專利名稱：胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有兩階段釋出方式的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
受控藥物釋出系統(tǒng)向身體輸送藥物以形成有療效的有效成分血液濃度，一旦達(dá)到這樣的血液濃度后，受控藥物釋出系統(tǒng)以與身體消耗藥物的速率相同的速率向身體輸送藥物，從而繼續(xù)長時間保持恒定的血液濃度。通過避免傳統(tǒng)用藥方式所伴隨的血液濃度的起伏，受控藥物釋出系統(tǒng)減少了反作用或副作用的發(fā)生。更重要的是受控藥物釋出系統(tǒng)能降低用藥頻度，為病人根據(jù)服藥劑量和遵醫(yī)囑用藥提供方便。
眾所周知，口服受控藥物釋出系統(tǒng)向血液送藥的速率與其向試驗水液送藥的速率是不一樣的，因為腸胃中體液的酸堿度，成分與攪動強(qiáng)度是隨藥物釋出系統(tǒng)在胃腸道中的特定位置，即從胃到結(jié)腸的特定位置，隨空腹或進(jìn)食狀態(tài)以及所進(jìn)食物的種類與吸收的數(shù)量而變化的，同時也因人而異。此外，藥物在從胃到結(jié)腸的過程中，并非以同樣的方式與速度被吸收的。有些藥物有個“吸收窗”，即它們只能在胃腸道的上部被吸收，還有的在結(jié)腸中的吸收是不平均不完全的。因此，受控藥物釋出系統(tǒng)在胃腸道中的位置，以及受控藥物釋出系統(tǒng)從胃到結(jié)腸的移動速度都是開發(fā)口服受控藥物釋出系統(tǒng)時需要考慮的重要因素。因此，專業(yè)人員都知道開發(fā)口服受控釋出藥物不僅要控制藥物釋出時間內(nèi)的釋出速率(時間控制)，而且要控制其釋出的部位(空間控制)?？臻g控制可以通過延長系統(tǒng)在胃內(nèi)的滯留時間而實(shí)現(xiàn)。如藥在胃中局部有效，胃腸道滯留系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)就更多了。在胃腸道上部吸收的藥物，其被吸收的情況會因人體內(nèi)部以及人與人之間胃中排空及胃腸蠕動情況不同而有所區(qū)別。這種吸收方面的區(qū)別可以用調(diào)節(jié)藥物劑量方式解決，讓藥劑中含一小部分即釋的藥物，并含大部分緩釋或控釋的藥物。
已用來實(shí)現(xiàn)空間控制的方法之一是用含與氣體發(fā)生劑混合的高膨脹聚合物的組合物來形成系統(tǒng)，使其體積增大，得以浮在胃液中，從而增加緩釋或控釋藥物釋出系統(tǒng)的胃滯留。由于氣體的產(chǎn)生和誘導(dǎo)作用使系統(tǒng)中密度減少，含膨脹聚合物的系統(tǒng)能立即浮在胃液中，這已為本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員公認(rèn)。膨脹成較大的體積是系統(tǒng)胃滯留的一個重要因素。小于5至7毫米的固體在進(jìn)食情況下從胃中排出較緩，但是它們?nèi)阅軓奈钢信懦觯驗樗鼈兊捏w積小于幽門括約肌。如病人仰臥，大小小于5至7毫米的浮著的系統(tǒng)也會被排出。靜止時幽門的平均直徑約為13+7毫米，有報告稱膨脹狀態(tài)下直徑尺寸約為12-18毫米的藥劑形式通常不會通過幽門括約肌。系統(tǒng)還應(yīng)能在胃蠕動而造成攪動的狀態(tài)下在胃液中長期保持這樣的大小。這樣大小完整的系統(tǒng)在消化期開始時消化移行運(yùn)動復(fù)合波到來前是不會被排出的。讓體積增大，并同時能漂浮，使得系統(tǒng)的胃滯留得以延長。下面對根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)開發(fā)出的先行技術(shù)進(jìn)行說明。
授予財團(tuán)法人微生物化學(xué)研究會的第4,101,650(‘650)號美國專利公布了一種配方，在該配方中，含碳酸氫鈉，乳糖與聚乙烯吡咯烷酮的顆粒被裹上一層羥丙基甲基纖維素。然后再在上面裹上一層含活性成分胃蛋白酶抑制劑與羥丙基甲基纖維素的懸浮體，形成直徑在0.1至2毫米范圍內(nèi)的漂浮微膠囊。這種系統(tǒng)的缺點(diǎn)是微膠囊在尺寸上大大小于長時間滯留胃中所需的大小。
授予帝人公司的第4,777,033(‘033)號美國專利公布一種含低纖維素?zé)N基醚，聚丙烯酸或其醫(yī)藥上可接受鹽，藥物以及有效量發(fā)泡劑的口服長效藥物制劑。但是，用該組合物制成的藥片仍有所述’650先行技術(shù)的主要缺點(diǎn)，因為’033系統(tǒng)的藥片在分解試驗中不能保持完整。
授予英才公司的第4,844,905號美國專利公布了一種由含藥核，由碳酸鈉與有機(jī)酸組成的氣體發(fā)生中間層，以及一個可膨脹聚合物膜構(gòu)成的外層構(gòu)成的顆粒。盡管其目的是要能留在胃里，但是該顆粒還是具有體積小的缺點(diǎn)。
授予賽利亞新藥工業(yè)株式會社的第63014715號日本專利公布了一種緩釋組合物，該組合物含(A)高黏度水溶聚合物，最好是纖維素醚或聚乙烯醇，(B)不溶性交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，以及(C)一種與胃液接觸能發(fā)泡的成分，最好是碳酸鹽，特別是碳酸鈣或沉淀碳酸鈣。該系統(tǒng)仍然不包含一部分是即釋形式的藥物，另一部分是控釋形式的藥物，不具備兩階段釋出方式。因此，即使在服藥之初體內(nèi)還無藥物時，系統(tǒng)也會以比即釋組合物相對慢的速率釋出藥物。另一個缺點(diǎn)是高膨脹與迅速膨脹的聚合物可能符合胃滯留的要求，但是我們發(fā)現(xiàn)有幾種纖維素醚并不符合此要求。
授予拜耳公司的第5,651,985號美國專利提出了一種醫(yī)藥活性組合物，包括一種分散于聚乙烯吡咯烷酮與酸數(shù)在每克固體聚合物在100至1200毫克之間氫氧化鉀的異丁烯酸聚合物的分子水平均勻混合物中的醫(yī)藥活性化合物，還可有氣體發(fā)生添加劑。該系統(tǒng)仍然不包含一部分是即釋形式的藥物，另一部分是控釋形式的藥物，不具備兩階段釋出方式。該系統(tǒng)的膨脹速率也慢以致其不能在15至30分鐘的短時間內(nèi)達(dá)到所需的大小。另外，要使兩種聚合物達(dá)到分子水平上的一致，所需的如冷凍干燥工藝，既麻煩又費(fèi)錢。
蘭巴克賽實(shí)驗室申請的WO00/15198號專利合作條約國際申請涉及一種醫(yī)藥組合物，包括一種藥物，一種氣體產(chǎn)生組合物，一種膨脹劑，一種增稠劑，還可包括一種凝膠形成聚合物。所用的氣體產(chǎn)生劑是碳酸鹽或碳酸氫鹽。膨脹劑為超裂劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羥甲基纖維素與乙醇化淀粉鈉。增稠劑是一種能迅速提高黏度的碳水化合物樹膠。該系統(tǒng)仍然不包括一部分是即釋形式的藥物，另一部分是控釋形式的藥物，不具備兩階段釋出方式。
蘭巴克賽實(shí)驗室申請的WO01/10419號專利合作條約國際申請涉及一種醫(yī)藥組合物，包括一種藥物，一種糖，一種稀釋劑以及一種氣體產(chǎn)生劑，也是蘭巴克賽實(shí)驗室申請的WO01/10405號專利合作條約國際申請涉及一種醫(yī)藥組合物，包括一種藥物，惰性油，一種糖，一種稀釋劑以及一種氣體產(chǎn)生劑。這些系統(tǒng)仍然不能膨脹到在胃里滯留所需的大小，因為它們不含任何可膨脹的物質(zhì)。
賽諾菲-圣德拉堡申請的WO00/23045號專利合作條約國際申請公開了一種包括兩或三層的醫(yī)藥組合物，含一種活性醫(yī)藥成分以及改變其釋出的賦形劑與一個能在膨脹聚合物親水型片中產(chǎn)生二氧化碳的系統(tǒng)。在給出的例子中，活性成分在含膨脹聚合物作為改變其釋出的賦形劑的那層中，第二層則含膨脹聚合物與碳酸鹽。組合物為兩層或三層的片劑。該系統(tǒng)仍然不包含一部分是即釋形式的藥物，另一部分是控釋形式的藥物，不具備兩階段釋出方式。
伽隆尼開發(fā)公司申請的WO01/10417號專利合作條約國際申請公開并提出一種醫(yī)藥組合物，包括至少一個含活性醫(yī)藥成分與一種或多種賦形劑的第一相，以及一個被稱為非活性的第二相，包括至少一種氣體產(chǎn)生系統(tǒng)與至少一種親水聚合物或多孔礦物化合物；其中活性相含至少80％的活性成分。使用不到20％的釋出率控制賦形劑限制了既要獲得所需釋出率又要保證各批量生產(chǎn)的釋出情況高水平再現(xiàn)性的配方的靈活性。另一方面，由于對釋出率控制賦形劑的選擇要審慎，使得即使用量很少也要能保證釋出情況的高再現(xiàn)性，所以賦形劑本身可能不能迅速高度膨脹。WO01/10417中的系統(tǒng)采用非活性相來實(shí)現(xiàn)漂浮，即通過將二氧化碳包圍在非活性相型片中降低密度而實(shí)現(xiàn)的。
發(fā)明目的本發(fā)明的一個目的是提供一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，包括a.一個控釋藥芯，包括一種藥物，一種高膨脹聚合物以及一種氣體產(chǎn)生劑，所述藥芯能在胃腸液中長期保持其物理完整性的同時迅速膨脹并實(shí)現(xiàn)漂浮，以及b.一個速釋被覆層組合物，包括與藥芯中的藥物同樣的藥物以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其中被覆層組合物將藥芯包裹起來，使得該系統(tǒng)能讓藥物在胃腸液中分兩階段釋出。
