專利名稱：新型咪唑的制作方法
根據(jù)35U.S.C.Section 119(e)，本申請(qǐng)要求2004年4月16日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60,563,124和2004年8月11日遞交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60,600,705的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
高膽固醇和高血脂是在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)作過(guò)程中所涉及的病癥。在膽固醇生物合成途徑中，HMG-CoA轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸是初期步驟和決速步驟。這個(gè)步驟通過(guò)HMG-CoA還原酶催化。已知，HMG-CoA還原酶抑制劑有效降低男性中低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)的血漿水平(cf.M.S.Brown and J.L.Goldstein，New England Journal of Medicine，305，No.9，515-517(1981))。已經(jīng)確定低LDL-C水平為免于冠心病提供了保護(hù)(cf.Journal of the American Medical Association，251，No.3，351-374(1984))。
司他汀(Stains)是精選的降脂藥。典型的司他汀包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀。阿托伐他汀和其藥學(xué)上可接受鹽是HMG-CoA還原酶的選擇性的、有競(jìng)爭(zhēng)力的抑制劑。大量專利已經(jīng)出版了公開(kāi)的阿托伐他汀。這些專利包括美國(guó)專利4,681,893、5,273,995和5,969,156，這些專利通過(guò)引用插入此處。
所有司他汀在不同程度上干擾通過(guò)HMG-CoA還原酶的HMG-CoA向膽固醇前驅(qū)體甲羥戊酸的轉(zhuǎn)化。這些藥物具有一些特征，而且在藥理屬性上不同，對(duì)于冠心病，這些屬性可以促成臨床效用不同并促成修飾血脂風(fēng)險(xiǎn)因子的效力(Clin.Cardiol.Bol.26(Suppl.III)，III-32-III-38(2003))。采用司他汀療法，一些令人希望的藥理特性包括有效可逆的抑制HMG-CoA還原酶、大量減少LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇(非-HDL-C)的能力、增加HDL膽固醇(HDL-C)的能力、組織選擇性、最佳藥物代謝動(dòng)力學(xué)、每天一次劑量的有效性和低藥物-藥物互相作用風(fēng)險(xiǎn)。而且令人希望的是降低極低密度脂蛋白(VLDL)的循環(huán)的能力和降低三酸甘油酯水平的能力。
目前，采用經(jīng)純化的人體HMG-CoA還原酶催化的配制品，最有效的司他汀具有約5.4-約8.0nM的體內(nèi)IC50值(Am.J.Cardiol.2001；87(suppl)28B-32B；Atheroscer Suppl.2002；233-37)。一般而言，最有效的LDL-C-降低司他汀也是最有效的非-HDL-C-降低司他汀。因此，最大的抑制活性是令人希望的。關(guān)于HDL-C，已知的司他汀通常僅使HDL-C中度增加。因此，使HDL-C較大增加的能力也是有利的。
關(guān)于組織選擇性，司他汀之間相對(duì)親脂性或親水性的不同可以影響藥物動(dòng)力學(xué)和組織選擇性。相對(duì)親水的藥物可以具有減少的親非肝細(xì)胞的能力(由于低被動(dòng)擴(kuò)散)并具有增加的相對(duì)肝細(xì)胞吸收(通過(guò)選擇性有機(jī)離子輸送)。另外，相對(duì)水溶性的藥物可以減少對(duì)各種細(xì)胞色素P450(CYP)酶新陳代謝的要求。一些藥物(包括已知的司他汀)通過(guò)CYP3A4酶體系產(chǎn)生代謝變化(Arch.Intern.Med.2000；1602273-2280；J.Am.Pharm.Assoc.2000；40637-644)。因此，采用司他汀療法，相對(duì)親水性是令人希望的。
對(duì)于司他汀，兩個(gè)重要的藥物代謝動(dòng)力學(xué)變量是生物藥效率(bioavailability)和消除半衰期。滿足以下條件是有利的使司他汀具有有限系統(tǒng)有效性以最小化任何系統(tǒng)副作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)具有足夠的系統(tǒng)有效性以在采用司他汀治療的脈管系統(tǒng)中可以觀察到任何多效效應(yīng)。這些多效效應(yīng)包括改進(jìn)或恢復(fù)內(nèi)皮作用、提高動(dòng)脈粥樣硬化斑的穩(wěn)定性、減少某種炎癥標(biāo)志(例如C-反應(yīng)性蛋白)的血漿水平、降低氧化應(yīng)激和減少脈管炎癥(Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2001；211712-1719；Heart Dis.5(1)2-7，2003)。而且，為了降低LDL-C，具有足夠長(zhǎng)消除半衰期的司他汀對(duì)藥效最大化是有利的。
最后，當(dāng)司他汀與其它藥物一起使用時(shí)，具有未產(chǎn)生代謝變化或通過(guò)CYP3A4體系產(chǎn)生最低限度代謝變化的司他汀是有利的，以最小化藥物-藥物相互作用的任何潛在風(fēng)險(xiǎn)。
因此，最有益的是，提供一種具有令人希望性質(zhì)組合的司他汀，這些令人希望的性質(zhì)包括有效抑制HMG-CoA還原酶、大量減少LDL-C和非高密度脂蛋白膽固醇的能力、增加HDL膽固醇的能力、肝細(xì)胞中作用或吸收的選擇性、最佳系統(tǒng)生物藥效率、延長(zhǎng)的消除半衰期和沒(méi)有或最小化的經(jīng)由CYP3A4體系的新陳代謝。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了新型的一系列咪唑。本發(fā)明的化合物是有效的膽固醇生物合成抑制劑。因此，該化合物作為治療試劑具有治療高脂血癥、高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的用途。更具體地，本發(fā)明提供具有式I的化合物， 式I或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥(prodrug)，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2和R5各自獨(dú)立的是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R4是鹵素；H；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；-S(O)nNR6R7；R8S(O)n-；-(CH2)nNR6R7；-(CH2)nCOOR’；-(CH2)nC(O)NR6R7；或-(CH2)nCOR’；R6和R7各自獨(dú)立的是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被芳基、雜芳基、低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；-(CH2)nCOR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”或-(CH2)nSO2R’；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；R8是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R’和R”各自獨(dú)立的是H；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代；且n是0-2。
還提供了具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2和R5各自獨(dú)立的是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R1是H；OH；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代；或NR6R7，其中，R6和R7各自獨(dú)立的是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代。
還提供了具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2和R5各自獨(dú)立的是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，任選被取代；R’是H；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代。
還提供了具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2、R4和R5如上定義。
還提供了具有下式的化合物 其中，R’是H；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代；和R是H；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代。
還提供了具有下式的化合物 其中，R5是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R6和R7各自獨(dú)立的是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；和R8是芳基、芳烷基、烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明提供了一種具有式I的化合物 式I或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2、R4和R5如上定義。
還提供了上述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R5是C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，任選被取代。還提供了所述化合物，其中，R5是異丙基或環(huán)丙基。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2是C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基，任選被取代。還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2是異丙基。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R5是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R4是-(CH2)nC(O)NR6R7。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7各自獨(dú)立的是H；芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被低級(jí)烷基、鹵素、OR’、(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’或CN取代。
還提供了上述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2是苯基，任選被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7中的一個(gè)是芳基，任選被取代；R6和R7中的另一個(gè)是H。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7中的一個(gè)是苯基，任選被取代。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7各自獨(dú)立的是H；C1-C10烷基，任選被取代；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被取代。
還提供了上述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R4是R8S(O)n。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R8是苯基，任選被取代；n是2。
還提供了上述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R4是-(CH2)nNR6R7。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R4是-(CH2)nCOOR’或-(CH2)nCOR’。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R4是鹵素；H；C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；任選被取代。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R4是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代。
還提供了上述化合物的藥學(xué)上可接受鹽，其中，所述鹽是鈉鹽。
還提供了上述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7各自獨(dú)立的是H；-(CH2)nCOR’；-(CH2)nCOOR’；-(CH2)nCONR’R”或-(CH2)mSO2R’。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7中的一個(gè)是苯基，任選被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7中的一個(gè)是4-氟苯基。
還提供了所述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R6和R7中的一個(gè)是芐基，任選被低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代。
還提供了上述化合物的藥學(xué)上可接受酯。
還提供了一種藥物組合物，其包含上述化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，或其混合物；和藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或媒介物。
還提供了在需要抑制膽固醇的哺乳動(dòng)物中抑制膽固醇生物合成的方法，該方法包括對(duì)哺乳動(dòng)物給予治療有效量的上述化合物，或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽。
還提供了降低哺乳動(dòng)物L(fēng)DL膽固醇的方法。
還提供了提高哺乳動(dòng)物HDL膽固醇的方法。
還提供了治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物高脂血癥的方法。
還提供了治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物高膽固醇血癥的方法。
還提供了治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物高三酸甘油酯血癥的方法。
還提供了治療、預(yù)防或控制哺乳動(dòng)物Alzheimer癥、BPH、糖尿病或骨質(zhì)疏松癥的方法。
還提供了具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R1、R2和R5如上定義。
還提供了具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2、R5和R’如上定義。
還提供了具有下式的化合物 或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、立體異構(gòu)體或前藥，或前藥的藥學(xué)上可接受鹽，其中，R2、R4和R5如上定義。
還提供了內(nèi)酯形式的上述化合物，其中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代的苯基，R4是-(CH2)nC(O)NR6R7，R6和R7中的一個(gè)是芳烷基，任選被取代，R6和R7中的另一個(gè)是H；R5是C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基。
