位置(空間控制)。通過延長系統(tǒng)在胃中的滯留時(shí)間可以實(shí)現(xiàn)空間控制。當(dāng)藥物在胃中局部有效時(shí)，胃內(nèi)滯留系統(tǒng)也是有利的。在胃腸道較上段部分的藥物吸收顯示出吸收差異性，其取決于個(gè)體之間和個(gè)體內(nèi)在胃排空和胃腸蠕動方面的差異性。這種吸收的差異性也部分影響胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，并進(jìn)一步影響包含藥物的劑型的給藥，以使得一部分藥物可用于速釋(immediate release)，一部分藥物可用于緩釋或控釋。
用于實(shí)現(xiàn)空間控制的一個(gè)途徑包括，通過包含高度可溶脹聚合物與氣體發(fā)生劑混合物的組合物形成尺寸較大的并可漂浮于胃液上的系統(tǒng)來增加緩釋或控釋藥物遞送系統(tǒng)的胃內(nèi)滯留。特別地，現(xiàn)在本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)包含可溶脹聚合物的系統(tǒng)能立即漂浮于胃液上，因?yàn)樵谙到y(tǒng)內(nèi)生成和引入的氣體降低了密度。溶脹到較大的尺寸是胃內(nèi)滯留系統(tǒng)的一個(gè)重要因素。大小小于5到7mm的固體在進(jìn)食條件下能夠延遲胃排空，但它們?nèi)匀粫奈钢信趴?，因?yàn)樗鼈兊拇笮⌒∮谟拈T括約肌。如果患者處于仰臥位，小于5到7mm的漂浮系統(tǒng)甚至也可以被排空。靜止的幽門直徑平均為大約13+7mm，據(jù)報(bào)道，膨脹狀態(tài)時(shí)約12-18mm直徑的劑型一般不會通過幽門括約肌。該系統(tǒng)也應(yīng)當(dāng)在胃能動性導(dǎo)致的攪動條件下在胃液中較長的時(shí)間里保持其大小。如此大的完整系統(tǒng)不會被排空，直到在消化間期開始時(shí)出現(xiàn)消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動。在大小和漂浮性上的組合增加使得系統(tǒng)的胃內(nèi)滯留增加。導(dǎo)致當(dāng)前技術(shù)水平的
(A)可溶脹的胃內(nèi)滯留漂浮基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)此處的術(shù)語“可溶脹的胃內(nèi)滯留漂浮基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)”所指的系統(tǒng)，包含藥物和與基質(zhì)混合或在基質(zhì)中的賦形劑，該基質(zhì)不是用聚合物包衣包被或者不是位于聚合物外殼或囊的里面，并且能夠溶脹和漂浮。說明此類系統(tǒng)發(fā)展的代表性現(xiàn)有技術(shù)如下所述。
指定給Teijin.Limited的美國專利4,777,033(′033專利，優(yōu)先權(quán)日為1985年6月11日)公開了一種持續(xù)釋放的口服藥物制劑，包含纖維素的低級烷基醚、聚丙烯酸和它的藥學(xué)可接受的鹽、藥物、和有效量的泡騰形成劑。但是該組合物制備的片劑仍然有較大的缺點(diǎn)，當(dāng)進(jìn)行溶出度實(shí)驗(yàn)時(shí)，該片劑不能保持完整。因此該崩解片不能獲得或維持適當(dāng)?shù)拇笮∫栽谖钢袦糨^長的時(shí)間。該現(xiàn)有技術(shù)存在的問題是，如果使用較大量的氣體發(fā)生劑例如碳酸氫鈉以顯著地降低密度和在較長的時(shí)間里維持較低密度以實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)的漂浮，那么然后同樣形成的片劑也會崩解。
指定給Bayer AG的美國專利5,651,985(′985專利，優(yōu)先權(quán)日為1994年2月28日)要求包括一種藥物活性組合物，包含分散在聚乙烯吡咯烷酮和甲基丙烯酸聚合物分子水平的均勻混合物中的藥物活性化合物，該甲基丙烯酸聚合物具有的酸值為每g聚合物固體物質(zhì)100到1,200mg KOH，及任選的氣體產(chǎn)生添加物。使用氣體產(chǎn)生添加物時(shí)，該系統(tǒng)的密度由于氣體的產(chǎn)生而降低，該系統(tǒng)就能夠漂浮在水性介質(zhì)上。該片劑不會在水性介質(zhì)中分解并顯示出顯著的溶脹并在溶脹狀態(tài)下顯示出較高的體積穩(wěn)定性。這種體積穩(wěn)定性是由于在系統(tǒng)中使用了非侵蝕性基質(zhì)。但是，該系統(tǒng)相對于′033專利使用了相對較少量的氣體發(fā)生劑，當(dāng)使用的氣體產(chǎn)生添加物較多時(shí)，系統(tǒng)能否保持體積穩(wěn)定性是無從知道的。
指定給Temple University的美國專利5,783,212(′212專利，優(yōu)先權(quán)日為1996年2月2日)要求一種控釋藥物片劑，包括含有第一可膨脹的侵蝕性聚合物的第一屏障層，含有第二可溶脹的侵蝕性聚合物的藥物層，和含有第三可溶脹的侵蝕性聚合物的第二屏障層，其中所述第一和第二屏障層的溶脹和侵蝕快于所述藥物層；所述第一和第三層的較快的溶脹和侵蝕能增加藥物從溶出起始階段的遞送。該專利也涵蓋一種系統(tǒng)，其中至少一個(gè)所述層包含釋放氣體的材料，其有助于系統(tǒng)的漂浮和增加片劑在胃中滯留的時(shí)間。該專利包括的實(shí)施例，其中多層片劑通過壓制和包含相對較大量的氣體發(fā)生劑的釋放氣體層而獲得。所有的片劑在約15分鐘內(nèi)可以漂浮。所述實(shí)施例使用作為聚合物的聚環(huán)氧乙烷(PEO)。盡管PEO能夠保持使用較大量的氣體發(fā)生劑產(chǎn)生的較大量的氣體，但其限制在于該專利僅舉出了一種可以達(dá)到上述目的的聚合物的例子。
指定給Ranbaxy Laboratories的美國專利6,261,601(′601專利，優(yōu)先權(quán)日為1997年9月17日)在組合物中使用了超級崩解劑。已知超級崩解劑能溶脹成自身體積的數(shù)倍，它們的溶脹性優(yōu)于常規(guī)的形成水凝膠的可溶脹聚合物，例如在′033專利中使用的那些。該專利要求保護(hù)的藥物組合物包含藥物、氣體產(chǎn)生組分、溶脹劑、粘溶劑、和任選的形成凝膠的聚合物。該氣體發(fā)生劑是碳酸鹽和重碳酸鹽。該系統(tǒng)使用粘溶劑來防止系統(tǒng)崩解。該系統(tǒng)的缺點(diǎn)在于為了防止系統(tǒng)崩解，要求超級崩解劑、粘溶劑和氣體發(fā)生劑的量最佳化。同時(shí)，也要求賦形劑的量使得系統(tǒng)立即漂浮，立即達(dá)到較大的膨脹尺寸和在所需的胃內(nèi)滯留的足夠時(shí)間里維持這些性質(zhì)。同時(shí)達(dá)到這些目的是比較困難的，而且上述的設(shè)計(jì)也并不總是能夠達(dá)到目的。此外，凝膠性基質(zhì)在表面形成侵蝕層，而芯核則保持干燥。這樣，在系統(tǒng)中的氣體發(fā)生劑不能與系統(tǒng)中的酸全部反應(yīng)。因此，系統(tǒng)的漂浮性能夠通過配制系統(tǒng)來改善，該系統(tǒng)中有足夠量的氣體發(fā)生劑能夠與環(huán)境中的酸反應(yīng)。
利用了可溶脹胃內(nèi)滯留漂浮基質(zhì)藥物遞送系統(tǒng)的其他現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻(xiàn)包括WO 0110419A1，WO0023045A1，WO 0110417A1，WO 03011255A1和US 6,861,072。
(B)在可膨脹聚合物外殼或囊中的氣體產(chǎn)生組合物指定給Alza Corporation的美國專利3,786,813(′813專利，優(yōu)先權(quán)日為1972年12月27日)要求保護(hù)一種控釋和把藥物連續(xù)施用于使用環(huán)境的藥物遞送裝置，包含中空膨脹性閉合部件，其具有自身包含的使該部件膨脹的工具，和用于以可控速率在給定的時(shí)間里遞送藥物的附屬于藥物遞送工具上的部件。該專利舉例說明了一種系統(tǒng)，其中氣體產(chǎn)生室與氣囊相連，以使得與胃環(huán)境接觸而生成的氣體使氣囊膨脹，這樣系統(tǒng)就可以漂浮。
指定給McNeilab的美國專利4,207,890(′890專利，優(yōu)先權(quán)日為1977年1月4日)要求保護(hù)一種控制和延長藥物體內(nèi)給藥的藥物分散裝置，包含(a)由基本上非水合的、體液可滲透的、藥物可滲透的聚合物膜形成的崩解的、可膨脹的、無孔的外殼；(b)藥物計(jì)量工具，包含所述藥物并保持在所述聚合物外殼中，其中藥物按預(yù)定比例配制；和(c)包含在所述聚合物外殼中的有效膨脹量的膨脹劑，該試劑和該藥物的組合當(dāng)與體液接觸時(shí)導(dǎo)致所述聚合物外殼膨脹到一定體積，使得該裝置在所使用的環(huán)境中至少保持最小的所需時(shí)間。該專利要求保護(hù)的系統(tǒng)，其中聚合物膜不是直接應(yīng)用于包含藥物的芯核的表面，而是以外殼的形式存在。
指定給CibaGeigy Corporation的美國專利4,996,058(′058專利，優(yōu)先權(quán)日為1987年9月18日)涉及一種由囊劑組成的劑型，該囊劑是用膜包被或者填充進(jìn)膠囊中，該囊劑包含一種與胃液接觸時(shí)膨脹的組分和能夠釋放二氧化碳或氮?dú)獾脑噭?。該專利沒有公開在片劑或膠囊芯核的表面涂敷包含成膜聚合物和可膨脹組分的包衣組合物而形成的可膨脹包衣，以及在片劑或膠囊芯核的表面涂敷上述包衣組合物的方法。我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在本發(fā)明的片劑或膠囊芯核上包衣時(shí)，單獨(dú)涂敷成膜聚合物的包衣組合物不能為系統(tǒng)提供所需的漂浮、溶脹和/或完整性。
