2,3,5-位取代的咪唑[1,2-c]-噻吩[2,3-e]嘧啶-7（8H）酮雜環(huán)化合物及其合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種2，3，5-位取代的咪唑[I，2-C]-噻吩[2，3-Θ]嘧啶-7(8H)酮雜環(huán)化 合物及其合成方法，屬于有機(jī)化合物合成及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]雜環(huán)化合物廣泛存在于藥物分子中，在藥物合成和發(fā)現(xiàn)過(guò)程中扮演著舉足輕重的 作用，這是因?yàn)殡s環(huán)的存在不僅能夠影響藥物分子與受體之間的相互作用，而且有利于提 高藥物分子的溶解度。雜環(huán)化合物在抗腫瘤及心血管藥物，抗菌藥物和化療、化學(xué)發(fā)光材 料、導(dǎo)電高分子、具有新型結(jié)構(gòu)的染料、稠雜環(huán)香精中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛。一些雜環(huán)合化合 物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性而受到人們的廣泛關(guān)注(見(jiàn)如下結(jié)構(gòu)Ι、Π 、ΙΙΙ)。
[0004] 文南犬International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry Volume 4Issue 3，p501_508,2014和Medicinal Chemistry Research Volume 22Issue 2p 659-673報(bào)道了含有該類(lèi)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物被由于抗腫瘤活性的研究，如胰腺癌及激酶 CDK2。有關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道了該類(lèi)化合物在抗菌研究中的應(yīng)用，如Acta Pharmaceutica (Zagreb1Croatia)Volume 61Issue 2Pages 171-185Journal 2011；fforld Journal of Chemistry Volume 41ssue 2Pages 141-148;Journal of the Chinese Chemical Society(Taipei,Taiwan),Volume 54,Issue 2,Pages 437-446，2007;Heteroatom Chemistry Volume 15Issue IPages 57_62Journal，2003。歐洲醫(yī)藥化學(xué)雜志也報(bào)道這些 化合物在鎮(zhèn)痛和抗炎藥物研究中的應(yīng)用(European Journal of Medicinal Chemistry, Volume 44，p 4572-4584,2009)。
[0005] 另外，稠雜環(huán)也在染料、香精等方面有廣泛的應(yīng)用，很多具有新型結(jié)構(gòu)的染料、香 精都是以稠雜環(huán)骨架為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)而設(shè)計(jì)并合成出來(lái)的。特別是5,6元雜環(huán)化合物在化學(xué)、生 物學(xué)和材料科學(xué)等領(lǐng)域表現(xiàn)十分活躍。而且，全新的雜環(huán)稠合化合物往往表現(xiàn)出獨(dú)特的生 物活性。因此，發(fā)展全新的、更有效的、對(duì)環(huán)境更友好的合成方法將具有十分重要的意義。稠 雜環(huán)化合物的合成及其應(yīng)用也一直是有機(jī)合成化學(xué)的熱點(diǎn)之一。
[0006] 經(jīng)檢索，2，3，5-位取代的咪唑[I，2-c]_噻吩[2，3-e]嘧啶-7(8H)酮稠雜環(huán)化合物 在文獻(xiàn)中并無(wú)報(bào)道。目前已報(bào)道的該類(lèi)稠雜環(huán)化合物的合成均是通過(guò)多步、并在有相關(guān)含 磷試劑的參與下合成的（Phosphorus,Sulfur and Silicon and the Related Elements, 47(3-4)，283-9;1990).合成方法的產(chǎn)率較低，而且由于含磷試劑的參與，其毒性較高。
[0007] 因此，如何快速構(gòu)建雜環(huán)分子骨架并高效地進(jìn)行結(jié)構(gòu)多樣性合成，受到化學(xué)家和 藥物工業(yè)界的極大關(guān)注。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的目的是提供一種2,3,5_位取代的咪唑[I，2-C]-噻吩 [2，3-e ]嘧啶-7 (8H)酮雜環(huán)化合物及其合成方法。該合成方法步驟少、產(chǎn)率高、毒性低(不含 磷等試劑）以及操作簡(jiǎn)便，克服了現(xiàn)有類(lèi)似雜環(huán)化合物合成方法中的不足。
[0009] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案：
[0010] -種2，3，5-位取代的咪唑[I，2-C]-噻吩[2，3-Θ]嘧啶-7(8H)酮雜環(huán)化合物，其結(jié) 構(gòu)如式(I)所示：
[0012]式中，R1S-HrFrClrBn-OMe 或取代苯基；
[0013] R2為-H，-F，-Cl，-BrS_0Me;
[0014] R3 為-HSC1-C6 的烷基。
[0015]辦中，所述取代苯基為鹵素取代的苯基。
[0016]優(yōu)選的，上述化合物的實(shí)例如下：
[0018]本發(fā)明另外提供了制備式(I)化合物的方法，它們可以如下面詳述地得到。
[0019 ]上述化合物的制備方法包括使式（II)所示的化合物與式(III)所示的化合物反應(yīng) 得到式(I)所示的化合物。
[0021 ] 其中，R1、R2和R3具有如前所述的定義；R4SC 1-C4烷基。
[0022]上述式(II)所示的化合物的制備方法為：由式A所示的化合物與式B所示的化合物 反應(yīng)得到。
[0024] 其中，RdPR3具有如前所述的定義。
[0025] 優(yōu)選的，式(II)所示的化合物與式(III)所示的化合物反應(yīng)的條件為:將式（II)所 示的化合物、式(III)所示的化合物和溶劑B按摩爾比1: (1 -20): (1 -70)混合，在0-180°C反 應(yīng)I -48h，純化，即得式（I)所示的化合物。
[0026]所述溶劑B為二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、丙醇、叔丁 醇、乙酸、三氟醋酸、正丙酸、異丙酸或丁酸中的任一種或多種的混合。