本發(fā)明還有一個具體的目的是提供一種巴氯芬的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
發(fā)明概要本發(fā)明提供了一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，包括(a)一個控釋藥芯，包括一種藥物，一種高膨脹聚合物以及一種氣體產(chǎn)生化合物，所述藥芯能在胃腸液中長期保持其物理完整性的同時迅速膨脹并實(shí)現(xiàn)漂浮，以及(b)一個速釋被覆層組合物，包括與藥芯中的藥物同樣的藥物以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，被覆層組合物將藥芯包裹起來，使得該系統(tǒng)能讓藥物在胃腸液中分兩階段釋出。
本發(fā)明也提供了一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其控釋藥芯能迅速膨脹至至少原體積的約兩倍，并能在胃腸液中長期保持其物理完整性。
本發(fā)明還提供了一種含巴氯芬或其醫(yī)藥上可接受的鹽的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
附圖的簡要說明

圖1表示服用含30毫克巴氯芬的本發(fā)明的胃滯留控制釋出系統(tǒng)的一個實(shí)施例后等離子體濃度與時間的關(guān)系情況。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，包括(a)一個控釋藥芯，包括一種藥物，一種高膨脹聚合物以及一種氣體產(chǎn)生化合物，所述藥芯能在胃腸液中長期保持其物理完整性的同時迅速膨脹并實(shí)現(xiàn)漂浮，以及(b)一個速釋被覆層組合物，包括與藥芯中的藥物同樣的藥物以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，被覆層組合物將藥芯包裹起來，使得該系統(tǒng)能讓藥物在胃腸液中分兩階段釋出。
本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)能用來提供改進(jìn)的藥物釋出?？捎糜诒景l(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的藥物可從下列藥物中選出，即醒酒藥，治療癡呆癥藥物，麻醉藥，肢端肥大癥治療藥，止痛藥，哮喘治療藥，抗癌藥，抗凝血劑，抗血栓藥，抗癲癇藥物(anticonvulsants)，糖尿病治療藥，止吐藥，青光眼治療藥，抗組胺藥，防傳染藥，帕金森氏癥治療藥，血小板治療藥，抗風(fēng)濕藥，抗痙攣與膽堿能藥物，鎮(zhèn)咳藥，碳酸酐酶抑制劑，心血管治療藥，膽堿脂酶(cholinesterase)抑制劑，中樞神經(jīng)紊亂治療藥，中樞神經(jīng)興奮劑，避孕藥，囊性纖維變性治療藥，多巴胺受體促效藥，子宮內(nèi)膜炎治療藥，勃起障礙治療藥，不育治療藥，胃腸藥，免疫調(diào)節(jié)劑，免疫抑制劑，增強(qiáng)記憶力藥物，偏頭痛制劑，肌肉放松藥物，核苷相似化合物，骨質(zhì)疏松治療藥，擬副交感神經(jīng)治療藥，前列腺素，精神(psychotherapeutic)治療藥，鎮(zhèn)靜、催眠與安定藥物，皮膚病治療藥，類固醇與激素。
肢端肥大治療藥的例子如奧曲肽(octreotide)，十二肽與培維索孟(pegvisomant)。
醒酒藥的例子如二鉀氯氮卓(chlorazepate)，氯化物(chlordiazepoxide)利眠寧，安定，戒酒藥(disulfiram)，維泰寧(hydroxyzine)，拿淬松(naltrexone)及其鹽類。
麻醉藥的例子如腎上腺素(adrenalinr)，布此卡因(bupivacaine)，氯普魯卡因，地氟醚(desflurane)，依替卡因，左旋丁哌卡因，利多卡因，咪達(dá)唑侖，丙泊酚，羅呱卡因及其鹽類。
止痛藥的例子如撲熱息痛，阿司匹林，丁哌卡因，丁丙諾啡，布托啡諾(butorphanol)，賽內(nèi)克西(celecoxib)，氯苯達(dá)諾，膽堿，可樂定，可待因，氟苯水楊酸(diflunisal)，二氯可待因，二氫麥角胺，二氫嗎啡，乙基嗎啡，依托度酸，依來曲青坦(eletriptan)，依他佐辛(eptazocine)，麥角胺，芬太尼，fentoprofen，透明質(zhì)酸，氫化可待因酮，氫化嗎啡酮，海蘭甲(hylan)，布絡(luò)芬(ibuprofen)，lindomethacin，酮咯酸(ketorolac)，酮替芬(ketotifen)，左旋美沙酮，烯丙左嗎南，羥甲左嗎哺，利多卡因，甲滅酸，meloxicam，度冷丁，美沙酮，嗎啡，萘丁美酮，羥氫嗎啡，烯丙嗎啡，納洛酮(naloxine)，拿淬松(naltrexone)，萘普生，那拉曲坦(naratriptan)，奈法唑酮(nefazodone)，mormethadon，惡丙嗪，羥二氫可待因酮，羥氫嗎啡酮，鎮(zhèn)痛新，哌替啶，杜冷丁，pehnpyramid，piritramid，吡羅昔康(piroxicam)，丙氧芬，羅非昔布(refecoxib)，利扎曲普坦(rizatriptan)，salsalaketoprofen，舒林酸，舒馬曲坦(sumatriptan)，tebacon，痛立丁，痛滅定(tolmetin)，曲馬多，佐米曲普坦(zolmitriptan)及其鹽類。
平喘藥的例子如阿魯司特(ablukast)，氮卓司汀(azelastine)，布那司特(bunaprolast)，西那司特(cinalukast)，克羅米腈(cromitrile)，色甘酸，乙諾司特(enofelast)，雙丁惡胺，酸酮替芬(ketotifen)，levcromekalin，氰苯草氨酸，孟魯司特(montelukast)，昂唑司特(ontazolast)，奧沙巴唑，奧沙米特(oxatomide)，吡前列素鉀(piriprost potassium)，匹羅酯，泊比匹特(pobilukast edamine)，喹唑司特(quazolast)，瑞吡司特(repirinast)，利托司特(ritolukast)，硫魯司特(sulukast)，tetrazolastmeglumine，噻拉米特(tiaramide)，硫苯司特(tibenelast)，托魯司特(tomelukast)，曲尼司特(tranilast)，維羅茶堿(verlukast)，二氯二甲基甲丁基嘌呤酮，zarirlukast。
抗癌藥物的例子如阿霉素(adriamycin)，阿地白介素(aldesleukin)，別嘌呤醇，六甲蜜胺，氨磷汀(amifostine)，阿納托唑(anastrozole)，天門冬酰胺酶，倍他米松，bexarotene，比卡魯胺(bicalutamide)，平陽霉素，白消安，卡培他濱(capecitabine)，卡帕，卡莫司丁，苯丁酸氮芥，順鉑，克拉屈濱(cladribine)，共軛雌激素，可的松，環(huán)磷酰胺，阿糖胞苷，達(dá)卡巴嗪，柔紅霉素，放線菌素，denileukin，地塞米松，discodermolide，泰索帝(docetaxel)，阿霉素，eloposidem，表柔比星，依泊汀(epoetin)，艾普西隆(epothilones)，雌氮芥，酯化雌激素，乙炔基雌二醇，依托泊苷，依西美坦(exemestane)，flavopirdol，氟康唑(fluconazole)，氟達(dá)拉濱(fludarabine)，氟尿蜜啶，氟他胺，氟苷，吉西他濱(gemcitabine)，吉妥單抗(gemtuzumab)，戈舍瑞林(goserelin)，六亞甲基二胺，氫化可的松，羥基脲，伊達(dá)比星(idarubicin)，異環(huán)磷酰胺，干擾素，依立替康(irinotecan)，lemiposide，赫賽汀聯(lián)合來曲唑(letrozole)，左旋四咪唑，一種促性腺激素釋放激素類似物，左旋甲狀腺素，洛莫司丁，二氯甲基二乙胺，美法侖，巰嘌呤二氯甲基二乙胺，乙酸甲地孕酮，甲氨蝶呤，甲強(qiáng)龍，甲基睪丸酮，光神霉素，絲裂霉素，鄰氯苯對氯苯二氯乙烷，米托蒽醌，米托唑胺(mitozolomide)，突變霉素，尼魯米特(nilutamide)，紫杉醇(paclitaxel)，帕米瞵酸鹽(pamidronate)，培門冬酶(pegaspargase)，噴司他丁(pentostatin)，普卡霉素(plicamycin)，卟吩姆(porfimer)，脫氧皮質(zhì)醇，丙卡巴肼，利妥昔單抗(rituximab)，沙格司亭(sargramostim)，司莫司汀，鏈脲霉素，他莫昔芬，temozolamide，鬼臼毒素的半合成衍生物，睪內(nèi)酯，巰鳥嘌呤，塞替派，拓優(yōu)得(tomudex)，拓?fù)涮婵?topotecan)，托瑞米芬(toremifene)，trastumuzab，全反視黃酸，賽氮芥，鏈脲霉素，valrubicin，verteprofin，長春堿，長春新堿，長春地辛，長春瑞賓及其鹽類。