還提供了此處所述全部化合物的外消旋混合物。
還提供了由具有式a的化合物制備具有式b化合物的方法 所述方法包括以下步驟1)將化合物a與具有式c的化合物在溶劑中反應(yīng)；并 任選地，在第一步以前，將化合物a與化合物NHR6R7在溶劑中反應(yīng)，其中，R2和R5各自獨(dú)立的是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R9是-OR6或-NR6R7；R6是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被芳基、雜芳基、低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；R7是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被芳基、雜芳基、低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；-(CH2)nCOR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”或-(CH2)nSO2R’；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；R’和R”各自獨(dú)立的是H；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代；n是2；R10和R11各自獨(dú)立的是C1-C10烷基、C(O)R7、-SiR12R13R14或R10和R11合在一起是異丙基；和R12、R13和R14各自獨(dú)立的是C1-C6烷基。
還提供了用于制備具有下式化合物的方法 其中，R1、R2和R5如上定義，所述方法包括以下步驟1)將具有下式a的化合物(其中，Ph是苯基，Bn是芐基)與具有下式b的化合物(其中，R5如上定義)在堿性條件下反應(yīng)形成具有下式c的化合物(其中，R5和Bn如上定義)； 2)將化合物c水解，接著將經(jīng)水解的化合物c與下式的化合物d(R2如上定義)在堿性條件下反應(yīng)形成具有下式的化合物e(其中，R2、R5和Bn如上定義)；
3)將化合物e與具有式 的化合物反應(yīng)形成下式化合物f(其中，R2、R5和Bn如上定義)；并將化合物f氫解以形成所述化合物。
而且，本發(fā)明提供了具有下式的化合物 其中，R’和R如上定義。
還提供了一種具有下式的化合物 其中，R5、R6、R7和R8如上定義。
本發(fā)明還提供了選自下組的式I化合物(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；
(3R，5R)-7-[4-(芐基-乙基-氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((R)-2-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-3-羥基-丙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(4-氨磺?；?苯基)-乙基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1S，2S)-2-羥基-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[(1S，2S)-2-羥基-1-羥基甲基-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-2-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；
(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1R，2R)-2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3S，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲苯-4-磺?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯乙基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；
(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-芐基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[(聯(lián)苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氨磺酰基-芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲酰基-2-苯基-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(3-氯-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-(二氫化茚-1-基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；和其藥學(xué)上可接受鹽、酰氨、酯和內(nèi)酯。
本發(fā)明還提供了選自由(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；其藥學(xué)上可接受鹽、酰胺、酯或內(nèi)酯組成的組的上述式I化合物。
本發(fā)明還提供了上述式I化合物或其藥學(xué)上可接受鹽、酰胺、酯或內(nèi)酯和一種或更多種其它藥學(xué)活性試劑的組合。
本發(fā)明還提供了藥學(xué)組合物，該組合物包括如上定義的式I化合物或如上定義的組合，以及藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或媒介物。
進(jìn)一步地，本發(fā)明特別提供了以下化合物(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(3-苯磺?；?吡咯烷-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-氨磺?；?芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；和其藥學(xué)上可接受鹽和內(nèi)酯。
還要進(jìn)一步地，本發(fā)明特別提供了以下化合物(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-{[(3-氟芐基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-{[(3，4-二氟芐基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(3-甲氧基芐基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-{[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-{[(3-乙氧基芐基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(2-甲氧基芐基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(2-甲基芐基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(3-甲基芐基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(4-甲基芐基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[4-{[(4-氰基芐基)氨基]羰基}-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[4-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；
(3R，5R)-7-[4-{[(3-氰基芐基)氨基]羰基}-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-[({4-[(二甲基氨基)羰基]芐基}氨基)羰基]-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-{[(3-氟芐基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-4-{[(3，4-二氟芐基)(甲基)氨基]羰基}-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-({甲基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[4-{[(環(huán)己基甲基)氨基]羰基}-5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-({[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-({[2-(3-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-(5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-{[(2-萘基甲基)氨基]羰基}-1H-咪唑-1-基)-3，5-二羥基庚酸(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟苯基)-4-({[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]氨基}羰基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[4-[(芐基氨基)羰基]-2-(4-氯苯基)-5-環(huán)丙基-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；(3R，5R)-7-[4-[(芐基氨基)羰基]-5-環(huán)丙基-2-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸；和其藥學(xué)上可接受鹽和內(nèi)酯。
本發(fā)明還包括在以下實(shí)施例中所闡述的各個(gè)標(biāo)題化合物。
此處所用術(shù)語(yǔ)“烷基”指具有1-11個(gè)碳原子的直鏈或支化烴，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。該烷基還可以被一個(gè)或更多個(gè)選自低級(jí)烷氧基、低硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、-O-芳基、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”、NR’SO2R”、NR’CONR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代。有用的烷基具有1-6個(gè)碳原子(C1-C6烷基)。
此處所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基”指烷基的一個(gè)子集，其指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支化烴基，包括，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。任選地，低級(jí)烷基被稱為“C1-C6烷基”。
此處所用術(shù)語(yǔ)“鹵代烷基”指具有至少一個(gè)鹵素取代基的上述低級(jí)烷基，例如，氯甲基、氟乙基、三氟甲基或1，1，1-三氟乙基等。鹵代烷基還可以包括全氟烷基，其中，低級(jí)烷基的所有氫被氟原子替代。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”指2-12個(gè)碳原子的直鏈或支化不飽和烴基，包括，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、3-庚烯基、1-辛烯基、1-壬烯基、1-癸烯基、1-十一烷烯基、1-十二烷烯基等。
術(shù)語(yǔ)“鏈炔基”指具有至少一個(gè)三鍵的2-12個(gè)碳原子的直鏈或支化烴基，包括，例如，3-丙炔基、1-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、3-戊炔基、3-甲基-3-丁炔基、1-己炔基、3-己炔基、3-庚炔基、1-辛炔基、1-壬炔基、1-癸炔基、1-十一烷炔基、1-十二烷炔基等。
此處所用術(shù)語(yǔ)“亞烷基”指由具有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支化鏈飽和烴通過(guò)除去兩個(gè)氫原子得到的二價(jià)基團(tuán)，例如，亞甲基、1，2-亞乙基、1，1-亞乙基、1，3-亞丙基、2，2-二甲基亞丙基等。本發(fā)明的亞烷基可以任選被一個(gè)或更多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代?？捎玫膩喭榛哂?-6個(gè)碳原子(C1-C6亞烷基)。
除非另有聲明，此處所用術(shù)語(yǔ)“雜原子”代表氧、氮或硫(O、N或S)以及亞砜基或磺?；?SO或SO2)。
此處所用術(shù)語(yǔ)“烴鏈”指2-6個(gè)碳原子的直鏈烴。烴鏈任選被一個(gè)或更多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代。
此處所用術(shù)語(yǔ)“烴-雜原子鏈”指其中一個(gè)或更多個(gè)碳原子被雜原子替代的烴鏈。該烴-雜原子鏈任選被一個(gè)或更多個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代。
此處所用術(shù)語(yǔ)“雜亞烷基”指在碳鏈中或碳鏈末端包含一個(gè)或更多個(gè)例如氧、硫或氮(具有被氫或氧占據(jù)的化合價(jià))雜原子的上述亞烴基。
此處所用術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”和“低級(jí)硫代烷氧基”指1-6個(gè)碳原子的O-烷基或S-烷基(如上述“低級(jí)烷基”)。
此處所用術(shù)語(yǔ)“芳基”指芳環(huán)，該芳環(huán)是未被取代的或任選被1-4個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、O-芳基、-OSO2R’、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”、NR’SO2R”、NR’CONR’R”、-SO1-2烷基、SO1-2芳基、SO2NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代。實(shí)例包括，但不局限于，苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、2-氯-4-甲基苯基、2-氯-5-甲基苯基、3-氯-2-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-氯-2-甲基苯基、2，3-二氯苯基、2，5-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基等。而且，術(shù)語(yǔ)“芳基”指具有5-12個(gè)碳原子的環(huán)狀或多環(huán)芳族環(huán)，該芳族環(huán)未被取代或被至多4個(gè)上述烷基、鏈烯基和鏈炔基取代基取代。
