一種美羅培南側(cè)鏈中間體及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及一種美羅培南側(cè)鏈中間體及其制備方法即：（lS，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰 基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2,2，1]庚-3-酮(式1)(簡(jiǎn)稱:硫醇內(nèi)酯）的合成及制備方法。
【背景技術(shù)】：
[0002] 美羅培南為第二代碳青霉烯類抗生素，主要用于治療下呼吸道感染、腹腔感染、尿 路感染等重癥細(xì)菌性感染，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、厭氧菌等均具有很強(qiáng)的抗菌活 性，對(duì)DHP-I酶穩(wěn)定。且它和第一代碳青霉烯類抗生素相比，其腎毒性和中樞神經(jīng)毒性更小。 美羅培南由Dainippon Sumitomo Pharma和阿斯利康等公司研制開發(fā)，1995年首次在意大 利上市。
[0003] 目前美羅培南的合成均使用（2S，4S)-2_二甲基氨基甲?；?4-巰基-1-(4-對(duì)硝基 芐氧羰基)吡咯烷(美羅培南側(cè)鏈)和(4R，5S，6S)-3-二苯氧磷酰氧基-6_[(1R-1-羥乙基]_ 4_甲基-7-氧代-1-氮雜雙環(huán)[3,2,0]庚-2-烯-2羧酸對(duì)硝基芐酯(雙環(huán)母核)對(duì)接工藝。其中 美羅培南側(cè)鏈?zhǔn)怯绊懫滟|(zhì)量和收率的關(guān)鍵因素之一，而（lS，4S)-5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫 雜-5-氮雜雙環(huán)[2,2，1]庚-3-酮(式1)(簡(jiǎn)稱:硫醇內(nèi)酯）是合成美羅培南側(cè)鏈的一種中間 體。
[0004] 目前文獻(xiàn)報(bào)道的美羅培南側(cè)鏈的多條合成路線均以L-4-羥基脯氨酸為起始原料， 對(duì)氨基保護(hù)后，經(jīng)羧基活化制得其它側(cè)鏈中間體或硫醇內(nèi)酯。綜合分析，合成硫醇內(nèi)酯的工 藝路線具有操作方便，反應(yīng)條件溫和，安全，對(duì)環(huán)境沒有污染，用其合成側(cè)鏈操作簡(jiǎn)單，純度 高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)硫醇內(nèi)酯亦可用于厄他培南側(cè)鏈、多尼培南側(cè)鏈、 某些氨基化合物、酯和酮類物質(zhì)的合成。在此基礎(chǔ)上，我們發(fā)明了一種硫醇內(nèi)酯的合成及制 備方法，縮短了反應(yīng)時(shí)間，硫化成環(huán)時(shí)間由原來的4_5h縮短至1-1.5h，收率提高至85-90 %， 成品純度提高至99.5 %以上?；瘜W(xué)反應(yīng)方程式如下：


【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -種美羅培南側(cè)鏈中間體(硫醇內(nèi)酯）的新制備方法，其包括以下步驟:在氮?dú)獗?護(hù)下，在二氯甲燒中加入(2S，4R)_2_駿基-4-羥基_1-(4_硝基節(jié)氧幾基)5比略燒，保持液溫-15~-20°C滴加有機(jī)堿，同溫滴加羧基活化物質(zhì)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后在相同條件下再滴加 同種有機(jī)堿和羥基酰化物質(zhì)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束后快速加入硫化成環(huán)物和催化劑，升溫至0 ~5°C反應(yīng)lh，水洗后分出有機(jī)相升溫至40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測(cè)回流進(jìn)程。反應(yīng) 完成，加入無機(jī)堿水溶液調(diào)節(jié)PH值至8-9，分出有機(jī)相，用無機(jī)酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5，分 出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入析晶溶劑，升溫溶清，降溫至-5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘 干，得目標(biāo)化合物（I S，4S) -5-對(duì)硝基芐氧羰基-2-硫雜-5-氮雜雙環(huán)[2，2，1 ]庚-3-酮(式I) (簡(jiǎn)稱:硫醇內(nèi)酯）。
[0008] 所述的有機(jī)堿選自二甲胺、吡啶、三乙胺、苯胺中的一種或幾種混合物。
[0009] 優(yōu)選的所述有機(jī)堿為三乙胺、吡啶、苯胺中的一種。
[0010] 所述的羧基活化物質(zhì)為氯甲酸異丙酯、氯甲酸甲酯和羰基二咪唑中中的一種。 [0011]優(yōu)選的所述羧基活化物質(zhì)為氯甲酸異丙酯、氯甲酸甲酯中的一種。
[0012 ]所述的羥基?；镔|(zhì)為特戊酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯中的一種。
[0013] 優(yōu)選的所述羥基?；镔|(zhì)為特戊酰氯、甲磺酰氯中的一種。
[0014] 所述的硫化成環(huán)物質(zhì)為硫化鈉、九水硫化鈉、硫氫化鈉、硫化氫中的一種。
[0015] 優(yōu)選的所述硫化成環(huán)物質(zhì)為九水硫化鈉、硫氫化鈉的一種。
[0016] 優(yōu)選的無機(jī)堿為碳酸鈉或碳酸鉀。
[0017] 優(yōu)選的無機(jī)酸為鹽酸。