[0027] 純化所采用的方法為萃取、重結(jié)晶、柱層析或升華法。
[0028] 進(jìn)一步優(yōu)選的，所述式（II)所示的化合物、式（III)所示的化合物和溶劑B按摩爾 比1: (1-20): (1-50)混合，在100-180°C反應(yīng)6-24h。
[0029] 優(yōu)選的，式A所示的化合物與式B所示的化合物反應(yīng)的條件為:將化合物A、化合物B 和溶劑A按摩爾比為1:(1-80):(0-180)混合，在0-180°C反應(yīng)l_48h，純化，即得式（II)所示 的化合物。
[0030] 所述溶劑A為二氯甲烷、1，2_二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、二 甲苯或乙醚中的任一種或多種的混合。
[0031] 進(jìn)一步優(yōu)選的，化合物A、化合物B和溶劑A按摩爾比為1: (1-50): (1-100)混合，在 15-80°C 反應(yīng) l_48h。
[0032] 純化所采用的方法為萃取、重結(jié)晶、減壓蒸餾或柱層析。
[0033]當(dāng)R3為-H時(shí)，式（I I)所示的化合物還可以通過(guò)式A所示的化合物與DMF在苯磺酰氯 的作用下生成，式A所示的化合物:DMF:苯磺酰氯的摩爾比= 1:1-25:1-3,經(jīng)萃取、重結(jié)晶、 減壓蒸餾或柱層析分離純化得到。
[0034]當(dāng)R3不為-H時(shí)，式（II)所示的化合物中的N = C雙鍵有順、反異構(gòu)體，其結(jié)構(gòu)式如 下：
[0036] 本發(fā)明的合成方法制備得到的2，3，5-位取代的咪唑[I，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7 (8H)酮雜環(huán)化合物，由于具有咪唑[I，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7 (8H)酮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，因此，可 以用于抗腫瘤活性的研究。
[0037] 本發(fā)明還提供上述化合物在制備預(yù)防和/或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
[0038]本發(fā)明的有益效果：
[0039] (1)本發(fā)明的2，3，5-位取代的咪唑[I，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7(8H)酮雜環(huán)化合 物具有抗腫瘤活性，細(xì)胞試驗(yàn)表明本發(fā)明的化合物對(duì)胰腺癌細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制活 性。
[0040] (2)本發(fā)明的2-(4_氟苯基)-7-H-噻吩[3'，2' ：4,5]嘧啶[6，l-b]喹唑啉-7-酮雜環(huán) 化合物的合成方法，具有操作步驟少、產(chǎn)率高、毒性低（不含磷等試劑）以及操作簡(jiǎn)便等優(yōu) 點(diǎn)，對(duì)環(huán)境無(wú)污染，充分體現(xiàn)了綠色化學(xué)的概念。
[0041] (3)本發(fā)明采用兩步合成法，采用一鍋反應(yīng)形成兩個(gè)雜環(huán)，反應(yīng)原料易得，操作方 便，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間適中，易于控制，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)品純度和收率高。
【具體實(shí)施方式】
[0042] 結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，應(yīng)該說(shuō)明的是，下述說(shuō)明僅是為了解釋本 發(fā)明，并不對(duì)其內(nèi)容進(jìn)行限定。實(shí)施例中采用的條件可以根據(jù)現(xiàn)有的設(shè)備條件做進(jìn)一步調(diào) 整，未注明的實(shí)施條件通常為常規(guī)實(shí)驗(yàn)中的條件。實(shí)施例中所用的原料均為現(xiàn)有技術(shù)中的 常規(guī)原料，均可購(gòu)買(mǎi)得到（例如，原料"3_氨基-5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲腈"可以為Aldrich 公司生產(chǎn)的產(chǎn)品CAS: 175137-39-0)。
[0043] 實(shí)施例1:2，3，5-位取代的咪唑[I，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7(8H)酮雜環(huán)化合物的 合成
[0044] (1)在一 100毫升單口圓底燒瓶中加入3-氨基-5-(4_氟苯基)噻吩-2-甲腈43.6克 (0.2摩爾）和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛50克。然后加入甲苯與乙腈混合溶劑(混合溶劑 中甲苯和乙腈的體積比為1:1 )，反應(yīng)混合物在70°C攪拌8小時(shí)。TLC和HPLC分析表明反應(yīng)完 成。旋蒸除去溶劑和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛。殘余物用冷的乙醚洗滌，然后真空干燥 得純的淺黃色中間體(E)-N'-(2-甲腈-5-(4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲咪【")4'-(2-cyan〇-5-(4-f luoropheny I )thiophen-3-yl)-N, N-dime thy lformimi damide】53 · 2克，產(chǎn)率 97%〇
[0045] 1H NMR(DMS0d6)300MHz(ppm):7.88(lH，s)，7.80(2H，m)，7.61(lH，s)，7.41(2H，m)， 2.96(3H，s)，2.99(3H，s);MS:m/z(M+l)274.11。
[0046] (2)在100毫升單口圓底燒瓶中加入(E) -N ' - (2-甲腈-5- (4-氟苯基噻吩)-3-N，N-二甲基甲咪27.3克(0.1摩爾）和甘氨酸乙酯12.4克(0.12摩爾），然后加入冰醋酸50毫升。反 應(yīng)混合物被在ll〇°C下攪拌加熱6小時(shí)。TLC和HPLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)完成后旋蒸除去冰醋 酸，殘余物從DMF、冰醋酸中重結(jié)晶提純得2-(4-氟苯基)-咪唑[I，2-c]-噻吩[2，3-e]嘧啶-7 (8H)_【2-