指定給LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的美國專利6,290,989(′989專利，優(yōu)先權(quán)日為1997年1月14日)要求保護(hù)一種在胃腸道中控制活性化合物釋放和延遲幽門通過的裝置，該裝置是對于′890和′058專利的改進(jìn)?！?90和′058專利沒有告知如何在不依賴于形成囊劑的聚合物膜的滲透性的情況下控制活性化合物的釋放速率?！?89專利教導(dǎo)了，活性化合物可以多顆粒的形式摻入，其性質(zhì)和組合物為控制活性化合物的釋放速率提供了手段。多顆?？梢源嬖谟谀覄┲谢蛘咔度胄纬赡覄┑哪ぶ?。
指定給LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的PCT公開號WO 9959637(′637專利，優(yōu)先權(quán)日為1998年5月18日)涉及一種控制活性劑在胃腸道釋放并延長幽門通過的袋形裝置，當(dāng)系統(tǒng)中的氣體產(chǎn)生組分與胃液接觸而產(chǎn)生氣體時(shí)，其就會膨脹。該袋是由單層膜制成的聚合物膜構(gòu)成的，可以控制活性組合物在其中的釋放，因此該系統(tǒng)具有和′890和′058專利相關(guān)的缺點(diǎn)，即，如果不依賴于形成囊劑的聚合物膜的滲透性，活性組分的釋放就不能控制。
指定給LTS Lohmann Therapie-Systeme AG的美國專利6,776,999(′999專利，優(yōu)先權(quán)日為1998年10月30日)，要求保護(hù)的是一種可吞食的、保留在胃中的裝置，該裝置可以延長口服攝取的藥物形式通過胃的幽門，使至少一種活性化合物以可控的方式釋放，所述裝置包含(a)藥物形式，其包含至少有一種藥學(xué)活性化合物；(b)可膨脹組分，其與胃液接觸產(chǎn)生氣體；和(c)聚合物膜系統(tǒng)，其完全包被了上述的組分(a)和(b)，并且可以由于(b)與胃液接觸產(chǎn)生的氣體而膨脹，其中聚合物膜系統(tǒng)包含選自微孔膜、多孔膜和上述任一種與非多孔聚合物膜的組合的至少一種部件。該專利教導(dǎo)了一種囊劑形式的裝置，其目的是用于便于給藥和處理，該裝置可以填充到生理可接受的材料制成的容器中，例如填充到硬明膠膠囊中。
指定給DepoMed Development Limited的PCT公開號WO04032906A1(′906專利，優(yōu)先權(quán)日為2002年10月11日)要求包括一種給需要的患者口服的保留在胃中的左旋多巴的劑型，所述劑型包含(a)片劑，含有治療有效量的左旋多巴、粘合劑和與胃液接觸能釋放二氧化碳的藥學(xué)可接受的氣體發(fā)生劑，和(b)可膨脹的、親水的、透水的和基本上透氣的包被上述片劑的膜，其中該膜會由于氣體發(fā)生劑與胃液接觸釋放二氧化碳而膨脹，其中該劑型變得太大而不能通過患者的幽門括約肌。盡管該申請要求保護(hù)包含藥物的芯核片劑被可膨脹的、不透氣膜覆蓋的系統(tǒng)，但是在該說明書和實(shí)施例所包括的系統(tǒng)中包含藥物的片劑被引入到由可膨脹的、不透氣的聚乙烯醇膜制成的囊劑或者囊中。該專利申請沒有公開在片劑或膠囊芯核的表面涂敷包含成膜聚合物和可膨脹組分的包衣組合物而形成的可膨脹包衣，以及在片劑或膠囊芯核的表面包被上述組合物的方法。
(C)用聚合物膜包被的氣體產(chǎn)生組合物指定給Zaidan Hojin BiseibutsuKagalcu Kenlcyu Kai的美國專利4,101,650(′650專利，優(yōu)先權(quán)日為1977年4月6日)公開了一種制劑，其中用羥丙基甲基纖維素層包被包含碳酸氫鈉、乳糖和聚乙烯吡咯烷酮的顆粒。然后進(jìn)一步用包含活性組分胃酶抑素和羥丙基甲基纖維素的懸浮液來包被，形成直徑為0.1到2mm的漂浮性微囊。該系統(tǒng)的缺點(diǎn)在于微囊的大小遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于在胃中滯留較長時(shí)間時(shí)的所需要的大小。此外，顆粒上的羥丙基甲基纖維素層不是可膨脹的聚合物膜，而是與水性介質(zhì)接觸成凝膠狀的膜。
指定給Eisai.Co.的美國專利4,844,905(′905專利，優(yōu)先權(quán)日為1986年2月24日)，公開了一種顆粒，包括含藥的芯核；中間的氣體產(chǎn)生層，包含碳酸鈉和有機(jī)酸；和可膨脹聚合物膜的外層包衣。雖然試圖保留在胃中，但該顆粒的缺點(diǎn)在于粒徑較小。盡管在顆粒上的包衣發(fā)揮作用可以提供漂浮性顆粒，但我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)將這些包衣用于片劑或膠囊芯核上時(shí)，系統(tǒng)不能漂浮而且包衣分解。
指定給Astrazeneca AB.的美國專利6,284,271(′271專利，優(yōu)先權(quán)日為1997年7月1日)，要求保護(hù)一種泡騰劑的劑型，包含作為第一組分的泡騰賦形劑和作為分離的第二組分的多個(gè)個(gè)體單元，該單元含有藥物活性化合物和任選的藥學(xué)可接受的賦形劑，其中每個(gè)單元提供有漂浮產(chǎn)生系統(tǒng)，包含至少兩個(gè)包衣層，其中一層是氣體產(chǎn)生層，另一層是圍繞所產(chǎn)生氣體的屏障層，其中第一組分和第二組分之間用漂浮產(chǎn)生系統(tǒng)的層分隔。該專利舉例說明了一種劑型，其中藥丸包括含活性組分的芯核，該藥丸用內(nèi)層的氣體產(chǎn)生層和外層的疏水性聚合物層包被，然后將包衣的藥丸和泡騰賦形劑混合，壓制成片劑的劑型。該專利沒有公開在片劑或膠囊芯核的表面涂敷包含成膜聚合物和可膨脹組分的包衣組合物而形成的可膨脹包衣，以及在片劑或膠囊芯核的表面包被上述組合物的方法。
上述的現(xiàn)有技術(shù)都沒有公開或教導(dǎo)片劑或膠囊的芯核用可膨脹的包衣包被的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，也沒有教導(dǎo)用適當(dāng)?shù)陌陆M合物制備該系統(tǒng)的方法。我們驚奇地發(fā)現(xiàn)了包含能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的片劑或膠囊芯核用包衣組合物包衣的系統(tǒng)，其中該包衣組合物包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包被可膨脹包衣的包衣片劑或膠囊形式的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，使得同時(shí)實(shí)現(xiàn)下列所期望目標(biāo)中的大多數(shù)或全部●該包衣允許水快速滲透進(jìn)入芯核中以活化能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑●該芯核和包衣都能膨脹●可以配制芯核或者包衣或者兩者，以控制治療活性劑的釋放速率●該系統(tǒng)快速完成漂浮和高度溶脹●該包衣維持它的物理完整性，與已知的成膜組合物相反，后者在產(chǎn)生內(nèi)壓力的情況下會爆裂或者破裂●該包衣在膨脹的情況下維持裝置的原始形狀●可以設(shè)計(jì)該系統(tǒng)，以提供速釋形式和調(diào)釋(modified release)形式的治療活性劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種能在胃環(huán)境中即時(shí)膨脹和漂浮的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，以在用于肥胖的控制中給予飽足的感覺。
發(fā)明簡述本發(fā)明涉及一種包衣片劑或膠囊形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該包衣包含一種或多種成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分，該系統(tǒng)能快速實(shí)現(xiàn)漂浮并能膨脹成適合該系統(tǒng)在胃中滯留的大小。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種包衣片劑形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，包括(a)片劑形式的芯核，包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，通過在片劑芯核上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。
該系統(tǒng)能快速實(shí)現(xiàn)漂浮并膨脹成適合該系統(tǒng)在胃中滯留的大小。
本發(fā)明還提供一種包衣膠囊形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，包括(a)膠囊形式的芯核，該芯核包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，通過在膠囊芯核上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。
該系統(tǒng)能同時(shí)實(shí)現(xiàn)所需要的雙重性質(zhì)，即立即漂浮和膨脹成適合該系統(tǒng)在胃中滯留的大小。