此處所用術(shù)語(yǔ)芳烷基意指如上定義的芳基連接到如上定義的烷基上。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指包含一個(gè)或更多個(gè)雜原子的芳族環(huán)。雜芳基任選被一個(gè)或更多個(gè)對(duì)芳基所列舉的基團(tuán)取代。雜芳基的實(shí)例包括，但不限于，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基和喹唑啉基等。而且，術(shù)語(yǔ)“雜芳基”意指結(jié)合一個(gè)或更多個(gè)(即，1-4個(gè))選自N、O和S雜原子的芳族單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)，該單環(huán)、雙環(huán)或多環(huán)任選被低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”、-SO1-2烷基、SO1-2芳基、SO2NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代。實(shí)例進(jìn)一步包括1-，2-，4-或5-咪唑基、1-，3-，4-或5-吡唑基、2-，4-或5-噻唑基、3-，4-或5-異噻唑基、2-，4-或5-噁唑基、3-，4-或5-異噁唑基、1，3-或5-三唑基、1-，2-或3-四唑基、2-吡嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、1-或2-哌嗪基、2-，3-或4-嗎啉基。合適雙環(huán)雜芳基化合物的實(shí)例包括，但不限于，中氮茚基(indolizinyl)、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基、1-，2-，3-，5-，6-，7-或8-中氮茚基、1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-異吲哚基、2-，3-，4-，5-，6-或7-苯并噻吩基、2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基、1-，2-，4-，5-，6-或7-苯并咪唑基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基和1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基。
此處所用術(shù)語(yǔ)雜芳烷基意指如上定義的雜芳基連接到如上定義的烷基上。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”意指結(jié)合一個(gè)或更多個(gè)(即，1-4個(gè))選自N、O和S雜原子的飽和單環(huán)或多環(huán)(即，雙環(huán))。應(yīng)理解，雜環(huán)任選被一個(gè)或更多個(gè)選自低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-O(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))的取代基取代。有用的烷基具有1-6個(gè)碳原子(C1-C6烷基)。合適的單環(huán)雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于，哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)丙基、嗎啉基、硫雜環(huán)丁基、oxetaryl。
此處所用術(shù)語(yǔ)“環(huán)”包括雜芳基、環(huán)烷基或芳基，還包括其稠環(huán)、單環(huán)和多環(huán)置換異構(gòu)體。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指飽和烴環(huán)。而且，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”意指包含3-12個(gè)碳原子的烴環(huán)，例如，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、十氫化萘基、降蒎烷基或金剛烷基。環(huán)烷基可以未被取代或被1-3個(gè)選自一個(gè)或更多個(gè)下述取代基的取代基取代，該取代基選自低級(jí)烷氧基、低級(jí)硫代烷氧基、-(CH2)0-2CF3、鹵素、硝基、氰基、＝O、＝S、-OH、-SH、-CF3、-CO2H、-CO2C1-C6烷基、-NR’R”或-CONR’R”(其中，R’和R”獨(dú)立的是H、烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基，或連接到一起形成4-7元環(huán)；或N、R’和R”一起形成4-7元環(huán))。有用的烷基具有1-6個(gè)碳原子(C1-C6烷基)，其中，烷基、芳基和雜芳基如上定義。經(jīng)取代的環(huán)烷基的實(shí)例包括氟環(huán)丙基、2-碘環(huán)丁基、2，3-二甲基環(huán)戊基、2，2-二甲氧基環(huán)己基和3-苯基環(huán)戊基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”意指具有一個(gè)或更多個(gè)碳碳雙鍵的環(huán)烷基。實(shí)例包括，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)丁二烯基、環(huán)戊二烯基等。
術(shù)語(yǔ)“異構(gòu)體”意指以下所定義的“立體異構(gòu)體”和“幾何異構(gòu)體”。
術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體”意指如下化合物，該化合物具有一個(gè)或更多個(gè)手性中心，并且每個(gè)中心可以存在R或S構(gòu)型。立體異構(gòu)體包括所有的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體以及其外消旋體和混合物。
術(shù)語(yǔ)“幾何異構(gòu)體”意指如下化合物，該化合物可以存在順式、反式、syn、anti、entgegen(E)型和Zusammen(Z)型以及其混合物。
符號(hào)“＝”意指雙鍵。
符號(hào) 意指到如下基團(tuán)上的鍵，在該基團(tuán)中，形成4-8元環(huán)。通常，這個(gè)符號(hào)成對(duì)出現(xiàn)。
當(dāng)?shù)饺〈系逆I表示成與連接兩個(gè)環(huán)中的原子的鍵交叉時(shí)，那么這個(gè)取代基可以鍵合到環(huán)中的任意原子上，條件是，該原子可以接受該取代基而沒(méi)有違背其化合價(jià)。當(dāng)可以鍵合到環(huán)原子上的取代基存在數(shù)個(gè)原子時(shí)，那么連接到到環(huán)上的原子是所列取代基的第一個(gè)原子。
當(dāng)由取代基的鍵表示成與連接兩個(gè)取代基環(huán)中的原子的鍵交叉時(shí)，那么這個(gè)取代基可以由環(huán)中的任意可用原子鍵合。
當(dāng)鍵用線(例如“---”)表示時(shí)，這意指表示該鍵可以存在或不存在，條件是，所得的化合物具有穩(wěn)定且符合要求的化合價(jià)。如果通過(guò)這種鍵產(chǎn)生不對(duì)稱碳，則并未暗示特定的立體化學(xué)。
此處所用下述術(shù)語(yǔ)具有以下含義RT或rt意指室溫。MP意指熔點(diǎn)。MS意指質(zhì)譜。TLC意指薄層色譜。[S]at.意指飽和的。[C]onc.意指經(jīng)濃縮的。TBIA意指[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜己-4-基]-乙酸叔丁酯。DCM意指二氯甲烷，其與二氯甲烷(methylenechloride)互換使用。NBS意指N-溴琥珀酰亞胺。“h”意指小時(shí)?！皏/v”意指體積比或“體積每體積”?！癛f”意指保留因子。“Tf2O”或“TfO”意指三氟甲磺酸酐或C(F)3S(O)2OS(O)2C(F)3。Ac2O意指乙酸酐。“[T]rifluorotol.”或“TFT”意指三氟甲基苯?！癉MF”意指二甲基甲酰胺?！癉CE”意指二氯乙烷?！癇u”意指丁基?！癕e”意指甲基?！癊t”意指乙基?！癉BU”意指1，8-二氮雜雙環(huán)-[5.4.0]十一碳-7-烯。“TBS”意指“TBDMS”或叔丁基二甲基甲硅烷基。“DMSO”意指二甲基亞砜。“TBAF”意指氟化四丁基銨。THF意指四氫呋喃。n-BuLi和Buli意指正丁基鋰。TFA意指三氟乙酸。i-Pr意指異丙基。[M]in意指分鐘。ml或mL意指毫升?！癕”或“m”意指摩爾?！癇n”意指芐基?！癙yBOP”意指六氟磷酸溴三吡咯烷基膦(bromo-tris-pyrrolidino-phosphoniumhexafluorophosphate)?！癘tBu”意指叔丁氧基?！癟s”或“Tosyl”意指對(duì)甲苯磺?；?。“PS-DIEA”意指經(jīng)聚苯乙烯結(jié)合的二異丙基乙基胺?！癙S-NCO”意指經(jīng)聚苯乙烯結(jié)合的異氰酸酯樹(shù)脂。“Ph”意指苯基。此處所用“氫解”意指由氫形成的化學(xué)鍵裂開(kāi)?！癊DCI”或“EDC”意指1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二酰亞胺鹽酸鹽?！癗MP”意指1-甲基-2-吡咯烷酮。“DPP”或“DPPA”意指二苯基磷?；B氮化物?！癏OBt”意指1-羥基苯并三唑。
術(shù)語(yǔ)“患者”意指所有哺乳動(dòng)物，包括，人類?；颊叩膶?shí)例包括人類、牛、狗、貓、山羊、綿羊、豬和兔。
“治療有效量”是將本發(fā)明的化合物給予患者時(shí)改善高脂血癥、高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥或動(dòng)脈粥樣硬化癥狀的用量。
此處所用術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺、內(nèi)酯或前藥指，本發(fā)明的化合物的羧酸鹽、氨基酸加成鹽、酯、酰胺和前藥，這些化合物是在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)的，適用于與患者的組織接觸而沒(méi)有不適當(dāng)?shù)闹卸尽⑻弁?、過(guò)敏反應(yīng)等，具有合理的風(fēng)險(xiǎn)/利益比和有效的用途，如果可能的話，還指本發(fā)明的化合物的兩性形式。如整篇說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所闡明的，術(shù)語(yǔ)“其內(nèi)酯(形式)”意指此處所公開(kāi)的六元環(huán)內(nèi)酯形式的本發(fā)明化合物。術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受鹽”指本發(fā)明的化合物的相對(duì)無(wú)毒的、無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸或堿加成鹽。這些鹽可以在化合物的最終分離和純化期間原位制備，或通過(guò)分別將游離形式的純化合物與合適的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿反應(yīng)，并將所形成的鹽分離來(lái)制備。典型的鹽包括氫溴化物、氫氯化物、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、萘甲磺酸鹽(naphthylate mesylate)、葡庚糖酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基磺酸鹽等。這些鹽可以包括基于堿金屬和堿土金屬(例如鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等)的陽(yáng)離子，以及無(wú)毒銨、季銨和胺陽(yáng)離子(包括，但不限于，銨、四甲基銨、四乙基銨、甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙基胺等)。(參見(jiàn)，例如Berge S.M.，等的“Pharmaceutical Salts”J.Pharm.Sci.，1977；661-19，該篇文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處)。游離堿可以通過(guò)將鹽與堿接觸再生。同時(shí)，關(guān)于物理性質(zhì)(例如，溶解度)，游離堿與鹽不同，為了本發(fā)明的目的，該鹽與它們各自的游離堿等同。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受、無(wú)毒酯的實(shí)例包括C1-C6烷基酯，其中，該烷基是直鏈或支化鏈。可接受酯還包括C5-C7環(huán)烷基酯以及芳烷基酯，例如，但不限于，芐基酯。優(yōu)選的是C1-C4烷基酯。本發(fā)明的化合物的酯可以根據(jù)常規(guī)方法制備。
本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受、無(wú)毒酰胺包括衍生自氨、C1-C6烷基伯胺和C1-C6二烷基仲胺的酰胺，其中，該烷基是直鏈或支化鏈。在仲胺的情況下，胺還可以是包含一個(gè)氮原子的5-或6-元雜環(huán)。優(yōu)選的是衍生自氨、C1-C3烷基伯氨和C1-C2二烷基仲胺的酰胺。本發(fā)明化合物的酰胺可以根據(jù)常規(guī)方法制備。
本發(fā)明預(yù)期了前藥的用途。“前藥”意指包括任何經(jīng)共價(jià)鍵合的載體，該載體在體內(nèi)釋放根據(jù)式I活性母體藥物。另外，術(shù)語(yǔ)“前藥”指例如通過(guò)在血液中水解在體內(nèi)轉(zhuǎn)化以得到上式母體化合物的化合物。T.Higuchi和V.Stella的“Pro-drugs as Novel Delivery Systems，”Vol.14A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987中提供了詳細(xì)的討論，這兩篇文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。前藥的實(shí)例包括存在式I化合物中的乙酸鹽、甲酸鹽、醇的苯甲酸衍生物和胺。
在一些情形下，化合物可以作為互變異構(gòu)體存在。所有互變異構(gòu)體包括在式I中并由本發(fā)明提供。
本發(fā)明的某些化合物可以以非溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式)存在。一般而言，包括水合形式的溶劑化形式等同于未溶劑化形式并包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的某些化合物具有一個(gè)或更多個(gè)手性中心，并且每個(gè)中心可以存在R或S構(gòu)型。本發(fā)明包括所有的非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和差向異構(gòu)體以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。如果希望的話，通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法可以得到立體異構(gòu)體，例如，通過(guò)手性色譜柱和通過(guò)手性合成分離立體異構(gòu)體。另外，本發(fā)明的化合物可以以幾何異構(gòu)體形式存在。本發(fā)明包括所有順式、反式、syn、anti、entgegen(E)型和Zusammen(Z)型異構(gòu)體以及其適當(dāng)?shù)幕旌衔铩?br> 本發(fā)明的化合物適于給予患者用于治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高三酸甘油酯血癥。術(shù)語(yǔ)“治療”、“處理”、“控制”、“預(yù)防”等指扭轉(zhuǎn)、緩解或抑制上述術(shù)語(yǔ)所適用的疾病或病癥或一種或更多種這些疾病或病癥癥狀的過(guò)程。此處所用這些術(shù)語(yǔ)還包含，依賴患者的狀況，抑制疾病或病癥的發(fā)作或與疾病或病癥相關(guān)的癥狀的發(fā)作，包括在受到所述疾病或病癥的折磨以前，減少疾病或病癥或與此相關(guān)癥狀的嚴(yán)重程度。在受到折磨以前的這種預(yù)防或減少，指將本發(fā)明的化合物給予在給藥期間未受到所述疾病或病癥折磨的研究對(duì)象?！邦A(yù)防”還包括預(yù)防疾病或病癥復(fù)發(fā)或與此相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)。因此，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給予患者或作為組合物的一部分給予患者，該組合物包含其它組分(例如，賦性劑、稀釋劑、載體)，所有這些是本領(lǐng)域公知的。組合物可以以口服、經(jīng)直腸、非腸道(靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下)、腔內(nèi)(intracisternally)、葉鞘內(nèi)、腹膜內(nèi)、膀胱內(nèi)、局部(粉末、軟膏或滴劑)或以口腔或鼻腔噴霧形式給予。