抗凝血劑與溶栓藥的例子如胩丙酮香豆素，達(dá)肝素(dalteparin)，肝素，亭扎肝素(tinzaparin)，依諾肝素(enoxaparin)，達(dá)那肝素(danaparoid)，阿昔單抗〔abciximab〕，前列地爾，altiplase，anagralide，阿尼普酶(anistreplase)，阿加曲班(argatroban)，阿前列素(ataprost)，貝前列素(beraprost)，camonagreel，西洛他唑(cilostazol)，克林前列素(clinprost)，氯吡格雷(clopidogrel)，氯克羅孟(cloricromen)，皮膚素，德希魯啶(desirudin)，多米曲班(domitroban)，屈他維林(drotaverine)，依前列醇(epoprostenol)，埃替巴肽(eptifibatide)，夫雷非班(fradafiban)，加貝酯(gabexate)，伊洛前列素(iloprost)，伊波格雷(isbogrel)，拉米非班(lamifiban)，新纖溶酶原激活劑(lamoteplase)，來達(dá)非班(lefradafiban)，來匹盧定(lepirudin)，左西孟旦(levosimendan)，來昔帕泛(lexipafant)，美拉加群(melagatran)，那法格雷(nafagrel)，nafamostsat，尼唑苯酮(nizofenone)，orbifiban，奧扎格雷(ozagrel)，帕米格雷(pamicogrel)，帕肝素(parnaparin)，quinobendan，瑞替普酶(reteplase)，sarpogralate，沙替格雷(satigrel)，西替普酶(silteplase)，西孟旦(simendan)，血小板抑制劑，伐哌前列素(yapiprost)，替羅非班(tirofiban)，珍米洛非班〔xemilofiban〕，Y20811及其鹽類。
抗驚厥的藥物如卡巴咪嗪，氯硝安定，安定，雙丙戊酸(divalproex)，乙琥胺，乙基苯妥英，非爾氨酯(felbamate)，磷苯妥英(fosphenytoin)，加巴噴丁(gabapentin)，拉莫三嗪(lamotrigine)，左乙拉西坦(levetiracetam)，勞拉西泮(lorazepam)，美芬妥英(mephenytoin)，甲苯比妥，美沙比妥，甲琥按，奧卡西平(oxcarbazepine)，鎮(zhèn)靜安眠劑，苯妥英，，普里米酮，噻加賓(tiagabine)，托吡酯(topiramate)，丙戊酸，氨己烯酸(vigabatrin)，唑尼沙胺(zonisamide)，及其鹽類。
治療糖尿病的藥物如拜糖平(acarbose)，乙酰苯磺酰環(huán)己脲，氨磺丁脲(carbutamide)，氯磺丙脲(chlorpropamide)，依帕司他(epalrestat)，格列波脲(glibornuride)，格列齊特(gliclazide)，格列美脲(glimepiride)，格列吡嗪(glipizide)，格列喹酮(gliquidone)，glisoxepid，格列本脲(glyburide)，格列己脲(glyhexamide)，甲福明，米格列醇(miglitol)，那格列奈(nateglinide)，奧利斯他(orlistat)，苯磺丁脲(phenbutamide)，吡格列酮(pioglitazone)，瑞格列奈(repaglinide)，羅格列酮(rosiglitazone)，甲磺氮草脲，甲苯磺丁脲(tolbutamide)，tolcyclamide，托瑞司他(tolrestat)，曲格列酮(troglitazone)，伏格列波糖(voglibose)及其鹽類。
止吐藥的例子如阿普唑侖，苯喹酰胺，苯托品，培他組胺，氯丙嗪，地塞米松，地芬尼多(difenidol)，乘暈寧，苯海拉明(diphenhydramine)，多拉司瓊(dolasetron)，多潘多酮(domperidone)，屈大麻酚(dronabinol)，氟哌利多(droperidol)，格拉司瓊(granisetron)，氟哌丁苯，勞拉西泮(lorazepam)，美克洛嗪(meclizine)，甲強(qiáng)龍，滅吐靈，恩丹西酮(ondansetron)，奮乃靜，普魯氯嗪，普魯米近，東莨菪堿，tributine，triethylperazine，三氟丙嗪(triflupromazine)，曲美芐胺(trimethobenzamide)，托烷司瓊(tropisetron)及其鹽類。
青光眼治療藥物的例子如alprenoxime，達(dá)哌唑(dapiprazole)，地匹福林，拉坦前列素(latanoprost)，大麻克酯(naboctate)，pirnabine及其鹽類。
抗組胺劑的例子如阿伐斯汀(acrivastine)，activastine，沙丁胺醇(albuterol)，氮斯丁(azelastine)，比托特羅(bitolterol)，阿列馬嗪(alimemazine)，氨來呫諾(amlexanox)，氮斯丁(azelastine)，芐達(dá)明(benzydamine)，溴苯那敏(brompheniramine)，西替利嗪(cetirizine)，氯曲米，西咪替丁(cimetidine)，氯馬斯汀(clemastine)，cycloheptazine，賽庚啶，雙氯芬酸(diclofenac)，苯海拉明(diphenhydramine)，多他利嗪(dotarizine)，麻黃堿(ephedrine)，依匹斯汀(epinastine)，腎上腺素，ethylnorepinephrine，fenpoterol，非索非那定(fexofenadine)，氟比洛芬(flurbiprofen)，羥嗪，布洛芬，isoetharine，異丙腎上腺素，異丙托溴銨(ipratropium bromide)，酮咯酸氨(ketorolac)，左西替利嗪(levocetirizine)，loratidine，美喹他嗪(mequitazine)，奧西那林(metaproterenol)，苯腎上腺素，苯丙醇胺(phenylpropanolamine)，吡布特羅(pirbuterol)，異丙嗪(promethazine)，pseudoepedrine，吡拉明，沙美特羅(salmeterol)，特布他林(terbutaline)，曲尼司特(tranilast)，黃嘌呤衍生物，丁芐唑啉及其鹽類。
抗感染的藥物例子如阿巴卡韋(abacavir)，丙硫咪唑，金剛胺，兩性霉素，氨基羥丁基卡那霉素，對氨基水楊酸，羥基芐青霉素，氨比西林，安普那韋(amprenavir)，atovaquin，阿奇霉素(azithromycin)，氨曲南(aztreonam)，羧芐青霉素，頭孢氯，頭孢羥氨卡，頭孢羥唑，頭孢唑啉，頭孢地尼(cefdinir)，頭孢吡肟(cefepime)，頭孢克肟(cefexime)，頭孢哌酮(cefoperazone)，頭孢氨噻，cefotitam，頭孢哌酮(cefoperazone)，頭孢西丁(cefoxitin)，cefpodoxine，頭孢丙烯(cefprozil)，頭孢噻甲羧肟，頭孢布烯(ceftibuten)，頭孢去甲噻肟鈉，頭孢三嗪噻肟鈉，頭孢呋辛(cefuroxime)，頭孢氨芐，氯喹，西多福韋(cidofovir)，西司他丁(cilastatin)，氯潔霉素，克拉霉素(clarithromycin)，clavulinic acid，克林霉素(clindamycin)，多粘菌素E甲磺酸(colistimethate)，dalfopristine，氨苯砜，道諾霉素，delavirdin，地美環(huán)素(demeclocycline)，去羥肌苷(didanosine)，強(qiáng)力霉素，阿霉素，施多寧(efavirenz)，依諾沙星(enoxacin)，紅霉素(erythromycin)，乙胺丁醇，乙硫異煙胺，famsiflovir，fluconazole，flucytocin，foscarnet，磷霉素，ganciclavir，加替沙星(gatifloxacin)，灰黃霉素，羥化氯喹，亞胺培南(imipenem)，茚地那韋(indinavir)，干擾素，異菸酸酊(isoniazide)，伊曲康唑(itraconazole)，ivermectil，酮康唑(ketoconazole)，拉米夫定(lamivudine)，左氟沙星(levofloxacin)，linizolid，洛美沙星(lomefloxacin)，lovacarbef，甲苯咪唑，甲氟喹(mefloquine)，美羅培南(meropenem)，methanamine，靈滴靈，二甲胺四環(huán)素，moxefloxacin，naldixicacid，奈非那韋(nelfinavir)，新霉素，奈韋拉平(nevirapine)，nitorfurantoin，諾氟沙星(norfloxacin)，氧氟沙星(ofloxacin)，奧司他韋(oseltamivir)，土霉素，帕利珠單抗(palivizumab)，青霉素，培氟沙星(perfloxacin)，哌拉西林(piperacillin)，吡喹酮(praziquantel)，砒嗪酰胺，乙嘧啶，奎納定，quinupristine，retonavir，病毒唑，rifabutine，利福平，金剛乙胺(rimantadine)，沙奎那維(saquinavir)，司帕沙星(sparfloxacin)，司他夫定(stavudine)，鏈霉素，新諾明(sulfamethoxazole)，teramycin，特比奈芬(terbinafine)，四環(huán)素，卡西林(ticarcillin)，涕必靈，托普霉素，甲氧芐氨嘧啶，trimetraxate，醋竹桃霉素(troleandomycin)，曲伐沙星(trovafloxacin)，伐西洛韋(valacyclovir)，萬古霉素，扎西他濱(zalcitabine)，扎納米韋(zanamivir)，齊多夫定(zidovudine)及其鹽類。