本發(fā)明的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)可以或者可以不包括治療活性劑。不包括治療活性組分的本發(fā)明的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)能夠在胃環(huán)境中溶脹和漂浮。由于它在胃中的膨脹，可以給予飽足的感覺，從而降低食欲，這樣就可以用于控制肥胖。
本發(fā)明也提供一種包含治療活性劑的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)可用于提供改善的其中所包含的治療活性劑的遞送。這些治療活性劑可以在芯核中、在包衣中或者兩者兼有?？梢杂糜诒景l(fā)明的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)的治療活性劑選自下列物質(zhì)，即，酒精濫用制劑、用于阿爾茨海默病的藥物、麻醉藥、肢端肥大劑、鎮(zhèn)痛藥、止喘藥、抗癌劑、抗凝血和抗血栓劑、抗驚厥劑、抗糖尿病劑、止吐藥、抗青光眼藥、抗組胺劑、抗感染劑、抗震顫麻痹藥、抗血小板藥、抗風(fēng)濕藥、鎮(zhèn)痙藥和抗膽堿藥、止咳藥、碳酸酐酶抑制劑、心血管藥物、膽堿酯酶抑制劑、治療CNS疾病的藥物、CNS興奮劑、避孕藥、囊性纖維化病治療劑、多巴胺受體激動劑、子宮內(nèi)膜異位癥治療劑、勃起機(jī)能障礙治療劑、致育因子、胃腸藥、免疫調(diào)節(jié)劑和免疫抑制劑、增強(qiáng)記憶藥、偏頭痛制劑、肌松藥、核苷類似物、骨質(zhì)疏松癥治療劑、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、精神治療藥物、鎮(zhèn)靜藥、安眠藥和鎮(zhèn)靜劑、用于皮膚疾病的藥物、類固醇類和激素類。
本發(fā)明的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)的芯核包括能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑。產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑可以選自氣體發(fā)生劑、一種或多種高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物。在本發(fā)明的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)的芯核中使用的氣體發(fā)生劑可以包括與胃液接觸時(shí)產(chǎn)生氣體的單個(gè)組分，或者可以包括氣體產(chǎn)生物質(zhì)對(couple)。可以用于本發(fā)明的產(chǎn)生氣體的組分包括例如在體液作用下或者氫離子存在條件下釋放氣體尤其是二氧化碳或者氮?dú)獾墓腆w。其例子包括碳酸鹽例如碳酸鈣，碳酸氫鹽例如碳酸氫鈉或鉀，亞硫酸鹽例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或偏亞硫酸氫鈉等，銨陽離子或疊氮化鈉或其混合物。這些鹽可以單獨(dú)使用或者與酸源物質(zhì)聯(lián)合作為氣體產(chǎn)生物質(zhì)對。這些酸源物質(zhì)可以是可食用的有機(jī)酸、可食用有機(jī)酸的鹽、或其混合物?？梢允褂玫挠袡C(jī)酸的例子包括檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸和它們的鹽、及其混合物。碳酸氫鈉是優(yōu)選的氣體發(fā)生劑。有機(jī)酸也可以是聚合物，例如丙烯酸聚合物和共聚物，例如可以商品名Carbopol、EudragitL-100-55、EudragitS-100、NoveonAA1得到的丙烯酸鹽，其與堿金屬或堿土金屬化合物中的碳酸鹽或碳酸氫鹽化合物反應(yīng)產(chǎn)生氣體。上述這些一般作為輔助性酸源物質(zhì)使用，其本身也會具有當(dāng)與水性介質(zhì)接觸時(shí)溶脹而產(chǎn)生內(nèi)壓力的性質(zhì)。氣體發(fā)生劑的使用量為芯核重的約0.5％到約50％。
可以在本發(fā)明中用作產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的高度可溶脹聚合物的例子包括但不限于，高分子量聚氧化乙烯、具有高度可溶脹性的丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇(vinyl glycol)的共聚物例如商品名為Noveon等的那些、及其混合物。高度可溶脹聚合物的使用量可以是芯核重的約0.5％到約90％?？梢杂米鳟a(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的超級崩解劑的例子包括但不限于，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物。超級崩解劑的使用量可以是芯核重的約0.5％到約90％。
本發(fā)明的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)的芯核可以是壓制片劑，其制備方法包括壓制能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑和藥學(xué)可接受的賦形劑，任選進(jìn)一步包含治療活性劑，或者該芯核可以是包含能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑和藥學(xué)可接受的賦形劑的共混物的膠囊，任選進(jìn)一步包含治療活性劑。該芯核可以是同質(zhì)的或者異質(zhì)的，即(i)它可以是活性劑和能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的混合物，其中可以壓制該混合物，或(ii)它可以是分層的芯核，其中活性劑和能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑存在于兩個(gè)單獨(dú)的層中，進(jìn)一步地其中這兩層可以是層狀的或者同心的。膠囊或者片劑的芯核可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法獲得?？梢允褂酶鞣N穿孔器和模具得到芯核，例如是膠囊狀、標(biāo)準(zhǔn)凹面、橢圓形、三角形和常規(guī)用于藥學(xué)領(lǐng)域的其它形狀。
該胃內(nèi)滯留系統(tǒng)的芯核是用包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物包被的。常規(guī)使用的和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的成膜聚合物適合用于本發(fā)明的包衣組合物。可以用于本發(fā)明的成膜聚合物的例子包括但不限于纖維素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物及其混合物。成膜聚合物的使用量可以占包衣組合物重量的約0.5％到約70％。
本發(fā)明也提供一種胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中可膨脹包衣包含(a)涂敷包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的包衣組合物而形成的第一包衣和(b)在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成的第二可膨脹包衣?？梢栽诘谝话轮杏糜诋a(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑如上所述。因此，本發(fā)明提供兩種類型的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)—(1)包括片劑或者膠囊芯核和包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的可膨脹包衣的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，和(2)包括片劑或者膠囊芯核、包含能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的第一包衣和包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的第二包衣的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)。應(yīng)當(dāng)注意的是，在第一個(gè)系統(tǒng)中可膨脹的包衣類似于在第二系統(tǒng)中的第二包衣，其可以稱作外層包衣。第二系統(tǒng)的第一包衣可以稱作底層包衣。該系統(tǒng)可以快速漂浮并且膨脹成適合該系統(tǒng)在胃中滯留的大小。
