專利名稱：一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋性支架，具體涉及一種可以控制藥物釋放速度的心血管支架，藥物釋放周期達(dá)30天以上。
背景技術(shù)：
近年來，冠狀動(dòng)脈血管支架植入術(shù)已被廣泛應(yīng)用，其術(shù)后再狹窄問題也越來越受到人們的重視。產(chǎn)生支架內(nèi)再狹窄的主要原因?yàn)檠茉谥Ъ軘U(kuò)張時(shí)造成損傷，從而誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞過度增殖并向內(nèi)膜遷移，導(dǎo)致再狹窄的發(fā)生。
第二代冠狀動(dòng)脈支架-表面涂層支架，正是為了解決裸露支架植入后再狹窄問題而產(chǎn)生的。眾多的臨床實(shí)驗(yàn)表明，在眾多的涂層支架中，藥物涂層支架倍受青睞。其表面涂層中藥物直接而集中地釋放于受損血管，在受損血管處形成了高濃度的藥物集中區(qū)，彌補(bǔ)了全身用藥局部濃度低的缺陷。
在WO0141678，CN1355005，CN1360951公開的藥物涂層支架專利技術(shù)中，支架表面的藥物是通過與聚合物簡單共混攜帶，或在聚合物表面通過微孔鑲嵌攜帶，這些方法使得藥物在血液環(huán)境下釋放速度快，釋放時(shí)間短，達(dá)不到有效抑制血管內(nèi)再狹窄發(fā)生的理想效果。現(xiàn)臨床應(yīng)用的如肝素涂層支架，其再狹窄率與裸露支架無明顯差別。經(jīng)臨床實(shí)驗(yàn)的分析比較，其主要原因是藥物的選擇不當(dāng)和藥物的有效釋放時(shí)間太短。
目前，在對藥物涂層支架0％再狹窄率的驚嘆，和對藥物涂層支架是否只是延遲了再狹窄的發(fā)生時(shí)間的疑問下，急需一種可以持續(xù)釋放藥物的支架涂層系統(tǒng)。顯然上述專利技術(shù)在藥物釋放時(shí)間和釋放速度的控制上還有待提高。
在對所攜帶藥物的選擇中，根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果，抗凝血、抗血小板藥物，如肝素，已達(dá)不到降低再狹窄的要求。而抗腫瘤、抗增生藥物的應(yīng)用，如雷帕霉素、紫杉醇，卻顯示出很低的臨床再狹窄率。這些臨床結(jié)果為進(jìn)行涂層系統(tǒng)的設(shè)計(jì)指明了方向。
發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其通過調(diào)整可以有效地控制治療性藥物的釋放，以降低支架植入后的再狹窄發(fā)生率。
本發(fā)明提供了一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，由血管支架和支架表面的涂層構(gòu)成，其特征在于表面涂層由釋放藥物的內(nèi)涂層和孔隙度為1nm-1μm的控制藥物釋放的外涂層構(gòu)成，表面涂層總厚度為5-20μm，其中釋放藥物涂層厚度為1-15um，外層厚度≤5μm。
本發(fā)明中具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，所述釋放藥物的內(nèi)涂層由藥物與聚合物的共混物構(gòu)成，藥物攜帶量為0.001-200μg/cm2，藥物占聚合物重量的0.1-45％。所述控制藥物釋放的外涂層由聚合物經(jīng)一定程度的交聯(lián)而成。所述的內(nèi)層聚合物最好為非降解性聚合物材料，該聚合物與金屬基體具有良好結(jié)合力，并具有良好血液相容性，同時(shí)與藥物有良好相容性。其中包括硅橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、帶羧基、羥基或氨基等活性基團(tuán)的聚合物以及上述聚合物的共聚物等。外層聚合物薄膜為上述聚合物經(jīng)過一定程度的交聯(lián)獲得，但并非一定與內(nèi)層聚合物相同。