治療帕金森氏病的藥物例子如金剛胺，adrogolide，altinicline，苯托品，比哌立登(biperiden)，巴拉芬辛(brasofensine)，溴麥角環(huán)肽，布地品(budipine)，卡麥角林(cabergoline)，CHF-1301，dihydrexidine，安托卡朋(entacapone)，快釋型左旋多巴(etilevodopa)，咪唑克生(idazoxan)，iometopane，拉扎貝胺(lazabemide)，melevodopa，卡比多巴/左旋多巴(carbidopa/levodopa)，莫非吉蘭(mofegiline)，莫昔普令(moxiraprine)，培高利特(pergolide)，普拉克索(pramipexole)，喹洛雷(quinelorane)，雷沙吉蘭(rasagiline)，羅匹尼洛(ropinirole)，seligiline，他利克索(talipexole)，托卡朋(tolcapone)，安坦及其鹽類。
抗風(fēng)濕藥的例子如azathiprine，倍他米松，賽內(nèi)克西(celecoxib)，環(huán)孢素(cyclosporin)，雙氯芬酸(diclofenac)，羥化氯喹，消炎痛，英利昔單抗(infliximab)，mercaptobutanedioic acid，甲強(qiáng)龍，萘普生，青霉胺，吡羅昔康(piroxicam)，脫氫皮質(zhì)醇，柳氮磺吡啶(sulfasalazine)及其鹽類。
血小板的治療藥物例子如阿昔單抗〔abciximab〕，阿那格雷(anagrelide)，阿司匹林，西洛他唑(cilostazol)，氯吡格雷(clopidogrel)，雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)，前列腺環(huán)素，埃替巴肽(eptifibatide)，血小板抑制劑，tinofiban及其鹽類。
治痙攣與反副交感神經(jīng)生理作用的藥物例子如阿司匹林，阿托品，二氯胺苯乙酸鈉，天仙子胺，mesoprostol，美索巴莫，鎮(zhèn)靜安眠劑，東莨菪堿及其鹽類。
止咳藥的例子如撲熱息痛，阿伐司汀(acrivastin)，沙丁胺醇(albuterol)，對丁氨苯甲酸甲氧聚乙烯氧基乙酯，beractant，溴苯那敏(brompheniramine)，咖啡因，calfactant，噴托維林(carbetapentane)，氯曲米，可待因，colfuscerin，dextromethorpham，dornase alpha，抗敏安，腎上腺素，非索非那定(fexofenadine)，guaphenesin，異丙托溴銨(ipratropium)，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，奧西那林(metaproterenol)，孟魯司特(montelukast)，pentoxyphyline，苯腎上腺素，鹽酸苯丙醇胺(phenylpropanolamine)，吡布特羅(pirbuterol)，泊拉坦(poractant)alpha，偽麻黃堿(pseudoephedrine)，吡拉明，沙丁胺醇(salbuterol)，沙美特羅(salmeterol)，特布他林(terbutaline)，茶堿，扎魯司特(zafirlukast)，齊留通(zileuton)及其鹽類。
碳酸酐酶抑制劑的例子如乙酰唑胺，二氯磺胺(dichlorphenamide)，多佐胺(dorzolamide)，美舍咪唑，司佐胺(sezolamide)及其鹽類。
心血管病的治療藥物例子如阿昔單抗(abciximab)，醋丁酰心安，阿替普(activase)，腺苷，腎上腺素，amidarone，阿米洛利，氨氯地平(amlodipine)，amylnitrate，氨酰心安，阿伐他汀(atorvastatin)，benzepril，bepiridil，betaxalol，比索洛爾(bisoprolol)，坎地沙坦(candesartan)，卡托普利(captopril)，cartenolol，卡維地洛(carvedilol)，西立伐他汀(cerivastatin)，氯噻酮，chlorthiazole，氯貝丁酯(clofibrate)，可樂亭，考來替泊(colestipol)，colosevelam，digoxinm，地爾硫卓(diltiazem)，雙異丙吡胺，多巴酚丁胺，多非利特(dofetilide)，多沙唑嗪(doxazosin)，依那普利(enalapril)，依前列醇(epoprostenol)，依普羅沙坦(eprosartan)，艾司洛爾(esmolol)，依他尼酸(ethacrynate)，赤蘚醇(erythrityl)，非洛地平(felodipine)，fenoidapam，福幸普利(fosinopril)，氟卡尼(flecainide)，flurosemide，氟伐他汀(fluvastatin)，吉非羅齊(gemfibrozil)，雙氫克尿塞，雙氫氟噻嗪，伊布利特(ibutilide)，吲噠帕胺(indapamide)，異山梨醇，伊貝沙坦(irbesartan)，拉貝洛爾(labetolol)，拉西地平(lacidipine)，賴諾普利(lisinopril)，洛沙坦(losartan)，洛伐他汀(lovastatin)，梅坎米胺，metaprolol，metarminol，metazolone，methylchlothaizide，甲基多巴，metyrosine，美西律(mexiletine)，midrodine，milrinonr，莫昔普利(moexipril)，納多洛爾(nadolol)，尼亞斯，尼卡地平(nicardipine)，尼可地爾(nicorandil)，nifidepine，尼莫地平(nimodipine)，尼索地平(nisoldipine)，硝化甘油，酚芐明(phenoxybenzamine)，增哚普利(perindopril)，多噻嗪，普伐他丁(pravastatin)，哌唑嗪(prazosin)，普魯卡因胺(procainamide)，普羅帕酮(propafenone)，心得安，可樂定(quanfacine)，喹那普利(quinapril)，奎納定，ranipril，瑞替普酶(reteplase)，辛伐他汀(simvastatin)，甲磺心安定(sotalol)，安體舒通，鏈激酶(streptokinase)，替米沙坦(telmisartan)，特拉唑嗪(terazosin)，噻嗎洛爾(timolol)，tocainamide，托拉塞米(torsemide)，群多普利(trandolapril)，氨本蝶啶，曲匹地爾(trapidil)，纈沙坦(valsartan)及其鹽類。
膽堿酯酶抑制劑的例子如多奈哌齊(donepezil)，氯化騰喜龍，新斯的明，溴化吡斯的明(pyridostigmine)，酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，他克林(tacrine)及其鹽類。
中樞神經(jīng)興奮劑的例子如咖啡因，多沙普侖(doxapram)，dexoamphetamine，多奈哌齊(donepezil)，edorphonium，甲基苯丙胺，哌醋甲酯，莫達(dá)芬尼(modafinil)，新斯的明，苯異妥英，本丁胺，吡啶斯的明，酒石酸卡巴拉汀(rivastigmine)，tacrin及其鹽類。
避孕藥的例子如desogestral，乙炔基雌二醇，ethynodiol，左旋炔諾酮(levonorgestrel)，甲孕酮，炔雌醇甲醚，諾孕酪(norgestimate)，炔諾酮，甲基炔諾酮及其鹽類。
囊腫性纖維化治療藥物的例子如dornase alpha，胰脂肪酶(pancrelipase)，托普咪唑及其鹽類。
多巴胺受體促效藥的例子如金剛胺，卡麥角林(cabergoline)，非諾多泮(fenoldopam)，培高利特(pergolide)，pramipezal，羅匹尼洛(ropinirole)及其鹽類。
子宮內(nèi)膜異位的治療藥物例子如達(dá)那唑，戈舍瑞林(goserelin)，亮丙瑞林(leuprolide)，那法瑞林(nafarelin)，炔諾酮(norethindrone)及其鹽類。
治療勃起障礙的藥物例子如前列地爾(alprostadil)，西地那非(sildenafil)，育亨賓及其鹽類。
治療不育的藥物例子如citrorelix，可洛米芬(clomiphen)，促濾泡素，加尼瑞克(ganirelix)，促性腺激素，menotropin，孕酮，尿促卵泡素(urofollitropin)及其鹽類。
胃腸藥的例子如阿洛司瓊(alosetron)，雙醋苯啶，堿式水楊酸鉍，賽內(nèi)克西(celecoxib)，difoxin，dipheoxylate，多庫酯(docusate)，法莫替丁(famotidine)，葡萄糖吡咯，英利昔單抗(infliximab)，蘭索拉唑(lansoprazole)，氯苯呱酰胺，滅吐靈(metaclopramide)，尼扎替爾(nizatidine)，奧美拉唑(omeprazole)，潘多拉唑(pantoprazole)，雷貝拉唑(rabeprazole)，雷尼替丁，西甲硅油(simethicone)，硫糖鋁，及其鹽類。