可以用于外層包衣組合物的可膨脹組分選自包括氣體發(fā)生劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物的集合。可以使用的氣體發(fā)生劑和它們的使用量如上述定義?？梢杂糜诒景l(fā)明的高度可溶脹聚合物包括●高度可溶脹級的纖維素醚類，例如羥基C1-4烷基C1-4烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羥基C1-4烷基纖維素，優(yōu)選羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素，更優(yōu)選高粘度級的羥乙基纖維素；●來源于植物、動物、礦物或合成的膠，例如(i)來源于海生植物的瓊脂、藻酸鹽、角叉菜膠、帚叉藻聚糖，(ii)來源于陸生植物的瓜兒膠、阿拉伯膠、西黃蓍膠、卡拉牙膠、豆角膠、果膠，(iii)微生物多糖例如葡聚糖、膠凝糖、拉姆珊膠(rhamsan gum)、韋蘭膠(welan gum)、漢生膠，和(iv)合成或半合成膠例如藻酸丙二醇酯、羥丙基瓜膠和變性淀粉，例如羥基乙酸淀粉鈉；●丙烯酸聚合物和共聚物，例如丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物和通常所知的聚卡波非、商品名為Carbopol的聚合物等；●乙烯吡咯烷酮聚合物例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯聚吡咯烷酮；乙烯吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物；或者其混合物。
高度可溶脹聚合物的使用量可以占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。可以使用的超級崩解劑的例子包括但不限于，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物、聚乙烯醇、直鏈淀粉、交聯(lián)直鏈淀粉、淀粉衍生物、微晶纖維素和纖維素衍生物、α-，β-，γ-環(huán)糊精和糊精衍生物。超級崩解劑的使用量可以占包衣組合物重量的0.5％到約40％。用包衣組合物包被該芯核，使其增加的重量至高達(dá)到芯核重量的約2倍。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該包衣通過使用包含羥基乙酸淀粉鈉、碳酸氫鈉、至少一種丙烯酸聚合物和聚卡波非的混合物來獲得。
外層包衣組合物可以進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的賦形劑例如通道形成物，其選自水溶性賦形劑例如甘露醇、乳糖、堿金屬和堿土金屬的鹵鹽等及其混合物。這些通道形成物的使用量可以占包衣組合物重量的約0.5％到約95％。該包衣組合物還可以進(jìn)一步包含pH調(diào)節(jié)劑，例如堿金屬和堿土金屬鹽中的碳酸鹽和碳酸氫鹽、氨基糖例如葡甲胺、藥學(xué)可接受的酸及其混合物。這些pH調(diào)節(jié)劑的使用量可以占包衣組合物重量的約0.5％到約50％。該包衣組合物可以包含抗粘劑，例如滑石、膠體硅等?？拐硠┑氖褂昧靠梢哉及陆M合物重量的約0.5％到約10％。該包衣組合物可以進(jìn)一步包含增塑劑例如吐溫、鄰苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇等及其混合物。這些增塑劑的使用量可以占包衣組合物重量的約5％到約20％。該包衣組合物還可以包含本領(lǐng)域常規(guī)使用的粘合劑。這些粘合劑的量可以占包衣組合物重量的約0.5％到約50％。
第一包衣，或者也可稱作底層包衣，包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑?？梢杂米髂墚a(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的藥學(xué)賦形劑的例子和它們的使用量如上所述。第一包衣組合物還可以進(jìn)一步包含超級崩解劑，其選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物。超級崩解劑的使用量可以占包衣組合物的0.5％到約90％。包被底層包衣，使其增加的重量為芯核重的約15％到約50％。在一個(gè)實(shí)施方案中，用藻酸、碳酸氫鈉和羥基乙酸淀粉鈉的混合物來獲得該底層包衣?？梢允褂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的壓制包衣、膜包衣或者干粉包衣技術(shù)來提供在芯核上的第一包衣。
獲得外層包衣的方法，包括用包衣組合物包被片劑或膠囊芯核，該包衣組合物是通過混合成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分獲得的，這樣使得可膨脹組分懸浮在非溶劑載體中。作為替代，可以使用已知的粉末包衣技術(shù)用成膜聚合物的溶液或懸浮液和一種或多種可膨脹組分的干粉包衣包被該芯核。
本發(fā)明也提供一種新型包衣方法。將底層包衣沉積于片劑或膠囊芯核上的方法，包括使用在非溶劑載體中的包含能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑例如氣體產(chǎn)生物質(zhì)對的懸浮液。使用非溶劑載體能確保當(dāng)芯核進(jìn)行包衣時(shí)氣體發(fā)生劑不會開始反應(yīng)或者產(chǎn)生氣體，直至該系統(tǒng)與水性介質(zhì)接觸。外層包衣的沉積包括，使用在非溶劑中的成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的懸浮液。這樣形成的膜能夠膨脹，具有特殊的物理強(qiáng)度，同時(shí)相對容易即可形成。用于本發(fā)明的這種新的包衣方法使得在芯核上沉積較大量的固體成為可能，而這是用本領(lǐng)域已知的常規(guī)膜包衣方法不可能達(dá)到的。這種新的包衣方法也使得高分子量的成膜聚合物和高粘度聚合物的使用成為可能。常規(guī)的包衣方法僅僅能方便地使用調(diào)節(jié)到低粘度的低分子量聚合物。使用高分子量和/或高粘度聚合物來提供連續(xù)的薄膜，其中該膜能夠膨脹并在使用的狀態(tài)下在延長的時(shí)間里維持其物理完整性，這在本領(lǐng)域還是未知的。本發(fā)明的新型包衣方法還可以用于包被本領(lǐng)域已知很難包衣或不可能包衣的明膠膠囊。因此，本發(fā)明提供了一種新型包衣組合物和一種包被片劑和膠囊的新方法，其中該方法與常規(guī)包衣方法相比能沉積較大量的固體，而且也提供一種緊密的包衣劑型。需要注意的是，用例如壓制包衣的方法在芯核上沉積較大量的固體也是可能的，但這樣獲得的包衣劑型相對較大而且難以吞咽。
本發(fā)明的系統(tǒng)也可以包含各種藥學(xué)可接受的賦形劑，例如崩解劑例如淀粉、纖維素衍生物、膠、交聯(lián)聚合物等；粘合劑例如淀粉、明膠、糖、纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等；潤滑劑例如滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸、氫化植物油、膠體二氧化硅、聚乙二醇、纖維素衍生物例如羧烷基纖維素和它的堿金屬鹽等；及其混合物。
本發(fā)明的系統(tǒng)可以進(jìn)一步包括圍繞外層包衣的頂層包衣，其中該頂層包衣通過涂敷包含成膜聚合物和速釋的治療活性劑的包衣組合物而獲得。在頂層包衣中的治療活性劑可以與在系統(tǒng)芯核中的治療活性劑相同或者不同。該頂層包衣使用的是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在藥物包衣領(lǐng)域常規(guī)使用的成膜聚合物。此外，該系統(tǒng)可以在外層包衣和頂層包衣之間包含惰性封閉包衣。該封閉包衣通過涂敷包含常規(guī)成膜劑的包衣組合物而獲得。該封閉包衣也可以存在于芯核與底層包衣或者外層包衣之間。
本發(fā)明的系統(tǒng)在胃腸液中快速溶脹，同時(shí)維持其物理完整性，而不會破裂或者爆裂。氣體發(fā)生劑產(chǎn)生的氣體滯留降低了密度，使得該系統(tǒng)漂浮在胃液中。溶脹和氣體滯留能夠快速地發(fā)生，使得當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，其中芯核為片劑的該系統(tǒng)能夠漂浮少于30分鐘，優(yōu)選少于15分鐘。當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，其中芯核為膠囊的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)能夠立即漂浮。當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，本發(fā)明的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)能夠在約30分鐘內(nèi)膨脹成其原始體積的至少2倍。外層包衣基本上是可膨脹的，并能在膨脹時(shí)保持其剛性，這樣即使芯核可以崩解，也能保持該裝置的原始形狀。該系統(tǒng)外層包衣的膨脹、漂浮和物理完整性確保和增加了該系統(tǒng)在胃環(huán)境中的滯留時(shí)間。
存在于本發(fā)明的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)中的治療活性劑可以是速釋形式或者調(diào)釋形式，或者是速釋形式和調(diào)釋形式的組合。該系統(tǒng)可以包含一種或多種治療活性劑。在提供治療活性劑控制釋放的系統(tǒng)中，藥學(xué)可接受的釋放速率控制賦形劑存在于與治療活性劑的混合物中。此處的術(shù)語“與……的混合物”包括速率控制賦形劑和活性劑在芯核中的物理混合物，以及用速率控制膜覆蓋治療活性劑組合物。例如，治療活性劑可以是控制釋放的多顆粒的形式，即包含治療活性劑和一種或多種釋放速率控制賦形劑的混合物的顆粒、藥丸、珠或小丸。該多顆?？梢源嬖谟诒景l(fā)明的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)的芯核中或者包衣中。該多顆粒可以用于提供治療活性劑釋放的獨(dú)立控制，也可以用于提供治療活性劑和不相容賦形劑的隔離。用于本發(fā)明的速率控制賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和常規(guī)使用的。