所述涂層聚合物中還可以含有添加劑，為交聯(lián)劑、偶聯(lián)劑、增塑劑中的一種或幾種，添加劑的量占聚合物重量的0-25％。
交聯(lián)劑在內(nèi)層的主要作用是使聚合物形成網(wǎng)狀交聯(lián)結(jié)構(gòu)，提高聚合物自身的內(nèi)聚力，使涂層具有良好的物化性能。交聯(lián)劑在外層的主要作用是改善聚合物薄膜的致密度，控制內(nèi)層活性物質(zhì)的透過率，達(dá)到控制釋放速度的目的。如多異氰酸酯、過氧化物、Moca、磷苯二甲酸二烯丙酯、脲樹脂、蜜胺、環(huán)氧樹脂、酚醛樹脂、酰胺等。
增塑劑的主要作用是改善聚合物的彈塑性，使其達(dá)到支架使用的要求。該類物質(zhì)多為線形聚合物分子材料，如聚醚等。
偶聯(lián)劑為帶有羥基、羧基、氨基等活性基團(tuán)的物質(zhì)，其主要作用是在金屬基體與聚合物之間形成氫鍵結(jié)合，提高涂層與金屬基體的結(jié)合強(qiáng)度。如KH-550、KH-560、KH-580、KH-590、WD30、南大-42、南大-73、B-201等。
本發(fā)明中具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，所選用的藥物可以為抗腫瘤、抗增生藥物，其具有抗平滑肌細(xì)胞增生，抑制內(nèi)皮細(xì)胞過度增長的作用，如雷帕霉素(Rapamycine)，紫杉醇(Paclitaxel)等。
總之，本發(fā)明中的支架系統(tǒng)具有雙層涂層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為一攜帶藥物的涂層，外層為通過控制聚合物的交聯(lián)程度來控制其孔隙度的聚合物薄膜。內(nèi)層涂層為與金屬基體有很好結(jié)合力的聚合物和具有治療作用的藥物以及一定量添加劑的共混涂層，在體內(nèi)環(huán)境下，該層釋放的治療性藥物，作用于血管局部，通過高的藥效聚集，抑制平滑肌細(xì)胞增生，可降低再狹窄率，甚至避免再狹窄的發(fā)生。外層涂層為可控交聯(lián)程度并具有良好血液相容性的聚合物薄膜，通過控制薄膜的交聯(lián)程度，來控制薄膜的孔隙度，從而控制內(nèi)層藥物的釋放速度。
本發(fā)明所公開的新型支架的制備方法包括下列步驟1)將聚合物、藥物及添加劑均勻分散于溶劑中；2)將裸露支架進(jìn)行清洗、刻蝕、活化等表面處理；3)將處理后支架浸于已配制好的溶液中，靜置15-90分鐘；4)將支架勻速提拉出溶液，經(jīng)自行設(shè)計(jì)的離心裝置進(jìn)行離心處理，保證支架表面沒有粘連及堵塞的發(fā)生，從而得到完整且均勻光滑的表面涂層。離心速度為500-2000轉(zhuǎn)/分鐘，離心時(shí)間一般在15-30秒；5)取出支架經(jīng)一定的固化后，浸漬于不含藥物的聚合物溶液中，靜置15-60分鐘；6)支架取出后重新離心處理；7)將處理完的支架經(jīng)一定的固化工藝后，即可得到本發(fā)明的緩釋藥物支架。
在本發(fā)明新型支架的制備方法中，所用溶劑為與藥物、聚合物有良好親和性的無機(jī)或有機(jī)溶劑，其不與聚合物和藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，在涂層固化時(shí)易于蒸發(fā)去除，不破壞藥物的生物活性及治療作用。其主要包括水、二甲苯、四氫呋喃、環(huán)己酮、乙醇、吡咯烷酮、丁內(nèi)酯、丁醇、三氯乙酸、芐酸、甲乙酮、乙酸異丁酯、甲苯、丁基溶纖劑、丙酮、乙酸乙酯等。