免疫調(diào)節(jié)劑與免疫抑制劑的例子如硫唑嘌呤(azathioprin)，ceftizoxine，環(huán)孢霉素(cyclosporin)，賽尼哌(daclizumab)，glatiramer，免疫球蛋白，干擾素，來氟米特(leflunomide)，左旋咪唑(levamisol)，麥考酚酸(mycophenolate)，mausomanab，phthalidomide，利巴韋林(ribavirine)，西羅莫司(sirolimus)及其鹽類。
癡呆癥治療藥物的例子如CP 118954，多奈哌齊(donepezil)，氫溴酸雪花胺，美曲磷酯(metrifonate)，revastigmine，他克林(tacrine)，TAK-147及其鹽類。
治療偏頭疼的藥物例子如醋氨酚，dihyroergotamine，雙丙戊酸(divalproex)，麥角胺，心得安，risatriptan，舒馬坦(sumitriptan)，三甲曲沙(trimetrexate)及其鹽類。
肌肉松弛藥物的例子如氟化二烯丙托弗林(alcuronium-chloride)，azapropazon，卡肌寧(atracurium)，巴氯芬，肌安寧，奎寧衍生物，chloromezanon，chlorophenesincarbamate，chlorozoxazon，環(huán)苯扎林(cyclobenzaprine)，dantrolen，decamethoniumbromide，dimethyltubocurariniumchloride，多撒庫銨(doxacurium)，非尼拉朵(fenyramidol)，gallamintriethiodide，guaiphensine，hexafluoreniumbromide，hexacarbacho-linbromide，memantin，美芬新(mephenesin)，眠爾通，metamisol，metaxalon，美索巴莫(methocarbamol)，美維松(mivacurium)，orphenadrin，巴夫龍，phenazon，苯丙氨酯(phenprobamate)，哌庫溴銨(pipecuronium)，瑞庫溴銨(rapacuronium)，羅庫溴銨(rocuronium)，琥珀酰膽堿，氯化琥珀膽堿(suxamethoniumchloride)，四氫西泮(tetrazepam)，替扎尼定(tizanidine)，氯化管箭毒堿，泰巴氨酯(tybamate)，維庫溴銨(vecuronium)及其鹽類。
在胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的優(yōu)選實(shí)施例中，肌肉松弛藥用的是巴氯芬或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。在本發(fā)明之前沒有知道、公開或提出過巴氯芬胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
巴氯芬在系統(tǒng)中的用量可從15毫克至80毫克。在本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)中，巴氯芬的用量是30毫克。系統(tǒng)的設(shè)計是讓30毫克劑量的巴氯芬大部分在藥芯中，受控釋出，讓一小部分藥物在被覆層中即釋。這樣，本發(fā)明的釋出系統(tǒng)就有了巴氯芬兩個階段的釋出。
核苷相似物的例子如阿巴卡韋(abacavir)，阿昔洛韋(acyclovir)，去羥肌苷(didanosine)，gamciclovir，吉西他濱(gemcitabine)，拉米夫定(lamivudine)，三唑核苷，司他夫定(stavudine)，扎西他濱(zalcitabine)及其鹽類。
治療骨質(zhì)疏松的藥物例子如阿侖磷酸鈉(alendronate)，降血鈣素，雌二醇，硫酸雌酮哌(estropipate)，甲孕酮，炔諾酮，諾孕酯(norgestimate)，帕米磷酸鹽(pamidronate)，雷洛昔芬(raloxifen)，risdronate，唑來磷酸鹽(zoledronate)及其鹽類。
擬副交感神經(jīng)藥的例子如烏拉膽堿，biperidine，氯化騰喜龍，glycopyrolate，天仙子胺，匹魯卡品，他克林(tacrine)，育亨賓及其鹽類。
前列腺藥物的例子如前列地爾，前列腺環(huán)素，米索前列醇(misoprostol)及其鹽類。
心理治療藥物的例子如乙酰奮乃靜，阿侖替莫(alentemol)，阿爾哌汀(alpertine)，阿普唑侖(alprazolam)，阿密曲替林，apriprazole，阿扎哌隆(azaperone)，巴氮平(batelapine)，befipiride，苯哌利多(benperidol)，芐吲吡林(benzindopyrine)，bimithil，比立哌隆(biriperone)，brofoxine；溴哌利多(bromperidol)；溴哌利多(bromperidol)，安非他酮(bupropion)，丁螺環(huán)酮(buspirone)，布他拉莫(butaclamol)，丁酰拉嗪，丁酰拉嗪，卡吩哪嗪，卡伏曲林(carvotroline)，西文氯胺(cericlamine)，chlorazepine，利眠寧，氯丙嗪，氯普噻噸(chlorprethixene)，桂哌林(cinperene)，辛曲胺(cintriamide)，西酞普蘭(citalopram)，氯馬克侖，氯硝安定，氯哌噻噸(clopenthixol)，氯哌莫齊，氯哌帕生(clopipazan)，氯哌隆，氯噻平，clothixamide，氯氮平，環(huán)吩嗪，達(dá)哌唑(dapiprazole)，達(dá)泊西汀(dapoxetine)，地昔帕明(desipramine)，雙丙戊酸(divalproex)，雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)，多慮平，氟哌利多(droperidol)，洛西汀(duloxetine)，依托拉嗪(eltoprazine)，eptipirone，依他唑酯(etazolate)，非尼米特(fenimide)，flibanserin，氟胺氫咔唑，氟甲氮平(flumezapine)，氟苯氧丙胺，氟非那嗪，氟螺哌酮，氟斯必靈，氟曲林(flutroline)，氟伏沙明(fluvoxamine)，吉哌隆(gepirone)，吉伏曲林(gevotroline)，鹵培米特(halopemide)，氟哌丁苯，羥嗪，hydroxynortriptyline，伊潘立酮(iloperidone)，咪多林〔imidoline〕，拉莫三嗪(lamotrigine)，洛沙平(loxapine)，enperone，馬扎哌汀(mazapertine)，甲苯比妥(mephobarbital)，眠爾通，美索達(dá)嗪，美索達(dá)嗪，米那普侖(milnacipran)，米氮平(mirtazepine)，甲硫平，咪侖哌隆(milenperone)，苯哌乙引，嗎啉引酮，nafadotride，萘喃吡醇，奈法唑酮(nefazodone)，奈氟齊特(neflumozide)，奧卡哌酮(ocaperidone)，odapipam，奧氮平(olanzapine)，oxethiazine，奧哌咪酮(oxiperomide)，帕戈隆〔pagoclone〕，paliperidone，paroxitene，苯氟哌咪酮，噴硫平(pentiapine)，奮乃靜，苯乙肼，哌迷清，哌氧平(pinoxepin)，匹泮哌隆(pipamperone)，哌西他嗪(piperacetazine)，哌泊噻嗪(pipotiazine)，匹喹酮(piquindone)，吡吲哚(pirlindole)，匹伐加賓(pivagabine)，普拉克索(pramipexole)，普魯氯嗪，普魯氯嗪，普馬嗪，喹硫平(quetiapine)，瑞波西汀(reboxetine)，瑞莫必利(remoxipride)，瑞莫必利(remoxipride)，利培酮(risperidone)，林卡唑(rimcazole)，robolzotan，司來吉蘭(selegiline)，氯氟哌醇(seperidol)，舍曲林(sertraline)，舍吲哚(sertindole)；seteptiline，司托哌隆(setoperone)，螺哌隆(spiperone)，sunipitron，替吡吲哚(tepirindole)，甲硫噠嗪，氨砜噻噸，硫必利(tiapride)，硫哌唑酮，替螺酮(tiospirone)，托吡酯(topiramate)，強(qiáng)內(nèi)心百樂明，三氟啦嗪，三氟哌多(trifluperidol)，三氟丙嗪〔triflupromazine〕，三氟丙嗪(triflupromazine)，曲米帕明〔trimipramine〕，文拉法新(venlafaxine)，齊拉西酮(ziprasidone)及其鹽類。