本發(fā)明可以總結(jié)如下A1.一種包衣片劑形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，包括(a)片劑形式的芯核，包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，通過在片劑芯核上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。
B1.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑選自包括氣體發(fā)生劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物的集合。
C1.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如B1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
D1.如C1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中治療活性劑存在于芯核中或者包衣中或者兩者兼有。
E1.如D1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于芯核中和包衣中的治療活性劑相同或者不同。
F1.如B1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是選自包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、銨陽離子、疊氮化納及其混合物的集合的氣體發(fā)生劑。
G1.如F1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中氣體發(fā)生劑的存在量占芯核重的約0.5％到約50％。
H1.如F1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是碳酸氫鈉。
I1.如F1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑進(jìn)一步包含酸源物質(zhì)，所述酸源物質(zhì)選自包括有機(jī)酸例如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它們的鹽、丙烯酸聚合物和共聚物及其混合物的集合。
J1.如B1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是超級崩解劑，選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
K1.如J1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中超級崩解劑的量占芯核重的約0.5％到約90％。
L1.如B1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是高度可溶脹聚合物，選自包括高分子量的聚環(huán)氧乙烷、高度可溶脹的丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的共聚物等及其混合物的集合。
M1.如L1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中高度可溶脹聚合物的量占芯核重的約0.5％到約90％。
N1.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該包衣包含成膜聚合物，選自包括纖維素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物及其混合物的集合。
O1.如N1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中成膜聚合物的量占包衣組合物重量的約0.5％到約70％。
P1.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中可膨脹組分選自能產(chǎn)生氣體的試劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物。
Q1.如P1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑選自包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、銨陽離子、疊氮化納及其混合物的集合。
R1.如Q1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑進(jìn)一步包含酸源物質(zhì)，選自包括有機(jī)酸例如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它們的鹽、及其混合物的集合。
S1.如Q1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑的量占包衣組合物重量的約0.5％到約30％。
T1.如Q1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑是碳酸氫鈉。
U1.如T1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該包衣進(jìn)一步包含藻酸。
V1.如P1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中高度可溶脹聚合物選自包括纖維素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物、及其混合物的集合。
W1.如V1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中高度可溶脹聚合物的量占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。
X1.如P1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中超級崩解劑選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
Y1.如X1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中超級崩解劑的量占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。
Z1.如P1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中可膨脹組分是包含至少一種丙烯酸聚合物、羥基乙酸淀粉鈉、碳酸氫鈉和聚卡波非的混合物。
A2.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中包被該包衣組合物，使增加的重量至高達(dá)到芯核重量的2倍。
B2.如C1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中一種或多種治療活性劑以速釋形式和/或調(diào)釋形式存在，以提供一種或多種治療活性劑的速釋劑量和/或相同或不同治療活性劑的調(diào)釋劑量。
C2.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)的漂浮時(shí)間小于30分鐘。
D2.如C2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)的漂浮時(shí)間小于15分鐘。
E2.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)在約30分鐘內(nèi)能溶脹為原始體積的至少約2倍。
F2.如A1所述的一種包衣片劑形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該可膨脹包衣包括
(a)在片劑芯核上涂敷包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的包衣組合物而形成的第一包衣，和(b)在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成的第二包衣。
G2.如F2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中在第一包衣中的能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑選自包括氣體發(fā)生劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物的集合。
H2.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如G2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
I2.如G2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中第一包衣組合物進(jìn)一步包含超級崩解劑，選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
J2.如G2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中包被該第一包衣組合物，使增加的重量為芯核重量的約15％到約50％。