通過上述制備方法制備出的支架，經(jīng)體外球囊擴(kuò)張變形三次，掃描電鏡下觀察沒有涂層破裂、翹起等現(xiàn)象。在相同條件下，在支架原材料金屬薄片上涂覆上述涂層，用劃格法在涂層表面均勻劃出一百個(gè)小方格測試涂層的剝離強(qiáng)度，用膠帶剝離后，顯微鏡下觀察其剝離破損率為0％。該涂層的藥物釋放時(shí)間用HPLC監(jiān)測表明，釋放時(shí)間超過30天。
本發(fā)明中具有緩慢釋放治療性藥物的涂層支架，有效地選擇了緩釋的藥物成分，并使藥物的有效釋放時(shí)間超過30天，因而可明顯降低支架植入后的再狹窄發(fā)生率，從而推動(dòng)了支架植入術(shù)的廣泛應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1首先配置下列兩種成分的膠體1)聚醚聚氨酯 1g紫杉醇200ml吡咯烷酮 10ml多異氰酸酯交聯(lián)劑 100mg硅烷偶聯(lián)劑10mg2)聚醚聚氨酯 1g多異氰酸酯交聯(lián)劑 50mg將316L不銹鋼支架分別在丙酮、蒸餾水中超聲清洗5分鐘，在酸洗液中酸洗10分鐘，用蒸餾水沖洗干凈并于70℃烘干。將支架放入如上1)成分的膠體中，浸漬30分鐘，勻速提拉出支架，在1000rpm下離心處理30秒，然后將支架放入真空干燥箱內(nèi)加熱至100℃，保溫20分鐘，爐冷至室溫。經(jīng)上述步驟可制備出本發(fā)明支架的內(nèi)層涂層，將支架繼續(xù)放入2)成分膠體中浸漬30分鐘，取出后經(jīng)上述相同的離心處理，然后放入真空干燥箱內(nèi)分段加熱至150℃，保溫20分鐘，爐冷至室溫，再進(jìn)行后固化處理，即可得到本發(fā)明的藥物緩釋性支架。
實(shí)施例2配制下列兩種成分的膠體1)聚醚聚氨酯1g雷帕霉素150mg甲乙酮 10ml多異氰酸酯交聯(lián)劑150mg硅烷偶聯(lián)劑 20mg2)聚醚聚氨酯1g多異氰酸酯交聯(lián)劑60mg316L不銹鋼支架經(jīng)過上述浸涂工藝在上述兩膠體內(nèi)制備出本發(fā)明的涂層支架，將此涂層支架在體外經(jīng)球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，涂層沒有撕裂、翹起、剝離等現(xiàn)象。該支架在體外模擬環(huán)境下用HPLC監(jiān)測，紫杉醇的有效釋放時(shí)間超過45天。
實(shí)施例3配制下列兩種成分的膠體1)聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg乙酸乙酯10ml2)聚醚聚氨酯1g
多異氰酸酯交聯(lián)劑 20mg316L不銹鋼支架經(jīng)過上述浸涂工藝在上述兩膠體內(nèi)制備的藥物緩釋性支架在體外模擬環(huán)境下用HPLC監(jiān)測，紫杉醇的有效釋放時(shí)間超過30天但低于實(shí)施例2中的釋放時(shí)間。
實(shí)施例4配制下列兩種成分的膠體1)帶羥基的聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg丙酮 10ml2)聚醚聚氨酯 1g多異氰酸酯交聯(lián)劑 20mg316L不銹鋼支架經(jīng)過上述浸涂工藝在上述兩膠體內(nèi)制備的藥物緩釋性支架在體外經(jīng)球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，涂層沒有撕裂、翹起、剝離等現(xiàn)象。在體外模擬環(huán)境下用HPLC監(jiān)測，該支架的紫杉醇有效釋放時(shí)間超過30天。
實(shí)施例5配制下列兩種成分的膠體1)聚甲基丙烯酸甲酯1g紫杉醇300mg吐溫-80 5mg乙酸乙酯 10ml2)聚醚聚氨酯 1g