適于非腸道注射的組合物可以包括生理學(xué)上可接受無(wú)菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液和用于無(wú)菌可注射溶液或分散液的無(wú)菌粉末。合適的水性和非水性載體、稀釋劑、溶劑或媒介物的實(shí)例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、丙三醇等)、其合適的混合物、植物油(例如，橄欖油)和可注射有機(jī)酯(例如，油酸乙酯)?？梢岳缤ㄟ^(guò)使用涂層(例如，卵磷脂)、在分散液的情況下通過(guò)維持所需粒子尺寸和通過(guò)使用表面活性劑來(lái)維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。
這些組合物還可以包含佐劑，例如，防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑和分散劑?？梢酝ㄟ^(guò)各種抗菌劑和抗真菌劑(例如，對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)來(lái)確保對(duì)微生物的作用的抑制。還可以包括等滲劑，例如，糖、氯化鈉等。可以通過(guò)使用延遲吸收試劑(例如，單硬脂酸鋁和凝膠)來(lái)延長(zhǎng)可注射藥學(xué)劑型的吸收。
用于口服的固體劑型包括膠囊、藥片、藥丸、粉末和顆粒。在這種固體劑型中，將活性化合物與至少一種惰性慣用賦性劑(或載體)(例如，檸檬酸鈉或磷酸二鈣)或(a)填料或混合劑(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)；(b)粘結(jié)劑(例如，羧基甲基纖維素、褐藻酸酯、凝膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹(shù)膠)；(c)保濕劑(例如，丙三醇)；(d)崩解劑(例如，瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些合成的硅酸酯、碳酸鈉)；(e)溶液阻滯劑(例如，石蠟)；(f)吸收促進(jìn)劑(例如，季銨化合物)；(g)潤(rùn)濕劑(例如，十六烷醇和單硬脂酸丙三醇酯)；(h)吸附劑(例如，高嶺土和斑脫土)和(i)潤(rùn)滑劑(例如，滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉)或其混合物混合。在膠囊、藥片和藥丸的情況下，劑型還可以包括緩沖劑類似類型的固體組合物還可以在使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作為賦性劑的軟填充和硬填充凝膠膠囊中作為填料。
固體劑型(例如，藥片、糖衣丸、膠囊、藥丸和顆粒)可以采用涂層和外殼(例如，腸道涂層和本領(lǐng)域已知的其它)來(lái)制備。它們可以包含遮光劑，它們還可以是以延遲方式在腸道的某一部分中釋放活性化合物或各種活性化合物的組合物?？捎玫陌窠M合物的實(shí)例是聚合物質(zhì)和蠟?；钚越M分還可以以微膠囊化形式，如果適當(dāng)?shù)脑?，可以具有一種或更多種上述賦性劑。
用于口服的液體劑型包括藥學(xué)上可接受乳液、溶液、分散液、糖漿和酏劑。除了活性化合物以外，液體劑型可以包含本領(lǐng)域中通常所用的惰性稀釋劑(例如，水或其它溶劑)、增溶劑和乳化劑(例如，乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰銨)、油(具體為，棉花子油、落花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油)、丙三醇、四氫呋喃醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯或這些物質(zhì)的混合物等。
除了這些惰性稀釋劑，組合物還可以包括佐劑，例如，潤(rùn)濕劑、乳化和懸浮劑、香化劑、調(diào)味劑和加香劑。
除了活性化合物，懸浮液可以包含懸浮劑，例如乙氧基化異十八烷醇、聚氧化乙烯山梨醇、山梨聚糖酯、微晶纖維、偏氫氧化鋁、斑脫土、瓊脂-瓊脂和黃芪膠或這些物質(zhì)的混合物等。
用于直腸給藥的組合物優(yōu)選的是栓劑，該栓劑可以通過(guò)將本發(fā)明的化合物與合適的非刺激性賦性劑或載體(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來(lái)制備，這些賦性劑或載體在通常溫度下為固體，在體溫下為液體，因此，它們?cè)谥蹦c或鞘膜腔(viginal cavity)中熔化并釋放活性組分。
本發(fā)明的化合物的局部給藥用劑型包括軟膏、粉末、噴霧和吸入劑。該活性組分在無(wú)菌條件下與生理學(xué)上可接受載體和任何所需要的防腐劑、緩沖劑或推進(jìn)劑混合。眼用配方、眼藥膏、粉末和溶液也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可以以每天約0.1-2000mg的劑量給予患者。對(duì)于正常的體重為約70千克的成年人，優(yōu)選的劑量是每天約0.01-約100mg/千克體重。然而，所用的具體劑量可以變化。例如，劑量可以依賴于各種因素，這些因素包括患者的必要條件、被治療病癥的嚴(yán)重程度和所用化合物的藥學(xué)活性。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知對(duì)于特殊患者如何確定最優(yōu)劑量。
本發(fā)明的組合方面在治療以下疾病/病癥下，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與其它此處所描述的藥學(xué)試劑組合使用，這些疾病/病癥為脂質(zhì)異常血癥、高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、外周血管疾病、心血管疾病、咽痛、缺血、心缺血、中風(fēng)、心肌梗塞、再灌注損傷、血管成型再狹窄、高血壓、糖尿病和糖尿病的血管并發(fā)癥、肥胖、不穩(wěn)定型心絞痛、Alzheimer氏病、BPH、骨質(zhì)疏松癥、腦血管疾病、冠心病、心室功能低下、心律失常、肺部血管疾病、腎臟血管病、腎病、血栓疾病(vascularhemostatic disease)、自體免疫失調(diào)、肺病、抗氧化劑疾病(anti-oxidantdisease)、性功能低下、認(rèn)知功能低下、癌癥、器官移植排斥、牛皮癬、子宮內(nèi)膜異位和視網(wǎng)膜黃斑變性。
本發(fā)明的化合物還可以與其它藥學(xué)試劑(例如，增加HDL-膽固醇試劑、降低三酸甘油酯試劑)組合使用用于治療此處所描述的疾病/病癥。本發(fā)明的組合方面包括藥學(xué)組合物，該組合物包括本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受鹽和至少一種其它化合物。例如，本發(fā)明的化合物可以與膽固醇吸收抑制劑、MTP/Apo B分泌抑制劑或其它膽固醇調(diào)節(jié)劑(例如，貝特(fibrate)、菸堿酸(niacin)、離子交換樹(shù)脂、抗氧劑、ACAT抑制劑、PPAR-活化劑、CETP抑制劑或膽汁酸螯合劑)組合使用。在組合療法中，本發(fā)明的化合物和其它藥物療法二者通過(guò)傳統(tǒng)方法給予哺乳動(dòng)物。以下討論更具體地描述本發(fā)明的各種組合方面。
任何膽固醇吸收抑制劑可以用在本發(fā)明的組合方面。這種膽固醇吸收抑制作用的活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，J.Lipid Res.(1993)34377-395)。膽固醇吸收抑制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如PCT WO 94/00480中描述了這些抑制劑。近年來(lái)，經(jīng)核準(zhǔn)的膽固醇吸收抑制劑的實(shí)例是ZETIATM。
任何膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑可以用在本發(fā)明的組合方面。脂蛋白譜中CETP抑制劑的作用被認(rèn)為是抗動(dòng)脈粥樣硬化。這種抑制作用由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)確定改變?cè)谀承┎溉閯?dòng)物的血漿中的血漿脂水平(例如，HDL膽固醇水平、LDL膽固醇水平、VLDL膽固醇水平或三酸甘油酯)所需的試劑量容易地測(cè)定(例如，Crook等，Arteriosclerosis 10，625，1990；U.S.Pat.No.6,140,343)。以下描述并引用了各種這樣的化合物，然而，其它CETP抑制劑將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。例如，U.S.專利6,197,786、6,723,752和6,723,753(這些公開(kāi)的文獻(xiàn)中的每一篇通過(guò)引用插入此處)公開(kāi)了膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑、包含這種抑制劑的藥學(xué)組合物以及這種抑制劑升高某種血漿脂水平(包括高密度脂蛋白-膽固醇)，降低某種其它血漿脂水平(例如，LDL-膽固醇和三酸甘油酯)并相應(yīng)地治療由低水平的HDL膽固醇和/或高水平的LDL-膽固醇和三酸甘油酯加重的疾病(例如，在某些哺乳動(dòng)物(包括人類)中的動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病)的用途。有用的CETP抑制劑的實(shí)例包括以下化合物[2R，4S]4-[(3，5-二-三氟甲基-芐基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹啉-1-羧酸乙酯(也被稱為TorcetrapibTM)和3-{[3-(4-氯-3-乙基-苯氧基)-苯基]-[3-(1，1，2，2-四氟-乙氧基)-芐基]-氨基}-1，1，1-三氟-丙-2-醇。本發(fā)明中的一些CETP抑制劑溶解性不好，溶解度增加的劑型有利于這種化合物的給藥。一種這種劑型為如下劑型，該劑型包括(1)包括膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)抑制劑和酸性濃度增強(qiáng)聚合物的固體無(wú)定性分散體和(2)酸敏感HMG-CoA還原酶抑制劑。USSN 10/739,567，并且標(biāo)題為“DosageForms Comprising a CETP Inhibitor and an HMG-CoA Reductase Inhibitor”的申請(qǐng)中更充分地描述了這個(gè)劑型，該篇文獻(xiàn)的說(shuō)明書通過(guò)引用插入此處。
任何能激活人體過(guò)氧化物酶增殖物激活受體(“PPAR”)或與其互相作用的化合物可以用在本發(fā)明的組合方面。已經(jīng)分離了三種哺乳動(dòng)物過(guò)氧化物酶增殖物激活受體并命名為PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-β(也被稱為NUCl或PPAR-δ)。PPAR-γ受體與胰島素敏感度的調(diào)節(jié)和血糖水平相關(guān)聯(lián)。PPAR-α活化劑與降低血漿三酸甘油酯和LDL膽固醇相關(guān)聯(lián)。已經(jīng)報(bào)道PPAR-β用于增加HDL-C水平并降低LDL-C水平。因此，在脂質(zhì)異常血癥的治療中，可能希望獨(dú)立地進(jìn)行PPAR-β活化或進(jìn)行與PPAR-α和/或PPAR-γ同時(shí)活化的組合，其中，HDL被增加，并且LDL被降低。PPAR-活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，US2003/0225158和US 2004/0157885)。以下描述并引用了各種這樣的化合物，然而，其它RRAR-活化劑化合物將是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。以下專利和出版的專利申請(qǐng)(這些公開(kāi)的文獻(xiàn)中的每一篇通過(guò)引用插入此處)提供了樣本。US 2003/0225158公開(kāi)了改變PPAR活性的化合物，和使用它們作為治療試劑用于治療或預(yù)防脂質(zhì)異常血癥、高膽固醇血癥、肥胖癥、高血糖癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高三酸甘油酯血癥的方法。US專利6,710,063公開(kāi)了PPAR-δ的選擇性活化劑。US 2003/0171377公開(kāi)了某些可用作抗糖尿病試劑的PPAR-活化劑化合物。US 2004/0157885涉及PPAR促動(dòng)劑(具體的是，某些PPARα促動(dòng)劑)，包含這種促動(dòng)劑的藥學(xué)組合物和這種促動(dòng)劑用于治療動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高三酸甘油酯血癥、糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松和綜合癥X(Syndrome X)或代謝綜合癥的用途。
可用的PPAR-活化劑化合物的實(shí)例包括以下化合物[5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；[4-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基甲基硫基)-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基硫基]-苯氧基}-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[4-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-芐基硫基]-苯氧基}-乙酸；(4-{4-[2-(3-氟-苯基)-乙烯基]-芐基硫基}-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(3-甲基-4’-三氟甲基-聯(lián)苯-4-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；[5-甲氧基-2-甲基-4-(4’-三氟甲基-聯(lián)苯-3-基甲基硫基)-苯氧基]-乙酸；{5-甲氧基-2-甲基-4-[2-(4-三氟甲基-芐氧基)-芐基硫基]-苯氧基}-乙酸；3-{5-[2-(-5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基-乙氧基)-吲哚-1-基]-丙酸；3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)-乙氧基-1H-吲哚-1-基]-丙酸；2-甲基-2-{3-[({2-(5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基)乙氧基}羰基)氨基]甲基}苯氧基}丙酸；1-{3’-[2-5-甲基-2-苯基-1，3-噁唑-4-基]-1，1’-聯(lián)苯-3-基}氧)環(huán)丁烷羧酸；3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸3-氟甲基-芐酯；2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噁唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸甲酯；2-{4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；
(E)-3-[2-甲基-4-({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲氧基)苯基]-2-丙烯酸；2-{3-氯-4-[({4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯基}乙酸；2-{2-甲基-4-[({4-甲基-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)硫基]苯氧基}乙酸；和其藥學(xué)上可接受鹽。
任何MTP/Apo B分泌(微粒體三酸甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白和/或阿樸脂蛋白B分泌)抑制劑可以用在本發(fā)明的組合方面。這種抑制作用由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Wetterau，J.R.1992；Science 258999)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種這樣的化合物(包括imputapride(Bayer))和其它在WO 96/40640和WO 98/23593中公開(kāi)的化合物。