K2.如G2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中包被該第二包衣組合物，使增加的重量至高達(dá)到包被第一包衣的芯核的重量的2倍。
L2.如C1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含頂層包衣，該頂層包衣包含成膜聚合物和速釋的治療活性劑。
M2.如H2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含頂層包衣，該頂層包衣包含成膜聚合物和速釋的治療活性劑。
N2.如C1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含嵌入在包衣中的顆粒形式的治療活性劑。
O2.如C1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含控制釋放的多顆粒，其包含一種或多種治療活性劑。
P2.如O2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該多顆粒存在于芯核中、包衣中或者兩者兼有。
Q2.如A1所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中可膨脹包衣使得在膨脹時(shí)維持該系統(tǒng)的原始形狀。
R2.一種包衣膠囊形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，包括(a)膠囊形式的芯核，包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，由在膠囊芯核上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。
S2.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑選自包括氣體發(fā)生劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物的集合。
T2.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如S2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
U2.如T2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中治療活性劑存在于芯核中或者包衣中。
U2.如T2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中存在于芯核中和包衣中的治療活性劑相同或者不同。
V2.如S2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是氣體發(fā)生劑，選自包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、銨陽離子、疊氮化納及其混合物的集合。
W2.如V2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中氣體發(fā)生劑的量占芯核重的約0.5％到約50％。
X2.如W2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是碳酸氫鈉。
Y2.如X2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑進(jìn)一步包含酸源物質(zhì)，選自包括有機(jī)酸例如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它們的鹽、丙烯酸聚合物和共聚物及其混合物的集合。
Z2.如S2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑是高度可溶脹聚合物，選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
A3.如Z2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中高度可溶脹聚合物的量占芯核重的約0.5％到約90％。
B3.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該包衣包含成膜聚合物，選自包括纖維素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物及其混合物的集合。
C3.如B3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中成膜聚合物的量占包衣組合物重量的約0.5％到約70％。
D3.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該包衣包含可膨脹組分，選自能產(chǎn)生氣體的試劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物。
E3.如D3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑選自包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、銨陽離子、疊氮化納及其混合物的集合。
F3.如E3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑進(jìn)一步包含酸源物質(zhì)，選自包括有機(jī)酸例如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它們的鹽、及其混合物的集合。
G3.如E3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑的量占包衣組合物重量的約0.5％到約30％。
H3.如E3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生氣體的試劑是碳酸氫鈉。
I3.如D3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中超級崩解劑選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
J3.如I3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中超級崩解劑的量占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。
K3.如D3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中高度可溶脹聚合物選自包括纖維素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物、及其混合物的集合。
L3.如K3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中高度可溶脹聚合物的量占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。
M3.如D3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中可膨脹組分是包含至少一種丙烯酸聚合物、羥基乙酸淀粉鈉、碳酸氫鈉和聚卡波非的混合物。
N3.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中包被該包衣組合物，使增加的重量至高達(dá)到芯核重量的2倍。
O3.如T2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中一種或多種治療活性劑是速釋形式和/或調(diào)釋的形式，以提供一種或多種治療活性劑的速釋劑量和/或相同或不同治療活性劑的調(diào)釋劑量。
P3.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)在約30分鐘內(nèi)能膨脹為原始體積的至少約2倍。
Q3.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)能立即漂浮。
R3.如R2所述的一種包衣膠囊形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中該可膨脹包衣包含(a)涂敷包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的包衣組合物而形成的第一包衣，和(b)在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成的第二可膨脹包衣。
S3.如R3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中在第一包衣中的能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑選自能產(chǎn)生氣體的試劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物。
T3.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如S3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
U3.一種如T3所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中治療活性劑存在于芯核中、包衣中或兩者兼有。