鎮(zhèn)靜、催眠、安定藥物的例子如溴西泮(bromazepam)，丁螺環(huán)酮(buspirone)，克拉唑侖(clazolam)，氯巴占(clobazam)，二鉀氯氮卓(chlorazepate)，安定，地莫西泮(demoxepam)，dexmedetomitine，diphenyhydramine，抗敏安，恩西拉嗪(enciprazine)，estrazolam，羥嗪，凱他唑侖(ketazolam)，lorazatone，勞拉西泮(lorazepam)，洛沙平(loxapine)，去氯安定，哌替定，methobarbital，咪達(dá)唑侖(midazolam)，大麻隆(nabilone)，尼索氨酯(nisobamate)，去甲羥基安定，戊巴比妥，普魯米近，丙泊酚(propofol)，三唑侖(triazolam)，扎來普隆(zaleplon)，唑吡旦(zolpidem)及其鹽類。
治療皮膚病的藥物例子如阿維A(acitretin)，阿氯米松(alclometasone)，allitretinoin，倍他米松(betamethasone)，calciprotrine，洗必太，氯倍他索(clobetasol)，氯可托龍，clotriamozole，膠原酶，環(huán)胞酶素，丙縮羥強(qiáng)龍，difluorosone，多慮平(doxepine)，依氟鳥氨酸(eflornithine)，非那甾胺(finasteride)，氟輕松(fluocinolone)，氟氫縮松，氟替卡松(fluticasone)，鹵倍他索(halobetasol)，hydrochloroquine，氫醌，羥嗪，酮康唑，甲磺滅膿，馬拉硫磷，menobenzone，新斯的明，制霉菌素，鬼臼樹脂素(podofilox)，聚維酮(povidone)，tazorotene，全反視黃酸，及其鹽類。
類固醇與激素的例子如阿氯米松(alclometasone)，倍他米松(betamethasone)，降血鈣素，citrorelix，氯倍他索(clobetasol)，氯可托龍，可的松，達(dá)那唑，去氨加壓素，丙縮羥強(qiáng)龍，去氧孕烯(desogestrel)，去羥米松(desoximetasone)，地塞米松，二氟松，雌二醇，雌激素，雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)，ethynlestradiol，氟輕松(fluocinolone)，氟氫縮松，氟替卡松(fluticasone)，高血糖素，促性腺激素，戈舍瑞林(goserelin)，鹵倍松(halobetasol)，氫化可的松，一種促性腺激素釋放激素類似物，左旋炔諾酮(levonorgestrel)，左旋甲狀腺素鈉，甲孕酮，尿促性素(menotropins)，甲強(qiáng)龍，甲基睪丸酮，糠酸莫米松(mometasone)，naferelin，norditropin，炔諾酮，甲基炔諾酮，octreolide，氧雄龍〔oxandrolone〕，康復(fù)龍，polytropin，潑尼卡酯(prednicarbate)，脫氫皮質(zhì)醇，孕酮，舍莫瑞林(sermorelin)，生長激素(somatropin)，司坦唑醇(stanozolol)，睪丸激素，尿促卵泡素(urofollitropin)及其鹽類。
根據(jù)本發(fā)明，藥芯在短時間里得到高度膨脹。要得到高度膨脹可以通過采用高膨脹，迅速膨脹的聚合物，或通過避免高壓壓縮膨脹聚合物，或采用本身被壓縮為低密度的高膨脹聚合物。當(dāng)被壓縮的藥芯密度較低時，藥芯就有足夠的強(qiáng)度，如果要通過壓縮裹覆一層被覆層，它也可以用機(jī)械從它被壓縮的第一壓縮站輸送至進(jìn)行裹覆的第二壓縮站；如果還要通過噴霧再行涂覆，它也能經(jīng)受涂覆機(jī)械內(nèi)的攪拌。
本發(fā)明可用的高膨脹聚合物的例子包括能高度膨脹的纖維素醚，如羥基C1-4烴基C1-4烴基纖維素，羧基纖維素，羥基C1-4烴基纖維素，較好的是羥乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，以高黏度羥乙基纖維素為最好。
植物、動物、礦物或合成膠，如(i)從海洋植物獲得的瓊脂，藻酸鹽，角叉菜，帚叉藻聚糖膠，(ii)從地面植物獲得的瓜兒豆膠，阿拉伯膠，黃芪膠，刺梧桐膠，芙蓉角膠，(iii)微生物多聚糖，如葡聚糖，欄膠，鼠李膠，黃原膠，以及(iv)合成或半合成膠，如丙烯甘醇藻酸鹽，羥丙基瓜兒豆膠，與改性淀粉，如淀粉甘醇酸鈉；超裂聚合物如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉，羧甲基淀粉鈉，異丁烯酸鉀-二乙烯苯共聚物，聚乙烯醇，多糖，交聯(lián)多糖，淀粉衍生物，微晶纖維素，以及纖維素衍生物，α-，β-，γ-環(huán)式糊精，以及糊精衍生物；丙烯酸聚合物，如商品名為卡波(Carbopol)的交聯(lián)聚合物；乙烯吡咯烷酮聚合物，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或crospovidone；乙烯吡咯烷酮與乙酸乙酯的共聚物；或其混合物。
在優(yōu)選實(shí)施例中，高膨脹聚合物是超裂聚合物與一種或多種黏合劑的混合物，黏合劑是從親水聚合物，最好是高膨脹聚合物中選出的。在優(yōu)選實(shí)施例中，所用的親水聚合物是一種其水溶液黏度范圍約在500毫帕至1,20,000毫帕的高黏度的纖維素衍生物。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，用了乙醇酸淀粉鈉與高黏度羥乙基纖維素的混合物優(yōu)選膨脹聚合物。在本發(fā)明的另一個實(shí)施例中，用了乙醇酸淀粉鈉與高黏度羥乙基纖維素以及羥丙基甲基纖維素的混合物優(yōu)選膨脹聚合物。
乙醇酸淀粉鈉是淀粉的羧甲醚的鈉鹽，分子量為500,000至1,000,000道爾頓，商品名為Explotab和Primojel.乙醇酸淀粉鈉在迅速遇水時裂變，隨即迅速急劇膨脹。使用乙醇酸淀粉鈉作為超裂劑的優(yōu)點(diǎn)是它的有效性不會因為有親水賦形劑，如潤滑劑的存在而受影響或受增加的壓力的影響。它在水中能膨脹至其體積的300倍。在本發(fā)明中，乙醇酸淀粉鈉被用作優(yōu)選超裂劑，其用量為藥芯重量的約5％至約50％，較好的是藥芯重量的約10％至約40％，更好的是藥芯重量的約15％至約30％。
羥乙基纖維素是一種非離子水溶性聚合物，是一種部分置換的纖維素聚(羥乙基)醚，其黏度與置換程度有各種不同的規(guī)格。商品有阿美卡爾公司的賽羅塞司(Cellosize from Amerchol Corp.)與阿夸龍公司的那特羅索爾(Natrosolfrom Aqualon)。在本發(fā)明中，使用其水溶液黏度為約9000毫帕至約30000毫帕的2％重量/體積羥乙基纖維素水溶液作為親水聚合物為較佳。其用量為藥芯重量的約5％至約50％，以藥芯重量的約10％至約40％為較好，以藥芯重量的約15％至約30％為更好。
羥丙基甲基纖維素(HPMC)是部分氧-甲基與氧-(2-羥丙基)纖維素，其黏度有各種不同的規(guī)格。HPMC的分子量為10,000至1,500,000道爾頓。其商品為本乃塞(Benecel MHPC)，美索塞(Methocel)與美托羅司(Metolose)。在本發(fā)明的一個實(shí)施例中，用了K4M級的HPMC作膨脹聚合物，其用量為藥芯重量的約5％至約25％，以藥芯重量的約10％至約15％為較佳。
在優(yōu)選實(shí)施例中，用了高黏度羥乙基纖維素與乙醇酸淀粉鈉的混合物作高膨脹聚合物，其重量比較好的范圍是羥乙基纖維素乙醇酸淀粉鈉為1∶9至9∶1之間，更好的是其比例在3∶7至7∶3之間，還要好的是其比例在4∶6至6∶4之間。用該混合物形成的藥芯能迅速膨脹并實(shí)現(xiàn)漂浮，同時長時間保持其物理完整性。
本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)使用的氣體發(fā)生劑可以是能在接觸胃液時產(chǎn)生氣體的單一成分，也可以結(jié)合使用。本發(fā)明可用的氣體發(fā)生成分包括碳酸鹽如碳酸鈣，重碳酸鹽如碳酸氫鈉或鉀，亞硫酸鹽如亞硫酸鈉，重亞硫酸鈉，或偏亞硫酸氫鈉等等。這些鹽可以單獨(dú)使用，也可以與酸源結(jié)合作氣體發(fā)生。酸源可以是食用有機(jī)酸，食用有機(jī)酸鹽或其混合物?？捎玫挠袡C(jī)酸的例子包括檸檬酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，反丁烯二酸，馬來酸，抗壞血酸，谷氨酸或其鹽類與混合物。氣體發(fā)生劑的用量為藥芯重量的約1％至約50％，優(yōu)選為藥芯重量的約1％至約15％。用碳酸氫鈉作為氣體發(fā)生劑為較佳。
高膨脹聚合物還可以再包括一種能增加釋出系統(tǒng)膨脹率的賦形劑。該賦形劑可以是有滲透性的水溶性化合物，或一種抽吸劑，如微晶纖維素，其能促進(jìn)水流入系統(tǒng)。合適的水溶性化合物包括滲透材料，即滲透劑或滲透材料(osmogents)，包括所有在藥典，如美國藥典，以及在雷明頓(Remington)所著“醫(yī)藥科學(xué)與實(shí)踐”中所說的醫(yī)藥上可接受的和藥理學(xué)上惰性的水溶性化合物。醫(yī)藥上可接受的水溶性無機(jī)鹽或有機(jī)酸，或高水溶性非離子有機(jī)化合物，例如碳水化合物如蔗糖或氨基酸都很好。能產(chǎn)生滲透作用的滲透劑的例子包括無機(jī)鹽，如氯化鎂或硫酸鎂，氯化鋰、鈉或鉀，磷酸氫鋰、鈉或鉀，磷酸二氫鋰、鈉或鉀，有機(jī)酸鹽，如醋酸鈉或鉀，琥珀酸鎂，安息香酸鈉，檸檬酸鈉或抗壞血酸鈉；碳水化合物如甘露醇，山梨糖醇，阿拉伯樹膠，核糖，木糖，葡萄糖，果糖，甘露糖，半乳糖，蔗糖，麥芽糖，乳糖，蜜三糖；水溶性氨基酸如糖膠，亮氨酸，丙氨酸或蛋氨酸，尿素等等，以及其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的藥芯包括一種或多種能提高系統(tǒng)膨脹率的滲透劑。滲透劑的用量以藥芯重量的約0.5％至約50％為較佳，更好為藥芯重量的約2％至約40％。