任何ACAT抑制劑可以用在本發(fā)明的組合療法方面。這種抑制作用可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Heider等在Journalof Lipid Research.，241127(1983)中所描述的方法)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種這樣的化合物，例如，US專利5,510,379公開(kāi)了某種羧基磺酸鹽，而WO 96/26948和WO 96/10559二者公開(kāi)了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制劑的實(shí)例包括如下化合物，例如，Avasimibe(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Eli Lilly和Pierre Fabre)。
脂肪酶抑制劑可以用作本發(fā)明的組合療法方面中。這種脂肪酶的抑制活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，MethodsEnzymol.286190-231)。胰脂肪酶調(diào)節(jié)在1和3-碳位上由三酸甘油酯上進(jìn)行的脂肪酸代謝分裂。因?yàn)橐戎久甘俏诊嬍车玫降娜岣视王ニ璧闹饕?，所以抑制劑具有治療肥胖和其它相關(guān)病癥的用途。這種胰脂肪酶抑制活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，MethodsEnzymol.286190-231)。胃脂肪酶是負(fù)責(zé)消化約10-40％飲食得到的脂肪的免疫學(xué)上的獨(dú)特的脂肪酶。這種胃脂肪酶抑制活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Methods Enzymol.286190-231)。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知各種胃和/或胰脂肪酶抑制劑。優(yōu)選的脂肪酶抑制劑是那些選自由泥泊司他汀(lipstatin)、四氫泥泊司他汀(tetrahydrolipstatin)(奧利司他)、Valilactone、抑酯酶素、ebelactone A和ebelactone B組成的組的抑制劑。U.S.專利4,405,644中公開(kāi)了脂肪酶抑制劑，N-3-三氟甲基苯基N′--3-氯-4′-三氟甲基苯基脲和各種相關(guān)的脲衍生物。U.S.專利4,189,438和4,242,453公開(kāi)了脂肪酶抑制劑，抑酯酶素(esteracin)。脂肪酶抑制劑，環(huán)-O，O′-[(1，6-己烷二基)-二-(亞氨基羰基)]二肟和各種相關(guān)的二(亞氨基羰基)二肟可以根據(jù)Petersen等Liebig′sAnnalen，562，205-229(1949)中所描述的方法制備。U.S.專利4,598,089中公開(kāi)了泥泊司他汀，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羥基-7，10-十六烷酸內(nèi)酯，和四氫泥泊司他汀(奧利司他)(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羥基-十六烷1，3酸內(nèi)酯和其各種經(jīng)取代的N-甲酸基亮氨酸衍生物和立體異構(gòu)體。四氫泥泊司他汀可以根據(jù)例如U.S.專利5,274,143；5,420,305；5,540,917和5,643,874中所描述的方法制備。U.S.專利4,452,813中公開(kāi)了胰脂肪酶抑制劑，F(xiàn)L-386，1-[4-(2-甲基丙基)環(huán)己基]-2-[-(苯磺酰基)氧]-乙酮和各種相關(guān)的經(jīng)取代的磺酸鹽衍生物。U.S.專利5,512,565；5,391,571和5,602,151中公開(kāi)了胰脂肪酶抑制劑，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-羧酸鹽和各種相關(guān)的氨基甲酸鹽和藥學(xué)上可接受鹽。Kitahara等在J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)中公開(kāi)了胰脂肪酶抑制劑，Valilactone，和其通過(guò)放線菌MG147-CF2的微生物培養(yǎng)的制備方法。Umezawa等在J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)中公開(kāi)了胰脂肪酶抑制劑，ebelactone A和ebelactone B，和其通過(guò)放線菌MG7-G1的微生物培養(yǎng)的制備方法。在1996年6月4日出版的Japanese Kokai 08-143457中公開(kāi)了ebelactone A和B在甘油一酸酯形成的懸浮液中的用途。
膽汁酸螯合劑，例如，Welchol、Colestid、LoCholest、Questran和纖維酸(fibric acid)衍生物，例如Atromid、Lopid和Tricor，可以用在本發(fā)明的組合方面。
本發(fā)明的化合物可以與抗糖尿病化合物一起使用。糖尿病可以通過(guò)給予具有糖尿病(尤其是II型)、胰島素抵抗、受損的耐糖量等或任意糖尿病并發(fā)癥(例如，神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病或白內(nèi)障)的患者，治療有效量的式I化合物和可以用作治療糖尿病的其它試劑(例如，胰島素)的組合進(jìn)行治療。這包括各類此處所描述的抗糖尿病試劑(和具體試劑)。
任何糖原磷酸化酶抑制劑可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用。術(shù)語(yǔ)糖原磷酸化酶抑制劑指抑制糖原到葡萄糖-1-磷酸酯的生物轉(zhuǎn)化(由糖原磷酸化酶催化)。這種糖原磷酸化酶的抑制活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種糖原磷酸化酶抑制劑，它們包括WO 96/39384和WO96/39385中描述的那些。
任何醛糖還原酶抑制劑可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用。醛糖還原酶的抑制作用由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，J.Malone，Diabetes，29861-864(1980)″Red Cell Sorbitol，an Indicator ofDiabetic Control″)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種醛糖還原酶抑制劑。
任何山梨醇脫氫酶抑制劑可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用。這種山梨醇脫氫酶抑制劑的活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Analyt.Biochem(2000)280329-331)。已知各種山梨醇脫氫酶抑制劑，例如，U.S.專利5,728,704和5,866,578公開(kāi)了化合物和通過(guò)抑制山梨醇脫氫酶治療或預(yù)防糖尿病并發(fā)癥的方法。
任何葡糖苷酶抑制劑可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用。這種葡糖苷酶的抑制活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Biochemistry(1969)84214)。
通常優(yōu)選的葡糖酐酶抑制劑包括淀粉酶抑制劑。淀粉酶抑制劑是一種抑制淀粉或糖原酶到麥芽糖促降解的葡糖酐酶。這種淀粉酶的抑制活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Methods Enzymol.(1955)1149)。這種酶促降解的抑制作用有益于降低生物可得糖(包括，葡萄糖和麥芽糖)的量和伴隨該生物可得糖而來(lái)的有害情形。
本領(lǐng)域技術(shù)人員抑制各種葡糖酐酶抑制劑，實(shí)例如下。優(yōu)選的葡糖酐酶抑制劑是那些選自由阿卡波糖、adiposine、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、tendamistate、trestatin、普拉米西-Q和salbostatin組成的組的抑制劑。U.S.專利4,062,950和4,174,439分別公開(kāi)了葡糖酐酶，阿卡波糖，和與其相關(guān)的氨基糖衍生物。U.S.專利4,254,256公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑adiposine。U.S.專利4,701,559公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑，伏格列波糖，3，4-二脫氧-4-[[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羥基甲基-1)-D-表-纖維醇和與其相關(guān)的各種經(jīng)N-取代的假氨基糖。U.S.Pat.No.4,639,436公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羥基乙基)-2-(羥基甲基)-3，4，5-哌啶三醇和與其相關(guān)的各種3，4，5-三羥基哌啶。U.S.專利5,192,772公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑，乙格列醇，p-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)哌啶子基]乙氧基]-苯甲酸乙酯和其相關(guān)的各種衍生物和其藥學(xué)上可接受鹽。U.S.專利4,634,765公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑，MDL-25637，2，6-二脫氧-7-O-β-D-葡糖吡喃-syl-2，6-亞氨基--D-甘油-L-葡糖-庚糖醇，與其相關(guān)的各種均二糖和其藥學(xué)上可接受酸加合鹽。U.S.專利5,157,116和5,504,078公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑，卡格列波糖，6-脫氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羥基-2-(羥基甲基)吡啶子基]-α-D-葡糖吡喃糖苷倍半水合物，與其相關(guān)的脫氧野尻酶素衍生物，其各種藥學(xué)上可接受鹽和其制備合成方法。U.S.專利5,091,524公開(kāi)了葡糖酐酶抑制劑，salbostatin和與其相關(guān)的各種假糖(pseudosaccharide)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種淀粉酶抑制劑。U.S.專利4,451,455公開(kāi)了淀粉酶抑制劑，淀粉酶抑肽和與其相關(guān)的各種環(huán)狀肽。U.S.專利4,623,714公開(kāi)了淀粉酶抑制劑AI-3688和與其相關(guān)的各種環(huán)狀多肽。U.S.專利4,273,765公開(kāi)了淀粉酶抑制劑，trestatin(由trestatin A，trestatin B和trestatin C的混合物組成)和與其關(guān)的各種含海藻糖的氨基糖。
可以與本發(fā)明的化合物組合使用的其它抗糖尿病化合物包括如下雙縮胍(例如，甲副明二甲雙胍)、胰島素促分泌素(例如，磺酰脲和glinide)、格列酮類、非格列酮類PPAR-γ-促動(dòng)劑、PPAR-β-促動(dòng)劑、DPP-IV抑制劑、PDE5抑制劑、GSK-3抑制劑、胰增血糖素拮抗劑、f-1，6-Bpase(Metabasis/Sankyo)抑制劑、GLP-1/類似物(AC 2993，也被稱為exendin-4)、胰島素和類胰島素(Merck天然產(chǎn)品)。其它實(shí)例包括PKC-β抑制劑和AGE斷裂劑。
本發(fā)明的化合物可以與抗肥胖試劑組合使用。任何抗肥胖試劑可以以這種方式組合，此處給出了實(shí)例。這種抗肥胖活性可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定。合適的抗肥胖試劑包括，苯基丙醇胺、麻黃素、假麻黃素、芬他命(phentermine)、β-3腎上腺素受體促動(dòng)劑、阿樸脂蛋白-B分泌/微粒體三酸甘油酯轉(zhuǎn)移蛋白(apo-B/MTP)抑制劑、MCR-4促動(dòng)劑、縮膽囊素-A(CCK-A)促動(dòng)劑、一元胺再吸收抑制劑(例如，西布曲明)、擬交感神經(jīng)試劑、血清氨酸試劑、大麻酯受體拮抗劑(例如，利莫那班(SR-141,716A))、多巴胺促動(dòng)劑(例如，溴麥角環(huán)肽)、黑素細(xì)胞刺激激素受體類似物、5HT2c促動(dòng)劑、黑色素濃縮激素拮抗劑、瘦蛋白(OB蛋白)、瘦蛋白類似物、瘦蛋白受體促動(dòng)劑、甘丙肽拮抗劑、脂肪酶抑制劑(例如，四氫泥泊司他汀，即，奧利司他)、蛙皮素促動(dòng)劑、厭食試劑(例如，一種蛙皮促動(dòng)劑)、神經(jīng)肽-Y拮抗劑、甲狀腺素、類甲狀腺素試劑、脫氫表雄甾酮或其類似物、糖腎上腺皮質(zhì)激素受體促動(dòng)劑或拮抗劑、orexin受體拮抗劑、urocortin結(jié)合蛋白拮抗劑、類胰增血糖素肽-1受體促動(dòng)劑、睫狀神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如，Axokine.TM.)、人體南美豚鼠相關(guān)蛋白(AGRP)、ghrelin受體拮抗劑、組胺3受體拮抗劑或反轉(zhuǎn)促動(dòng)劑、神經(jīng)調(diào)節(jié)肽U受體促動(dòng)劑等。
任何類甲狀腺素可以與本發(fā)明的化合物組合使用。這種類甲狀腺素的活性可由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)容易地測(cè)定(例如，Atherosclerosis(1996)12653-63)。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知各種類甲狀腺素試劑，例如，U.S.專利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468和5,569,674中公開(kāi)的那些。其它抗肥胖試劑包括西布曲明(可以根據(jù)U.S.專利4,929,629所描述的方法制備)和溴麥角環(huán)肽(可以根據(jù)U.S.專利3,752,814和3,752,888制備)。
抗再吸收試劑(例如，孕酮、多膦酸鹽、二膦酸鹽、雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑、雌激素、雌激素/孕酮組合、Premarin.RTM.、雌激素酮、雌激素三醇或17.α.-或17.β.-乙炔基雌二醇)可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用。示例性的孕酮是商業(yè)可得的并且包括阿爾孕酮乙酰苯環(huán)縮酮(algestone acetophenide)、烯丙孕素(altrenogest)、阿馬地酮乙酸酯(amadinone acetate)、阿那孕酮乙酸酯(anagestone acetate)、氯地孕酮乙酸酯(chlormadinone acetate)、烯孕醇(cingestol)、氯孕酮乙酸酯(clogestone acetate)、氯美孕酮乙酸酯(clomegestone acetate)、地馬孕酮乙酸酯(delmadinone acetate)、去氧孕烯(desogestrel)、地美炔酮(dimethisterone)、去氫孕酮(dydrogesterone)、ethynerone、炔諾醇雙乙酸鹽(ethynodiol diacetate)、依托孕烯(etonogestrel)、氟孕酮乙酸酯(flurogestone acetate)、孕氯酮(gestaclone)、孕二烯(gestodene)、孕諾酮己酸酯(gestonorone caproate)、孕三烯酮(gestrinone)、鹵孕酮(haloprogesterone)、羥孕酮己酸酯(hydroxyprogesterone caproate)、左炔諾孕烯(levonorgestrel)、利萘孕醇(lynestrenol)、美屈孕酮(medrogestone)、甲羥孕酮乙酸酯(medroxyprogesterone acetate)、甲烯孕醇乙酸酯(melengestrol acetate)、methynodiol二乙酸酯(methynodioldiacetate)、諾炔酮(norethindrone)、諾炔酮乙酸酯(norethindroneacetate)、異諾炔酮(norethynodrel)、諾孕鹽(norgestimate)、諾孕美特(norgestomet)、甲炔諾酮(norgestrel)、奧索孕酮苯丙酸酯(oxogestone phenpropionate)、孕酮(progesterone)、奎孕醇乙酸酯(quingestanol acetate)、奎孕酮(quingestrone)和替孕酮(tigestol)。優(yōu)選的孕酮是甲羥孕酮、諾炔酮和異諾炔酮。示例性骨再吸收抑制多膦酸鹽包括U.S.專利3,683,080中公開(kāi)的多膦酸鹽。優(yōu)選的多膦酸鹽是偕二膦酸鹽(也被稱為雙膦酸鹽)。替魯膦酸鈉是尤其優(yōu)選的多磷酸鹽。伊班膦酸是尤其優(yōu)選的多磷酸鹽。阿侖膦酸鹽和resindronate是尤其優(yōu)選的多膦酸鹽。唑來(lái)膦酸是尤其優(yōu)選的多膦酸鹽。其它優(yōu)選的多膦酸是6-氨基-1-羥基亞己基-雙膦酸和1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-雙膦酸。多膦酸可以以酸的形式、或以可溶性堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式給藥。同樣還包括多膦酸的水解酯。具體的實(shí)例包括乙烷-1-羥基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羥基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸、甲烷羥基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N-(2-羥基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羥基-1，1-二膦酸和其藥學(xué)上可接受酯和鹽。