V3.如S3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中超級崩解劑選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
W3.如R3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中包被該第一包衣組合物，使其增加的重量為芯核重的約15％到約50％。
X3.如R3所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中包被該第二包衣組合物，使增加的重量至高達(dá)到包被第一包衣的芯核的重量的2倍。
Y3.如T2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含頂層包衣，該頂層包衣包含成膜聚合物和速釋的治療活性劑。
Z3.如T3所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含頂層包衣，該頂層包衣包含成膜聚合物和速釋的治療活性劑。
A4.如T2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含嵌入在包衣中的顆粒形式的治療活性劑。
B4.如T2所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該系統(tǒng)進(jìn)一步包含控制釋放的多顆粒，其包含一種或多種治療活性劑。
C4.如B4所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中該多顆粒可以存在于芯核中、包衣中或者兩者兼有。
D4.如R2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中可膨脹包衣使得在膨脹時(shí)維持系統(tǒng)的原始形狀。
E4.一種包被片劑或膠囊芯核的方法，包括涂敷包含可膨脹組分的干粉形式或者懸浮于非溶劑載體中的包衣組合物。
F4.如E4所述的方法，其中可膨脹組分選自能產(chǎn)生氣體的試劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物。
G4.如F4所述的方法，其中能產(chǎn)生氣體的試劑選自包括碳酸鹽、碳酸氫鹽、亞硫酸鹽、銨陽離子、疊氮化納及其混合物的集合。
H4.如G4所述的方法，其中能產(chǎn)生氣體的試劑進(jìn)一步包含酸源物質(zhì)，選自包括有機(jī)酸例如檸檬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸、延胡索酸、馬來酸、抗壞血酸、谷氨酸、藻酸、丙烯酸或它們的鹽、及其混合物的集合。
I4.如G4所述的方法，其中能產(chǎn)生氣體的試劑的量占包衣組合物重量的約0.5％到約30％。
J4.如G4所述的方法，其中能產(chǎn)生氣體的試劑是碳酸氫鈉。
K4.如F4所述的方法，其中超級崩解劑選自包括交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥基乙酸淀粉鈉、離子交換樹脂及其混合物的集合。
L4.如K4所述的方法，其中超級崩解劑的量占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。
M4.如F4所述的方法，其中高度可溶脹聚合物選自包括纖維素衍生物、丙烯酸聚合物和共聚物、丙烯酸和乙烯基二醇的交聯(lián)聚合物、及其混合物的集合。
N4.如M4所述的方法，其中高度可溶脹聚合物的量占包衣組合物重量的約0.5％到約40％。
O4.如F4所述的方法，其中可膨脹組分是包含至少一種丙烯酸聚合物、羥基乙酸淀粉鈉、碳酸氫鈉和聚卡波非的混合物。
下面的實(shí)施例并不是限定本發(fā)明的范圍，而僅僅是用于解釋說明。
比較實(shí)施例1一種包含二甲雙胍的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，如下面表1所述而獲得。
表1
將鹽酸二甲雙胍、HPMC E50LV、聚乙烯聚吡咯烷酮和PVP K-90F混合，并用純化水粒化。干燥所得到的顆粒，研磨并與碳酸氫鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、ProsolvSMCC 90、膠體二氧化硅、滑石和硬脂酸鎂混合。壓制所得到的混合物，得到芯核。然后用在異丙醇中的包含藻酸、碳酸氫鈉、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、PVPK-90F、滑石和吐溫20的懸浮液包被該芯核，使其增加的重量為芯核重的20％，得到底層包衣。然后進(jìn)一步用在異丙醇中的包含Eudragit L-100-55、吐溫20、PEG400和滑石的包衣組合物包被，使其增加的重量為包被底層包衣的芯核重量的約8.5％。
當(dāng)置于100ml的0.01N鹽酸中時(shí)，這樣獲得的片劑在至高達(dá)到8小時(shí)的時(shí)間里沒有漂浮。該片劑也沒有顯著地膨脹，即發(fā)現(xiàn)它們在20小時(shí)結(jié)束時(shí)僅能膨脹到它們體積的1.5倍。因此本實(shí)施例中的片劑不具有所需要的均一且延長的胃內(nèi)滯留的性質(zhì)。
比較實(shí)施例2一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如對比實(shí)施例1的芯核，并包被如對比實(shí)施例1的底層包衣，其用下面表2所述的外層包衣包被。
表2
底層包衣片劑的制備如上述比較實(shí)施例1。外層包衣通過用在異丙醇和二氯甲烷中的HPMC E5、Eudragit L-100-55和包衣助劑的溶液包被至增加的重量為包被底層包衣的芯核重的約8.5％而獲得。
評價(jià)這樣獲得的片劑漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加。結(jié)果記錄在下面的表3中。
表3
該片劑直到約7小時(shí)才漂浮。在30分鐘時(shí)觀察到包衣上有小水泡，該包衣在1小時(shí)內(nèi)破裂，觀測到氣體以水泡的形式逃逸。因此這樣的包衣對于胃內(nèi)滯留系統(tǒng)是不適合的。
實(shí)施例1一種包含二甲雙胍的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，如下面表4所述而獲得。
表4
用如上述比較實(shí)施例1的方法獲得包被底層包衣的芯核。然后進(jìn)一步用包含Noveon AA1、碳酸氫鈉、Eudragit L-100-55、甘露醇、羥基乙酸淀粉鈉、吐溫20、PEG 400、滑石和異丙醇的包衣組合物包被至增加的重量為約8.5％。這樣獲得的片劑再用包含鹽酸二甲雙胍和歐巴代的包衣組合物包被成頂層包衣，該頂層包衣包含鹽酸二甲雙胍的速釋部分。
在本實(shí)施例和所有其他實(shí)施例中用于獲得底層包衣和外層包衣的包衣組合物的制備方法包括，混合該包衣組合物的各組分并將它們懸浮于適當(dāng)?shù)妮d體中，用高架攪拌器攪拌該混合物，然后把該混合物引入膠體磨機(jī)中。把該混合物研磨約30分鐘，這樣獲得的分散體就可以用于包衣。
使用美國藥典溶出度裝置、II型、50rpm、1000ml溶解介質(zhì)，對該片劑進(jìn)行溶出度研究。結(jié)果記錄如下面的表5中。
表5
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加評價(jià)該片劑。將該片劑引入到100ml的0.01N HCl和pH 4.5緩沖液中來評價(jià)。本發(fā)明的劑型的溶脹指數(shù)按如下方法評測。把制備好的劑型，無論是膠囊還是錠都假設(shè)成相當(dāng)于三維體積的固體的圓柱體，即忽略該膠囊/錠彎曲的邊緣，從而評測其體積。用在30，60，120和240分鐘結(jié)束時(shí)體積的增加來評價(jià)溶脹指數(shù)，假定膨脹后的物體也是圓柱體。結(jié)果記錄在下面的表6中，其中漂浮時(shí)間的單位是時(shí)間，溶脹指數(shù)是作為時(shí)間的函數(shù)的該劑型體積增加的倍數(shù)。
表6
因此從上述實(shí)施例中顯而易見地，外層包衣的組合物顯著影響本發(fā)明的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)的漂浮和溶脹指數(shù)。
實(shí)施例2一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表7所述的外層包衣組合物包被。
表7
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表8中。
表8
實(shí)施例3一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表9所述的外層包衣組合物包被。
表9
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表10中。
表10
實(shí)施例4一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表11所述的外層包衣組合物包被。
表11
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表12中。
表12
實(shí)施例5一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表13所述的外層包衣組合物包被。
表13
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表14中。
表14