本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)還可以包括各種醫(yī)藥上可接受的賦形劑，例如分解質(zhì)，如淀粉，纖維素衍生物，樹脂，交聯(lián)聚合物等等；粘結(jié)劑，如淀粉，凝膠，蔗糖，纖維素衍生物，聚乙烯吡咯烷酮等等；潤滑劑，如滑石，硬脂酸鎂，二氧化硅膠，聚乙二醇，纖維素衍生物等等；以及其混合物。
在優(yōu)選實(shí)施例中，用羥丙基甲基纖維素(HPMC)作為粘結(jié)劑。最好用HPMC K4M作粘結(jié)劑，用量以藥芯重量的約0.2％至約5％為較佳，以藥芯重量的約0.2％至約2％為更佳。
本發(fā)明可用的潤滑劑的例子如滑石，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，硬脂酸鋁，硬脂酸，氫化菜油，二氧化硅膠，聚乙二醇，纖維素衍生物，如羧乙基纖維素及其堿鹽或其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，所用的潤滑劑是硅酸微晶纖維素滑石與聚乙烯醇的混合物。硅酸微晶纖維素是一種微晶纖維素與二氧化硅膠的增效緊密物理混合物，粒子大小為20至200微米，通常包括2％重量的二氧化硅膠。商品名為波拉索夫(ProsolvSMCC)，與微晶纖維素相比，其壓緊性能更好。所用的聚乙二醇(PEG)為PEG 8000。用作潤滑劑的混合物的用量以藥芯重量的約0.5％至約40％為較佳，以藥芯重量的約5％至約30％為較佳，以藥芯重量的約10％至約25％為最佳。
胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的藥芯被包括與藥芯中的藥物同樣的藥物以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑組成的即釋被覆層組合物包裹起來。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實(shí)施例中，該被覆層組合物包括巴氯芬與醫(yī)藥上可接受的賦形劑，如薄膜形成劑，可塑劑等等。薄膜形成劑從包括纖維素醚與酯的一組物質(zhì)中選出，如甲基纖維素，乙基纖維素，羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素(HPMC)；丙烯酸聚合物，如甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸酯共聚物等等，以及其混合物。在優(yōu)選實(shí)施例中，羥丙基甲基纖維素被用作薄膜形成劑，其用量以藥芯重量的約0.5％至約5％為佳，以藥芯重量的約1％至約3％為更佳。即釋組合物還可以包括從下列一組物質(zhì)中選出的一種或多種可塑劑甘油，丙二醇，聚乙烯乙二醇，乙?；视鸵凰狨?，檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸酯，如鄰苯二甲酸酯二乙鄰苯二甲酸酯。在優(yōu)選實(shí)施例中，丙二醇被用作可塑劑。另外，也可以將科樂康公司(Colorcon)出的商業(yè)名為奧帕得利II(OpadryII)的羥丙基甲基纖維素被覆溶液，與藥物混合來涂覆受控釋的藥芯。
被覆片劑的制造可分兩個步驟。在第一制造步驟中，在第一壓縮站將藥芯組合物注入模具，用低壓沖床壓縮、倒出。第二步驟是用傳統(tǒng)方法，如噴涂或壓涂來被覆涂層。在噴涂覆蓋涂層中要通過讓藥芯在合適的涂覆容器中滾動或讓其在流動設(shè)備中流動而暴露其表面，同時將包括藥物和被覆聚合體的被覆組合物涂覆上去。藥物可以通過液體媒介含在包括被覆組聚合物的組合物中，或者可以采用粉劑層的形式合成一體。壓縮被覆包括在第二壓縮站將被覆組合物注入模具準(zhǔn)備作片劑的下半部，將藥芯從第一壓縮站運(yùn)到第二壓縮站，并放置在已經(jīng)注入模具的被覆組合物的中央，將上半部的被覆組合物注入模具，用低壓沖床在壓縮階段進(jìn)行壓縮形成片劑，在倒出階段將壓縮好的片劑從模具中倒出。
本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)能迅速膨脹，同時長時間在胃液中保持其物理完整性。通過將氣體發(fā)生劑產(chǎn)生的氣體保留在系統(tǒng)內(nèi)使得密度降低，系統(tǒng)便可漂浮在胃液中。膨脹與氣體的保留能迅速發(fā)生，因此系統(tǒng)能在15分鐘內(nèi)，以在10分鐘內(nèi)漂浮于含0.1當(dāng)量濃度鹽酸的溶液中為佳。
下面的例子是用來進(jìn)行說明的，并不限制發(fā)明的范圍。
例1按下表1制成胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
表1
胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的藥芯的制法是將巴氯芬，乳糖，羥乙基纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，碳酸氫鈉以及一部分HPMC K4M用ASTM(美國試驗與材料協(xié)會)40號篩過篩，將各成分混合得到混合物干粉，用HPMC K4M的水溶液將干粉混合物造粒。用合適的篩將得到的顆粒過篩并干燥。干燥的顆粒用Prosolv SMCC 90，滑石，PEG 8000與HPMC K4M的混合物潤滑，壓制成藥芯。然后用含巴氯芬與OpadryII的水溶液被覆藥芯，制得本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
用美國藥典II型(漿式)溶解設(shè)備，在每分鐘50轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速，37℃的溫度下對這樣制得的片劑進(jìn)行溶解試驗。所用溶解媒體為1000毫升0.1當(dāng)量濃度鹽酸。制得的片劑在過了約10分鐘時漂浮。溶解試驗的結(jié)果如下表2所示。
表2
例2按下表3制成胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
表3
胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)的藥芯的制法是將巴氯芬，甘露醇，羥乙基纖維素，羥基乙酸淀粉鈉，碳酸氫鈉用ASTM(美國試驗與材料協(xié)會)40號篩過篩，將各成分混合得到混合物干粉，用HPMC K4M的水溶液將干粉混合物造粒。用合適的篩將得到的顆粒過篩并干燥。干燥的顆粒用Prosolv SMCC 90，滑石與PEG 8000的混合物潤滑，壓制成藥芯。然后用含巴氯芬，HPMC E5，滑石，丙二醇的混合物的水醇溶液被覆藥芯，制得本發(fā)明的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
用美國藥典II型(漿式)溶解設(shè)備，在每分鐘50轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速，37℃的溫度下對這樣制得的片劑進(jìn)行溶解試驗。所用溶解媒體為1000毫升0.1當(dāng)量氯化鈉(0.1N HCl)。制得的片劑過了約6分鐘的漂浮。溶解試驗的結(jié)果如下表4所示。
表4
例3按下表5制成胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)。
表5
將一部分巴氯芬，羥乙基纖維素，一部分羥基乙酸淀粉鈉，一部分微晶纖維素，與一部分聚乙烯吡咯烷酮混合，與異丙醇造粒，用滑石與硬脂酸鎂潤滑，制成藥芯顆粒。將剩余的巴氯芬，微晶纖維素，聚乙烯吡咯烷酮與羥基乙酸淀粉鈉混合，與水混合，形成顆粒涂層，此藥芯顆粒被壓緊層且使用壓緊將該涂層用于藥芯上。這樣制得的被覆片劑形式的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)能在短時間里高度膨脹，有足夠的處理強(qiáng)度，在水液中能保持完整，并能提供兩階段藥物釋出。
例4對服用含30毫克巴氯芬的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)(例2)后的巴氯芬進(jìn)行藥物動力學(xué)研究。對此還進(jìn)行了多劑與單劑，開放標(biāo)簽，隨機(jī)的，比較和雙向交換研究。
藥物動力學(xué)評估是根據(jù)血樣中測得的巴氯芬等離子體濃度進(jìn)行的。血樣是在服藥前與服用試驗藥物后-0.25，0.5，1，1.5，2，2.5，3，4，6，8，12，12.5，13，13.5，14，15，16，20與24小時獲取的。