本發(fā)明的化合物可以和哺乳動(dòng)物雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑組合使用。此處雌激素拮抗劑被定義為能夠在哺乳動(dòng)物組織中結(jié)合到雌激素受體位并在一個(gè)或更多個(gè)組織中阻礙雌激素作用的化學(xué)物質(zhì)。這種活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)(包括，雌激素受體結(jié)合試驗(yàn)、標(biāo)準(zhǔn)體組織計(jì)量和比重法)(Eriksen E.F.等，Bone Histomorphometry，Raven Press，New York，1994，1-74頁(yè)；Grier S.J.等，The Use of Dual-Energy X-Ray AbsorptiometryIn Animals，“Inv.Radiol.。1996，31(1)50-62；Wahner H.W.和FogelmanI.，The Evaluation of OsteoporosisDual Energy X-Ray Absorptiometry inClinical Practice.，Martin Dunitz Ltd.，London 1994，1-296頁(yè))容易地確定。如下描述并引用了各種這些化合物。
另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是Willson等在Endocrinology，1997，138，3901-3911中公開(kāi)的3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸。另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是U.S.專利4,536,516中公開(kāi)的三苯氧胺(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)-2-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))和相關(guān)的化合物，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。另一種相關(guān)的化合物是在U.S.專利4,623,660中公開(kāi)的4-羥基三苯氧胺，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。
優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在U.S.專利4,418,068中公開(kāi)的雷洛西芬(甲基酮，(6-羥基-2-(4-羥基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-鹽酸鹽)，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在U.S.專利4,996,225中公開(kāi)的托瑞米芬(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基--，(Z)-，2-羥基-1，2，3-丙烷三羧酸酯(1∶1))，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在U.S.專利3,822,287中公開(kāi)的西替考馬1-(2-((4-(甲氧基-2，2-二甲基-3-苯基-苯并二氫吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此此處。還要優(yōu)選的是左美洛昔芬。另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在U.S.專利4,839,155中公開(kāi)的吲哚昔酚(E)-1-(2-(4-(1-(4-吲哚-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。
另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在U.S.專利5,488,058中公開(kāi)的2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。
另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在U.S.專利5,484,795中公開(kāi)的6-(4-羥基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基)-奈-2-酚，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。
另一優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑是在受讓給Pfizer Inc的PCT申請(qǐng)WO 95/10513(還公開(kāi)了其制備方法)中公開(kāi)的(4-(2-(2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羥基-2-(4-羥基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲基酮，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。
其它優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑包括如下化合物，TSE-424(Wyeth-Ayerst Laboratories)和arazoxifene。其它優(yōu)選的雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑包括在通常受讓的U.S.專利5,552,412中描述的化合物，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。此處所描述的尤其優(yōu)選的化合物是順式-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；(-)-順式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚(也被稱為拉索昔芬)；順式-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；順式-1-(6′-吡咯烷并乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫萘；1-(4′-吡咯烷并乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉；順式-6-(4-羥基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氫-萘-2-酚；和1-(4′-吡咯烷醇乙氧基苯基)-2-苯基-6-羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉。
U.S.專利4,133,814(該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處)公開(kāi)了其它雌激素促動(dòng)劑/拮抗劑。U.S.專利4,133,814公開(kāi)了2-苯基-3-芳?；?苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用的其它抗骨質(zhì)疏松試劑包括，例如，甲狀旁腺激素(PTH)(骨合成代謝試劑)；甲狀旁腺激素(PTH)促分泌素(見(jiàn)，例如，U.S.專利6,132,774)，特別的是受體拮抗劑鈣；降血鈣素；和微生素D和維生素D類似物。
任何為抗高血壓試劑的化合物可以用在本發(fā)明的組合方面。這種化合物包括，氨氯地平和相關(guān)的二氫吡啶化合物、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(“ACE-抑制劑“)、血管緊張素-II受體拮抗劑、β-腎上腺素受體阻滯劑和α-腎上腺素受體阻滯劑。這種抗高血壓活性由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試容易地測(cè)定(例如，血壓測(cè)量)。
在U.S.專利No.4,572,909中公開(kāi)的氨氯地平和相關(guān)的二氫吡啶化合物作為抗缺血和抗高血壓試劑，該文獻(xiàn)通過(guò)引用插入此處。通過(guò)引用插入此處的U.S.專利4,879,303公開(kāi)了氨氯地平的苯磺酸鹽(也被稱為“amlodipine besylate”)。氨氯地平和氨氯地平苯磺酸鹽是有效的長(zhǎng)期鈣通道阻滯劑。同樣，氨氯地平、氨氯地平苯磺酸鹽和氨氯地平的其它藥學(xué)上可接受鹽加成鹽具有作為抗高血壓試劑和作為抗缺血試劑的用途。U.S.專利5,155,120還公開(kāi)了氨氯地平和其藥學(xué)上可接受酸加成鹽具有治療充血性心力衰竭的用途。當(dāng)前，氨氯地平苯磺酸鹽作為Norvasc出售。
在本發(fā)明的組合方面的范圍內(nèi)的鈣通道阻滯劑包括，但不限于，芐普地爾(可以根據(jù)U.S.專利3,962,238或在出版U.S.專利30,577的描述制備)、克侖硫卓(可以根據(jù)U.S.專利4,567,175的描述制備)、地爾硫卓(可以根據(jù)U.S.專利3,562的描述制備)、芬他林(可以根據(jù)U.S.專利3,262,977的描述制備)、戈洛帕米(可以根據(jù)U.S.專利3,261,859的描述制備)、米貝地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅他林、維拉帕米、aranipine、巴尼地平、芐尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、菲洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂(lè)卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環(huán)烷、依他苯酮和哌克昔林。所有這些U.S.專利公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用插入此處。
在本發(fā)明的組合方面的范圍內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACE-抑制劑)包括，但不限于，阿拉普利(可以根據(jù)U.S.專利4,248,883的描述制備)、貝拉普利(可以根據(jù)U.S.專利4,410,520的描述制備)、卡托普利、西羅普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、imadapril、賴諾普利、noveltopril、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利。所有這些U.S.專利公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用插入此處。
在本發(fā)明的組合方面的范圍內(nèi)的血管緊張素II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)包括，但不限于，坎地沙坦(可以根據(jù)U.S.專利5,196,444的描述制備)、依普羅沙坦(可以根據(jù)U.S.專利5,185,351的描述制備)、厄貝沙坦、洛沙坦和纈沙坦。所有這些U.S.專利公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用插入此處。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)的β-腎上腺素受體阻滯劑(β-或β-阻滯劑)包括，但不限于，醋丁洛爾(可以根據(jù)U.S.專利3,857,952的描述制備)、烯丙洛爾、氨磺洛爾(可以根據(jù)U.S.專利4,217,305的描述制備)、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾，所有這些U.S.專利公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用插入此處。
在本發(fā)明的范圍內(nèi)的α-腎上腺素受體阻滯劑(α-或α-阻滯劑)包括，但不限于，氨磺洛爾(可以根據(jù)U.S.專利4,217,307的描述制備)、阿羅洛爾(可以根據(jù)U.S.專利3,932,400的描述制備)、達(dá)哌唑、多沙唑嗪、芬司匹利、吲哚胺、拉貝洛爾、萘哌地爾、尼麥角林、哌唑靜、坦索羅辛、妥拉唑啉、曲馬唑嗪和育享賓，這些可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法從天然物質(zhì)中分離。所有這些U.S.專利公開(kāi)的內(nèi)容通過(guò)引用插入此處。
已知可用在治療Alzheimer氏病中的任何化合物可以用在本發(fā)明的組合方面。這種化合物包括乙酰膽堿酶酯抑制劑。已知乙酰膽堿酶酯抑制劑的實(shí)例包括多奈哌齊(Aricept)、他克林(Cognex)、卡巴拉汀(Exelon)和加蘭他敏(Reminyl)。以下U.S.專利中公開(kāi)了Aricept，所有這些文獻(xiàn)通過(guò)引用全文插入此處4,895,841、5,985,864、6,140,321、6,245,911和6,372,760。U.S.專利4,948,807和5,602,176中公開(kāi)了Exelon，這些文獻(xiàn)通過(guò)引用全文插入此處。U.S.專利4,631,286和4,816,456(通過(guò)引用全文插入此處)公開(kāi)了Cognex。U.S.專利4,663,318和6,099,863公開(kāi)了Remynil，這些文獻(xiàn)通過(guò)引用全文插入此處。
本發(fā)明化合物的制備方法本發(fā)明包含如下化合物，該化合物可以以在有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟悉的多種方法合成。此處所總結(jié)的化合物可以根據(jù)以下所描述的方法、以及有機(jī)合成化學(xué)家通常使用的方法和這些方法的組合或變化來(lái)合成，這些方法通常是合成化學(xué)領(lǐng)域所公知的。本發(fā)明中的化合物的合成路線不限于以下所總結(jié)的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用如下方案合成本發(fā)明所要求保護(hù)的化合物。個(gè)別化合物可能需要調(diào)節(jié)操作條件以滿足各種官能團(tuán)的要求。本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種保護(hù)基團(tuán)可能是必要的。如果需要的話，純化可以在帶有適當(dāng)有機(jī)溶劑體系洗脫的硅膠柱中完成。而且，可以采用反向HPLC或重結(jié)晶。以下非限制性描述也說(shuō)明了合成本發(fā)明化合物的方法。