[0018] 所述的催化劑為四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、三辛基甲基氯化銨、十二烷基三 甲基氯化銨、四丁基溴化銨、十四烷基三甲基氯化銨中的一種。
[0019] 優(yōu)選的催化劑為四丁基氯化銨、四丁基硫酸氫銨、四丁基溴化銨、三辛基甲基氯化 銨中的一種。
[0020] 所述的析晶溶劑為甲醇、乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、環(huán)己烷、正己烷、石油醚中的一 種或幾種的混合溶劑。
[0021] 優(yōu)選的所述析晶溶劑為乙醇、乙酸乙酯、異丙醇、環(huán)己烷、石油醚中的一種或幾種 的混合溶劑。
[0022] 優(yōu)選的式II:有機(jī)堿:羧基活化物質(zhì):有機(jī)堿:羥基磺化物質(zhì):硫化成環(huán)物質(zhì)的摩爾 比為1:1 · 15-1 · 3:1 · 2-1 · 4:1 · 15-1 · 3:1 ·卜1 · 3:1 · 2-1 · 4。
[0023]本發(fā)明所提供的硫醇內(nèi)酯，可用于美羅培南側(cè)鏈的合成。
[0024]本發(fā)明的有益之處是縮短了反應(yīng)時(shí)間，硫化成環(huán)時(shí)間由原來的4_5h縮短至1-1.5h，收率提高至85-90 %，成品純度提高至99.5 %以上。該方法反應(yīng)條件溫和，安全，對(duì)環(huán) 境沒有污染，用其合成側(cè)鏈操作簡(jiǎn)單，純度高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)。同時(shí)硫醇內(nèi) 酯亦可用于厄他培南側(cè)鏈、多尼培南側(cè)鏈、某些氨基化合物、酯和酮類物質(zhì)的合成。
【具體實(shí)施方式】：
[0025] 實(shí)施例1:
[0026]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降溫至-17~-20°C，滴加三乙胺13.18(0.13!11〇1)、氯 甲酸異丙酯14.7g(0.12mol)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，同溫滴加三乙胺13. lg(0.13mol)、甲磺 酰氯13 · 7g(0 · 12mol)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，快速加入九水硫化鈉28 ·8g(0 · 12mol)和四丁 基硫酸氫銨1.5g的水(30ml)溶液，升溫至0~5°C反應(yīng)Ih，反應(yīng)液水洗兩次，分出有機(jī)相升溫 至40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測(cè)回流進(jìn)程，反應(yīng)完成，加入5 %碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值 至8-9,分出有機(jī)相，用18%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5,分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入乙醇 20ml和石油醚40ml，升溫至65-70°C溶清，降溫至_5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘干，得硫 醇內(nèi)酯26.5g，收率88.2%，純度99.6%，熔點(diǎn)107.8°C。
[0027] 結(jié)果驗(yàn)證:所得硫醇內(nèi)酯的結(jié)構(gòu)和純度完全符合制備高純度美羅培南側(cè)鏈的要 求。
[0028] 下述實(shí)施例中，所得最終產(chǎn)品均與實(shí)施例1相同
[0029] 實(shí)施例2:
[0030]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降溫至-17~-20°C，滴加三乙胺12 .Ig(ChWmol)、氯 甲酸異丙酯14.7g(0.12mol)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，同溫滴加三乙胺12. lg(0.12mol)、甲磺 酰氯13 · 7g(0 · 12mol)，HPLC檢測(cè)反應(yīng)完成后，快速加入九水硫化鈉28 ·8g(0 · 12mol)和四丁 基硫酸氫銨1.5g的水(30ml)溶液，升溫至0~5°C反應(yīng)Ih，反應(yīng)液水洗兩次，分出有機(jī)相升溫 至40~45°C回流反應(yīng)l_2h，HPLC檢測(cè)回流進(jìn)程，反應(yīng)完成，加入5 %碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)PH值 至8-9,分出有機(jī)相，用18%鹽酸水溶液調(diào)節(jié)PH值至2-5,分出有機(jī)相，減壓蒸餾后加入乙醇 20ml和石油醚40ml，升溫至65-70°C溶清，降溫至_5~-10°C，析晶1.5-2h，過濾，烘干，得硫 醇內(nèi)酯26. Ig，收率86.9%，純度99.7%，熔點(diǎn)107.2°C。
[0031] 實(shí)施例3:
[0032]在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，反應(yīng)瓶中依次加入(2S，4R)-2-羧基-4-羥基-1-(4-硝基芐氧羰基） 砒咯烷31g(0.1mol)，二氯甲烷400ml，降溫至-17~-20°C，滴加三乙胺13.18(0.13!11〇1)、氯 甲酸異丙酯17.2 8(0.14111〇1)，冊(cè)^：檢測(cè)反應(yīng)完成后，同溫滴加三乙胺13.18