12名健康的男性志愿者參加了研究，所有的人都完成了研究。試驗對象服藥前一夜未進(jìn)食，服藥前進(jìn)食高脂肪早餐。服藥前2小時，服藥后2小時禁止喝水，但其他時間可以隨便喝。服藥后4小時與8小時以及此后的適當(dāng)時間供給標(biāo)準(zhǔn)餐。兩段時間的餐飲相同。
試驗對象在5天中，在禁食后，室溫下用240ml水服用單劑含巴氯芬(30毫克)的胃滯留控制藥物釋出藥片。
對不同時間點(diǎn)采集的血樣進(jìn)行巴氯芬的等離子體濃度測定，求出12個志愿者的平均值。數(shù)據(jù)見下表6。等離子體濃度與時間的關(guān)系見附圖1。
表6
胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)適合日服一次。
權(quán)利要求
1.一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是包括(a)一個控釋藥芯，包括一種藥物，一種高膨脹聚合物以及一種氣體發(fā)生劑，所述藥芯能在胃腸液中長期保持其物理完整性的同時迅速膨脹實(shí)現(xiàn)漂浮，以及(b)一個速釋被覆層組合物，包括與藥芯中的藥物同樣的藥物以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，其中被覆層組合物將藥芯包裹起來，使得該系統(tǒng)能讓藥物在胃腸液中分兩階段釋出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是高膨脹聚合物是超裂劑與親水聚合物的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所使用的超裂劑是從交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羥基乙酸淀粉鈉構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所用的羥基乙酸淀粉鈉用量范圍為藥芯重量的約10％至約40％。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所用的親水聚合物是其水溶液黏度在2％重量/體積水溶液中為約500毫帕至約1,20,000毫帕的高黏度纖維素衍生物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是高黏度纖維素衍生物為其水溶液黏度在2％重量/體積水溶液中為約9000毫帕至約30,000毫帕的羥乙基纖維素。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是羥乙基纖維素用量范圍為藥芯重量的約15％至約30％。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是超裂劑是羥基乙酸淀粉鈉，羥基乙酸淀粉鈉與羥乙基纖維素的比的范圍為約4∶6至約6∶4之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是氣體發(fā)生劑是從碳酸鹽，重碳酸鹽，硫酸鹽以及其混合物構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是氣體發(fā)生劑還包括從有機(jī)酸如檸檬酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，反丁烯二酸，馬來酸，抗壞血酸，谷氨酸或其鹽類與混合物構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的酸源。
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所用的氣體發(fā)生劑是碳酸氫鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是碳酸氫鈉的用量范圍為藥芯重量的約1％至約15％。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是控釋藥芯還包括滲透劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是滲透劑的用量范圍為藥芯重量的約2％至約40％。
15.一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，包括含巴氯芬或其醫(yī)藥上可接受的鹽類。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，包括含巴氯芬或含其醫(yī)藥上可接受的鹽類，一種高膨脹聚合物以及一種氣體發(fā)生劑，所述系統(tǒng)能在胃腸液中長期保持其物理完整性的同時迅速膨脹實(shí)現(xiàn)漂浮。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，還包括一個含巴氯芬或其醫(yī)藥上可接受的鹽類和醫(yī)藥上可接受的賦形劑的速釋被覆層組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是高膨脹聚合物是超級崩裂劑與親水聚合物的混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是超級崩裂劑是從交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羥基乙酸淀粉鈉構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所用的羥基乙酸淀粉鈉用量范圍為藥芯重量的約10％至約40％。
21.根據(jù)權(quán)利要求16所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所用的親水聚合物是其水溶液黏度在2％重量/體積水溶液中為約500毫帕至約1,20,000毫帕的高黏度纖維素衍生物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是高黏度纖維素衍生物為其水溶液黏度在2％重量/體積水溶液中為約9000毫帕至約30000毫帕的羥乙基纖維素。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是羥乙基纖維素用量范圍為藥芯重量的約15％至約30％。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是超級崩裂劑是羥基乙酸淀粉鈉，羥基乙酸淀粉鈉與羥乙基纖維素的比的范圍在約4∶6至約6∶4之間。
25.根據(jù)權(quán)利要求16所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是氣體發(fā)生劑是從碳酸鹽，重碳酸鹽，硫酸鹽以及其混合物構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是氣體發(fā)生劑還包括從有機(jī)酸如檸檬酸，蘋果酸，琥珀酸，酒石酸，反丁烯二酸，馬來酸，抗壞血酸，谷氨酸或其鹽類與混合物構(gòu)成的一組物質(zhì)中選出的酸源。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是所用的氣體發(fā)生劑是碳酸氫鈉。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是碳酸氫鈉的用量范圍為藥芯重量的約1％至約15％。
29.根據(jù)權(quán)利要求16所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是控釋藥物釋出系統(tǒng)還包括滲透劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是滲透劑的用量范圍為藥芯重量的約2％至約40％。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至30所述的胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，其特征是與這里所說明的與所舉例子實(shí)質(zhì)上相同。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種胃滯留控制藥物釋出系統(tǒng)，包括(a)一個控釋藥芯，包括一種藥物，一種高膨脹聚合物以及一種氣體產(chǎn)生劑，所述藥芯能在胃腸液中長期保持其物理完整性的同時迅速膨脹實(shí)現(xiàn)漂浮，以及(b)一個速釋被覆層組合物，包括與藥芯中的藥物同樣的藥物以及醫(yī)藥上可接受的賦形劑，被覆層組合物將藥芯包裹起來，使得該系統(tǒng)能讓藥物在胃腸液中分兩階段釋出。
文檔編號A61K9/22GK1520286SQ02812857
公開日2004年8月11日 申請日期2002年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月4日
發(fā)明者卡姆萊森·莫哈拉·德戴拉, 尼汀·柏拉查丹·戴蒙迪卡爾, 維沙里·維滋·戴維斯, 維滋 戴維斯, 卡姆萊森 莫哈拉 德戴拉, 柏拉查丹 戴蒙迪卡爾 申請人:太陽醫(yī)藥工業(yè)有限公司