方案1-3涉及具有式I的本發(fā)明化合物的制備方法，其中，R2是，例如，4-氟苯基，R4是，例如，芐酰胺，和R5是，例如，異丙基。
方案1中說(shuō)明了用于制備環(huán)加成前驅(qū)體4的一般過(guò)程。4的合成過(guò)程如下通過(guò)Kikuchi等的方法(J.Org.Chem.，1998，63，6023)對(duì)商業(yè)可得的4-氟苯基乙酸甲酯進(jìn)行選擇性溴化得到外消旋溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯1。1與[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)(Baumann，Kelvin L.；Butler，Donald E.；Deering，Carl F.；Mennen，Kenneth E.；Millar，Alan；Nanninga，Thomas N.；Palmer，Charles W.；Roth，Bruce D.；Tetrahedron Letters(1992)，33(17)，2283)得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的氨基酯2。對(duì)2進(jìn)行酰化并對(duì)中間體甲酯3進(jìn)行皂化得到{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-異丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸4，將非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的該化合物分離。
方案1以下環(huán)狀加成前驅(qū)體化合物例如可以以類似的方式制備 方案2說(shuō)明了咪唑5和咪唑-4-羧酸6的制備方法。以與R.Huisgen等(Chem.Ber.1971，104，1562)的描述類似的方式，將化合物4采用乙酸酐在氰基甲酸芐酯的存在下進(jìn)行處理得到所希望的1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯5。對(duì)5進(jìn)行氫解作用得到游離酸6。

方案2以下化合物可以根據(jù)方案2中所描述的方法制備，相應(yīng)的游離酸也可以由這些化合物制備。
方案3說(shuō)明了由化合物6制備咪唑化合物9的方法。將游離酸6轉(zhuǎn)化成全氟苯酯7。將化合物7與芐胺反應(yīng)并且隨后脫保護(hù)得到內(nèi)酯化合物8。該內(nèi)酯8采用氫氧化鈉進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成9。
方案3
方案4說(shuō)明了由羧酸6制備本發(fā)明的化合物的可替換方法。從而，將6采用PyBoP或EDCI/HOBt或類似的活化劑原位活化并采用3-氨基甲基吡啶進(jìn)行處理得到酰胺10。將10暴露于TFA中得到內(nèi)酯11，該內(nèi)酯采用堿進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成12。可替換地，粗制偶聯(lián)產(chǎn)物10可以不經(jīng)分離轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯11。
方案4方案5說(shuō)明了具有式I的本發(fā)明的化合物的制備方法，其中，R2是，例如，4-氟苯基，R4是砜，R5是，例如，異丙基。
方案5舉例說(shuō)明由羧酸4制備砜15的方法。將化合物4與商業(yè)可得苯甲基磺酰氰進(jìn)行反應(yīng)得到咪唑13。將13暴露于TFA中得到內(nèi)酯14，該內(nèi)酯采用堿進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成15。
方案5方案6說(shuō)明了由酸16制備4-氨基咪唑21的方法，其中R2，R5和R6如上定義。將酸16采用二苯基磷酰疊氮化物(DPPA)在芐基醇的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到17。該化合物通過(guò)催化氫化轉(zhuǎn)化成氨基咪唑18。18進(jìn)行?；蚧酋；玫?9。將19暴露于TFA中得到內(nèi)酯20，該內(nèi)酯采用堿進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成21。
方案6方案7中說(shuō)明了1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸6的可替換合成方法。將由二苯亞甲基胺與甘氨酸芐酯的縮合反應(yīng)制備的(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐酯22根據(jù)J.Singh等的方法(Tetrahedron Lett.1993，34，211)采用異丁酰氯進(jìn)行?；ｋS后水解得到23。第二步酰化通過(guò)將23與p-氟芐酰氯在堿性條件下反應(yīng)來(lái)完成，得到24。將24與[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯進(jìn)行脫水成環(huán)得到芐酯25。將25進(jìn)行氫解得到游離酸6。
方案7方案8舉例說(shuō)明了2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-(4-氟苯甲?；?-氨基]-3-甲基丁酸31的制備方法。將根據(jù)Manfred Hesse等的方法(Helvetica Chim.Acta，2001，84，3766)由商業(yè)可得的3-甲基-2-氧代-丁酸鈉制備的芐酯26在0℃下，在乙醇中，采用三乙酸基硼氫化鈉對(duì)芐酯26進(jìn)行選擇性還原得到外消旋2-羥基-3-甲基-丁酸芐酯27。化合物27采用三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)，在2，6-二甲基吡啶存在下，進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的三氟甲烷磺酸酯28(MichaelWalker，Tetrahedron，1997，53，14591)。將28與[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯進(jìn)行反應(yīng)得到未分離的非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的氨基酯29。將29進(jìn)行?；⑺玫钠S酯30進(jìn)行氫解得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基-丁酸31。
方案8方案9說(shuō)明了用于制備-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸6的可替換方法。將31與通過(guò)乙醛酸芐酯水合物和p-甲苯磺酰胺的縮合反應(yīng)制備的二(甲苯-4-磺酰氨基)乙酸芐酯32，在EDCI的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯5。將5進(jìn)行氫解得到游離酸6。
方案9方案10說(shuō)明了用于制備(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鈉鹽9的可替換方法。將31與二-(甲苯-4-磺酰胺)-乙酸芐基酰胺33，在EDCI的存在下進(jìn)行反應(yīng)得到1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐基酰胺34。將34暴露于TFA得到內(nèi)酯8，該內(nèi)酯8采用堿進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成9。新型的二-(甲苯-4-磺酰胺基)-乙酸芐基酰胺33由商業(yè)可得的N，N′-二芐基-草酰胺兩步制備得到。
方案10方案11說(shuō)明了由酮酰胺24制備咪唑鈉鹽9的可替換方法。將酮酰胺24采用芐基酰胺進(jìn)行酰胺交換反應(yīng)得到酮苯甲酰胺35。將35采用TBIA和苯甲酸或苯基乙酸在回流的庚烷中進(jìn)行處理得到咪唑34。將乙縮醛進(jìn)行酸催化除去得到二醇36，接著進(jìn)行氫氧化物皂化，酸催化縮合，得到內(nèi)酯8。內(nèi)酯8通過(guò)采用氫氧化鈉水溶液進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成咪唑鈉鹽9。可替換地，將二醇36采用NaOH進(jìn)行處理直接得到9。將粗制鈉鹽9進(jìn)行重結(jié)晶得到高純度材料。
方案11方案12說(shuō)明了制備咪唑34的可替換方法。如方案12所示，化合物38與化合物39進(jìn)行反應(yīng)得到化合物40，該化合物40轉(zhuǎn)化成酸41。酸41在標(biāo)準(zhǔn)肽鍵形成的反應(yīng)條件下與精選的胺進(jìn)行偶合得到酰胺42，該酰胺接著在酸性條件下轉(zhuǎn)化成鹽形式的化合物43?；衔?4得自TBIA和精選的酰氯?；衔?4在有機(jī)堿(例如，2，6-二甲基吡啶)的存在下采用草酰氯進(jìn)行處理原位形成亞氨基氯，該亞氨基氯與化合物43進(jìn)行反應(yīng)得到咪唑34。
方案12方案13表示了由化合物7制備化合物48的方法。將化合物7采用硼氫化鈉進(jìn)行處理選擇還原成醇45。將45進(jìn)行氧化錳(IV)氧化得到醛46。將46進(jìn)行還原氨基化，接著進(jìn)行磺?；?，得到內(nèi)酯47，該內(nèi)酯采用氫氧化鈉進(jìn)行處理轉(zhuǎn)化成48。
方案13實(shí)施例如下非限制性的實(shí)施例說(shuō)明了如何實(shí)施本發(fā)明。本發(fā)明的化合物的合成路線不限于如下總結(jié)的方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠使用如下所總結(jié)的方案合成本發(fā)明所要求保護(hù)的各種化合物。實(shí)施例1-3說(shuō)明了本發(fā)明的有用中間體化合物的制備方法。
實(shí)施例12-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲?；?-氨基]-3-甲基-丁酸 步驟A2-羥基-3-甲基-丁酸芐酯將3-甲基-2-氧代-丁酸芐酯(20.0g，97mmol)(根據(jù)M.Hesse等的方法(Helvetica Chimica Acta 2001，84，3766)制備)在絕對(duì)EtOH(400mL)的室溫溶液采用三乙酸基硼氫化鈉(25.0g，116mmol)在5分鐘期間分批進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物加熱，并注意氣體的出現(xiàn)。在室溫下攪拌12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物濃縮成漿液，用水(300mL)稀釋，用飽和NaHCO3(pH～9)進(jìn)行處理并用己烷/EtOAc(150mL，3∶1)萃取(2X)。將合并的萃取液干燥(Na2SO4)并濃縮至無(wú)色油狀物。通過(guò)快速色譜[SiO2，EtOAc/己烷5-65％]純化得到以上命名的化合物，為無(wú)色液體，產(chǎn)量17.7g(87％)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.83(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝7.0Hz，3H)，2.03(m，1H)，3.22(d，J＝6.1Hz，1H)，4.00(dd，J＝6.2，4.2Hz，1H)，5.15(d，J＝12.2Hz，1H)，5.21(d，J＝12.2Hz，1H)，7.38(m，5H)。
步驟B3-甲基-2-三氟甲烷磺酰氧丁酸芐酯根據(jù)M.Walker(Tetrahedron 1997，53，14591)的方法，將2-羥基-3-甲基-丁酸芐酯(16.0g，76.8mmol)和2，6-二甲基吡啶(10.74mL，92mmol)的無(wú)水CH2Cl2(300mL)溶液冷卻到-78℃并用三氟甲磺酸酐在5分鐘期間滴加進(jìn)行處理。將金黃色反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后溫?zé)岬绞覝?。在室溫下攪?.5h后，將反應(yīng)混合物倒入水(150mL)中，并用1MHCl(150mL)進(jìn)行處理。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)并濃縮至棕黃色油狀物。通過(guò)快速色譜[SiO2，EtOAc/己烷5-15％]進(jìn)行處理得到以上命名的化合物，為無(wú)色液體；產(chǎn)量25.3g(96％)；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.93(d，J＝8Hz，3H)，1.05(d，J＝7.0Hz，3H)，2.41(m，1H)，5.22(d，J＝3.9Hz，1H)，5.26(d，J＝12.2Hz，1H)，5.29(d，J＝12.2Hz，1H)，7.41(m，5H)。
步驟C2-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁酸芐酯將[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯(21.1g，77.1mmol)和3-甲基-2-三氟甲烷磺酰氧-丁酸芐酯(25g，73.5mmol)的無(wú)水乙腈溶液采用TEA(12.3mL，88mmol)進(jìn)行處理。將所得混合物在室溫下攪拌整個(gè)周末(60h)。將反應(yīng)混合物濃縮至棕色油狀物，倒入水(200mL)中，采用1M NaOH進(jìn)行堿化(pH＞10)并采用己烷/EtOAc(1∶1)萃取(2X)。將萃取液合并，用飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制油。通過(guò)快速色譜[SiO2，EtOAc/己烷5-60％]進(jìn)行純化得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的以上命名的化合物；產(chǎn)量30.6g(89％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 464[M+H]+。
步驟D2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲酰基)-氨基]-3-甲基丁酸芐酯將2-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基氨基]-3-甲基-丁酸芐酯(30g，64.7mmol)的無(wú)水吡啶溶液采用4-氟苯甲酰氯(8mL，67.9mmol)進(jìn)行處理。將混合物加熱(36℃)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜，然后濃縮至棕色漿液，倒入水(250mL)中，采用1M NaOH進(jìn)行堿化(pH＞10)并采用乙烷/EtOAc(1∶1)萃取(2X)。將萃取液合并，用飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)，并濃縮至粗制油。通過(guò)快速色譜[SiO2，EtOAc/己烷5-45％]進(jìn)行純化得到非對(duì)映異構(gòu)體混合物形式的以上命名的化合物；產(chǎn)量34.7g(94％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 496[M+H]+。經(jīng)計(jì)算分析為C26H38F1N1O7C，63.01；H，7.73；N，2.83。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，62.81；H，7.82；N，2.78。
步驟E將2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲?；?-氨基]-3-甲基丁酸芐酯(34.0g，58.0mmol)的THF(200mL)溶液在20％Pd/C(2.0g)上進(jìn)行氫化直到對(duì)氫氣的吸收停止(10h)。將溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮得到無(wú)色泡沫狀標(biāo)題化合物；產(chǎn)量24.4g(84％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 586[M+H]+。