實(shí)施例6一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表15所述的外層包衣組合物包被。
表15
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表16中。
表16
實(shí)施例7一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表17所述的外層包衣組合物包被。
表17
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表18中。
表18
實(shí)施例8一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含類似于實(shí)施例1的包被底層包衣的芯核，并用下面表19所述的外層包衣組合物包被。
表19
用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)這樣獲得的片劑。結(jié)果記錄在下面的表20中。
表20
實(shí)施例9一種包含巴氯芬的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，如下面的表21所示進(jìn)行制備。
表21
將巴氯芬、延胡索酸、甘露醇、羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、膠體二氧化硅、滑石和硬脂酸鎂混合，得到共混物，然后將其填充到大小為0的硬明膠膠囊中。該填充的膠囊用包衣懸浮液包被直至增加的重量為芯核膠囊重量的約25％，該包衣懸浮液包含在異丙醇中的藻酸、碳酸氫鈉、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、聚維酮、滑石、吐溫20。然后引入外層包衣，使用的包衣溶液包含在異丙醇中的Noveon AA1、碳酸氫鈉、Eudragit L-100-55、Eudragit S-100、甘露醇、羥基乙酸淀粉鈉、吐溫20、PEG、滑石和鄰苯二甲酸二乙酯，用該溶液包被直至約18％重量。最后在該膠囊上用在純化水中的包衣溶液引入頂層包衣，其包含巴氯芬、聚維酮K-30、滑石和吐溫20。
由此發(fā)現(xiàn)這樣獲得的膠囊在浸入水性介質(zhì)中時(shí)立即漂浮。用溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)該膠囊。結(jié)果記錄在下面的表22中。
表22
實(shí)施例10一種包含卡比多巴和左旋多巴的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，如下面的表23所示進(jìn)行制備。
表23
該包衣膠囊的制備方法如上面的實(shí)施例所述。
實(shí)施例11一種包含巴氯芬的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，如下面的表24所示進(jìn)行制備。
表24
該芯核通過將巴氯芬和賦形劑共混并將其填充到硬明膠膠囊中來獲得。然后將該膠囊用與上面的實(shí)施例類似的底層包衣和外層包衣包被。
實(shí)施例12一種包含巴氯芬的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，如下面的表25所示進(jìn)行制備。
表25
該包衣片劑的獲得如上面的實(shí)施例所述。將包被底層包衣的芯核置于100ml0.01N HCl和pH 4.5的緩沖液中。發(fā)現(xiàn)該包被底層包衣的片劑保持在容器的底部，在約3分鐘后開始崩解，在約6分鐘內(nèi)完全崩解。
用外層包衣包被該包被了底層包衣的芯核，并置于100ml 0.01N HCl和pH 4.5的緩沖液中。用漂浮所需的時(shí)間即漂浮時(shí)間和溶脹指數(shù)即該劑型體積的增加來評價(jià)該片劑。結(jié)果記錄在下面的表26中。
表26
盡管通過具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但它僅僅是用于解釋說明的目的，而不應(yīng)被解釋為對本發(fā)明的精神或范圍進(jìn)行限制。
權(quán)利要求
1.一種包衣片劑形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，包括(a)片劑形式的芯核，包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，通過在片劑芯核上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。
2.如權(quán)利要求1所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑選自包括氣體發(fā)生劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物的集合。
3.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如權(quán)利要求2所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
4.如權(quán)利要求3所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中一種或多種治療活性劑以速釋形式和/或調(diào)釋形式存在，以提供一種或多種治療活性劑的速釋劑量和/或相同或不同治療活性劑的調(diào)釋劑量。
5.如權(quán)利要求4所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)的漂浮時(shí)間小于15分鐘。
6.如權(quán)利要求1所述的包衣片劑形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中所述可膨脹包衣包括(a)通過在片劑芯核上涂敷包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的包衣組合物而形成的第一包衣，和(b)通過在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成的第二包衣。
7.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如權(quán)利要求6所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
8.一種包衣膠囊形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，包括(a)膠囊形式的芯核，該芯核包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑，和(b)可膨脹包衣，通過在膠囊芯核上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成。
9.如權(quán)利要求8所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中能產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑選自包括氣體發(fā)生劑、高度可溶脹聚合物、超級崩解劑及其混合物的集合。
10.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如權(quán)利要求9所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
11.如權(quán)利要求10所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中一種或多種治療活性劑以速釋形式和/或調(diào)釋形式存在，以提供一種或多種治療活性劑的速釋劑量和/或相同或不同治療活性劑的調(diào)釋劑量。
12.如權(quán)利要求10所述的胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，其中當(dāng)置于水性介質(zhì)中時(shí)，該系統(tǒng)能夠立即漂浮。
13.如權(quán)利要求6所述的一種包衣膠囊形式的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其中所述可膨脹包衣包括(a)通過涂敷包含能在包衣上產(chǎn)生內(nèi)壓力的試劑的包衣組合物而形成的第一包衣，和(b)通過在第一包衣上涂敷包含成膜聚合物和一種或多種可膨脹組分的包衣組合物而形成的第二可膨脹包衣。
14.一種胃內(nèi)滯留藥物遞送系統(tǒng)，包含如權(quán)利要求13所述的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)和一種或多種治療活性劑。
15.一種包被片劑或膠囊芯核的方法，包括涂敷包含可膨脹組分的干粉形式或者懸浮于非溶劑載體中的包衣組合物。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型的胃內(nèi)滯留系統(tǒng)，其為用可膨脹包衣、更優(yōu)選用包含成膜聚合物和可膨脹組分的包衣包被的片劑或膠囊的形式。
文檔編號A61K9/00GK1960711SQ200580009243
公開日2007年5月9日 申請日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者尼廷·巴拉錢德拉·達(dá)爾馬迪卡里, 亞紹拉杰·魯普西恩·扎拉 申請人:太陽醫(yī)藥工業(yè)有限公司