多異氰酸酯交聯(lián)劑 20mg316L不銹鋼支架經(jīng)過上述浸涂工藝在上述兩膠體內(nèi)制備的藥物緩釋性支架在體外經(jīng)球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，涂層沒有撕裂、翹起、剝離等現(xiàn)象。該支架在體外模擬環(huán)境下用HPLC監(jiān)測，紫杉醇的有效釋放時(shí)間超過30天。
實(shí)施例6配制下列兩種成分的膠體1)帶氨基的聚甲基丙烯酸甲酯 1g紫杉醇 300mg丙酮 10ml2)聚醚聚氨酯 1g多異氰酸酯交聯(lián)劑 10mg316L不銹鋼支架經(jīng)過上述浸涂工藝在上述兩膠體內(nèi)制備的藥物緩釋性支架在體外經(jīng)球囊膨脹三次，在掃描電鏡下觀察沒有膠體粘連、堵塞，涂層沒有撕裂、翹起、剝離等現(xiàn)象。在體外模擬環(huán)境下用HPLC監(jiān)測，該支架的紫杉醇有效釋放時(shí)間超過30天。
權(quán)利要求
1.一種具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，由血管支架和支架表面的涂層構(gòu)成，其特征在于表面涂層由釋放藥物的內(nèi)涂層和孔隙度為1nm-1μm的控制藥物釋放的外涂層構(gòu)成，表面涂層總厚度為5-20μm，其中釋放藥物涂層厚度為1-15μm，外層厚度≤5μm。
2.按照權(quán)利要求1所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特征在于所述釋放藥物的內(nèi)涂層由藥物與聚合物的共混物構(gòu)成，藥物攜帶量為0.001-200μg/cm2，藥物占聚合物重量的0.1-45％。
3.按照權(quán)利要求1所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特征在于所述控制藥物釋放的外涂層由聚合物經(jīng)一定程度交聯(lián)而成。
4.按照權(quán)利要求2、3所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特征在于所述聚合物可以為硅橡膠、聚丙烯酸、聚碳酸酯、聚四氟乙烯、聚酯、聚酯纖維、聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚酰胺、聚酰亞胺、聚對二甲苯、聚乙烯、帶羧基、羥基、氨基等活性基團(tuán)的聚合物中的一種，或者上述幾種的共聚物，但內(nèi)外層所用聚合物并非一定相同。
5.按照權(quán)利要求4所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特征在于所述涂層聚合物中可以含有添加劑，為交聯(lián)劑、偶聯(lián)劑、增塑劑中的一種或幾種，添加劑的量占聚合物重量的0-25％。
6.按照權(quán)利要求1所述具有控制釋放治療性藥物的心血管支架，其特征在于所述藥物為抗腫瘤、抗增生藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物緩釋性支架，具體涉及一種可以控制藥物釋放速度的心血管支架，藥物釋放周期達(dá)30天以上。該支架系統(tǒng)具有雙層涂層結(jié)構(gòu)，內(nèi)層為一攜帶藥物的涂層，外層為通過控制聚合物的交聯(lián)程度來控制藥物釋放速度的聚合物薄膜。本發(fā)明支架涂層具有優(yōu)異的物化性能，通過有效地選擇緩釋的藥物成分及控制藥物的有效釋放時(shí)間，可明顯降低支架植入后的再狹窄發(fā)生率，從而推動(dòng)了支架植入術(shù)的廣泛應(yīng)用。
文檔編號A61M31/00GK1513567SQ0216038
公開日2004年7月21日 申請日期2002年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月31日
發(fā)明者譚麗麗, 楊柯, 劉冬雪, 張炳春, 梁勇, 薛松 申請人:中國科學(xué)院金屬研究所