實(shí)施例21-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸
步驟A溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯根據(jù)Y.Ishii等的方法(J.Org.Chem.1998，63，6023)，將(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(25g，0.15mol)的乙酸乙酯(300mL)溶液加到溴酸鈉水溶液(67g；0.45mol，在225mL水中)中。將兩相混合物采用1M NaHSO3(450mL)進(jìn)行處理并將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6h。將各相分離，將有機(jī)層采用NaOH和飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到黃色油狀物。通過(guò)真空蒸餾(75℃，＜0.1mm Hg)除去殘余的原料；產(chǎn)量22.6g(62％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 247/249[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.8(s，3H)，5.3(s，1H)，7.0(t，J＝8.7Hz，2H)，7.5(m，2H)。
步驟B[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯將[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯(26.3g；96mmol)和溴-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(22.6g；92mmol)的乙腈(200mL)溶液采用三乙基胺(18.5g；182mmol)進(jìn)行處理。在30分鐘后，觀察到相當(dāng)多的沉淀。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜，然后過(guò)濾以除去沉淀。將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶于EtOAc中，采用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到粗制油。將該油采用己烷研磨得到白色固體(通過(guò)真空過(guò)濾和空氣干燥收集)；產(chǎn)量38.1g(95％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 440[M+H]+。
步驟C{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-異丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯將[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基氨基]-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(10g；23mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.7g；34mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液冷卻到-78℃，并采用異丁酰氯(2.46g23.1mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢枵?。將反?yīng)混合物采用100mLNaHCO3飽和水溶液處理并將有機(jī)層分離，用1M HCl和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至粗制玻璃狀物。通過(guò)快速色譜[EtOAc/己烷0-60％]進(jìn)行純化得到黃色油狀的以上命名的化合物；產(chǎn)量9.71g(96％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 510[M+H]+。
步驟D{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-異丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸將{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-異丁酰基-氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸甲酯(9.71g；19.1mmol)的THF∶H2O(150mL，2∶1)溶液采用固體LiOH(2g；95mmol)進(jìn)行處理，并將得到的混合物在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)混合物用H2O稀釋并用己烷-EtOAc(1∶1)萃取。將水層采用1M HCl(pH～4)進(jìn)行酸化并用CH2Cl2萃取。將有機(jī)層合并，干燥(MgSO4)并濃縮至干燥。將殘余物由二乙基醚濃縮直到得到白色固體。產(chǎn)量9.0g(95％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 494[M-H]-。
步驟E1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯將{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-異丁?；?氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸(800mg，1.6mmol)和氰基甲酸芐酯(520mg，3.2mmol)的α，α，α-三氟甲苯(5mL)溶液采用乙酸酐(0.228mL，2.4mmol)進(jìn)行處理。將所得混合物加熱至回流直到TLC分析表明原料已經(jīng)不存在了(4h)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，濃縮至淺黃色油狀物并在EtOAc和1M NaHCO3之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)并濃縮至油狀物。通過(guò)快速色譜(SiO2，EtOAc/己烷10-75％)進(jìn)行純化得到所希望的油狀產(chǎn)物；產(chǎn)量293mg(16％)；的分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 595[M+H]+。
步驟F將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯(14.84g，24.95mmol)的THF(200mL)溶液在20％Pd/C上進(jìn)行氫化直到對(duì)氫氣的吸收停止。將溶液通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物；產(chǎn)量12.2g(97％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 505[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H37FN2O6C，64.27；H，7.39；N，5.55。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，64.52；H，7.53；N，5.15。
實(shí)施例31-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸 步驟A(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐酯將苯甲酮亞胺(100.0g，496mmol)和甘氨酸芐酯鹽酸鹽(89.9g，496mmol)合并在CH2Cl2(250mL)中，并將所得混合物在室溫下攪拌24h。將反應(yīng)混合物過(guò)濾以除去沉淀的NH4Cl并將濾液在減壓下濃縮。將殘余物在EtOAc中吸收，用1M NaHCO3洗滌，采用Na2SO4干燥并濃縮得到灰白色固體。由熱EtOAc-己烷進(jìn)行重結(jié)晶得到所希望的無(wú)色片狀產(chǎn)物；產(chǎn)量123.6g(76％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 330[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C22H19N1O2C，80.22；H，5.81；N，4.25。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，80.16；H，5.77；N，4.22。
步驟B2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊烯酸芐酯鹽酸鹽將KotBu(6.81g，60.7mmole，60.7mL THF溶液)的無(wú)水THF(100mL)冰冷溶液(干冰-丙酮浴)采用(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐酯(20.0g，60.7mmole)的THF(10mL)溶液進(jìn)行處理。在30分鐘后，將該混合物通過(guò)套管加到異丁酰氯(60.7mmole，6.41mL)的THF(50mL)冰冷溶液(干冰-丙酮浴)中。將所得混合物攪拌30分鐘，然后采用3N HCl溶液(30mL)猝滅。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒃跍p壓下濃縮至干燥。將殘余物溶于水(20mL)中并采用醚(2×50mL)萃取。將水溶液在減壓下濃縮至干燥，由甲醇濃縮兩次，并再溶解在甲醇中的殘余物。將不溶鹽通過(guò)過(guò)濾除去并將濾液濃縮至干燥。將殘余物溶在THF(20mL)中，以上命名的化合物在添加醚(50mL)后沉淀出來(lái)；產(chǎn)量1H NMR譜(400MHz，CD3OD)δ7.30-7.37(m，5H)，5.18-5.29(dd，J＝23.8，12.2Hz，2H)，3.00-3.06(m，1H)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.00(d，J＝6.9Hz 3H)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 236[M+H]+。
步驟C2-(4-氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊烯酸芐酯將在冰水浴中冷卻的2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊烯酸芐酯鹽酸鹽(6.00g，22.1mmole)的CH2Cl2(50mL)溶液依次采用p-氟苯甲酰氯(1.1當(dāng)量)和TEA(2.2當(dāng)量)進(jìn)行處理。在2h后，將反應(yīng)混合物采用EtOAc(25mL)稀釋，并依次采用1M HCl，1M NaHCO3和水洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)并在減壓下濃縮得到粗制黃色液體，將黃色液態(tài)靜止凝固。由熱-己烷重結(jié)晶得到無(wú)色固體狀的以上命名的化合物；產(chǎn)量5.8g(72％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 358[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(dd，J＝7.0，4.8Hz，2H)，7.38-7.29(m，5H)，7.09dd，J＝8.5，8.6Hz，2H)，5.60(d，J＝6.5Hz，1H)，5.22(dd，J＝21.2，12.2Hz，2H)，3.00-3.07(m，1H)，1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，1.00(d，J＝7.0Hz，3H)。
步驟D1-[2-(6-叔-丁氧基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯將2-(4-氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊烯酸芐酯(1.50g，4.5mmole)，TBIA(1.5當(dāng)量)和乙酸(冰狀，1.20mL)的二甲苯溶液加熱到50℃并用催化的p-甲苯磺酸進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物采用裝有Na2SO4的Dean-Stark阱加熱回流24h。將反應(yīng)混合物冷卻并在減壓下濃縮得到淺棕色無(wú)定性殘余物。將該材料在EtOAc(25mL)中吸收，采用1M HCl，NaHCO3，水和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并在減壓下濃縮得到無(wú)定型材料。通過(guò)快速色譜(SiO2，EtOAc/己烷0-20％)純化得到棕褐色玻璃狀的以上命名的化合物；產(chǎn)量1.39g(55.69％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 595[M+H]+。
步驟E通過(guò)與實(shí)施2，步驟F中所描述的類似工藝制備標(biāo)題化合物實(shí)施例4和實(shí)施例4A舉例說(shuō)明了本發(fā)明的化合物的制備方法，其中，例如，R2是4-氟苯基，R4是-(CH2)nC(O)NR6R7，R5是異丙基，R6和R7中的一個(gè)是H，R6和R7中的另一個(gè)是芳烷基或雜芳基，n是0。
實(shí)施例4鈉，(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-芐基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 步驟A1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯酯將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(9.33g，18.5mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.96g，37mmol)的乙腈(50mL)冰冷溶液采用三氟乙酸五氟苯酯(7.77g，27.7mmo)進(jìn)行處理。經(jīng)所得溶液在室溫下攪拌2h，然后采用1M HCl進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物采用水和EtOAc稀釋。將有機(jī)層分離，用飽和NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制油。通過(guò)快速色譜(EtOAc/己烷5-40％)純化得到黃色玻璃狀的以上命名的產(chǎn)物；產(chǎn)量4.5g(36％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 671[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(dd，J＝11.5，24.2Hz，1H)，1.30(s，3H)，1.39(s，3H)，1.41(s，9H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.48(部分模糊的m，1H)，1.76(m，2H)，2.25(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)，2.40(dd，J＝15.4，6.8Hz，1H)，3.38(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.79(m，1H)，3.95(m，1H)，4.19(m，2H)，7.13(m，2H)，7.56(m，2H)。
步驟B2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯酯(1.0mL，0.298mmol，在乙腈中為0.298M)加到螺絲蓋帽試管中(該試管包含芐胺(95mg，0.89mmol)和經(jīng)樹(shù)脂結(jié)合的DIEA(156mg，負(fù)載3.83mmol/g)的乙腈(5mL)溶液)。將混合物在室溫下攪拌整夜，然后采用經(jīng)聚苯乙烯結(jié)合的異氰酸酯(600mg，負(fù)載1.49mmol/g)進(jìn)行處理并在室溫下攪拌6小時(shí)。將用盡的樹(shù)脂通過(guò)過(guò)濾除去，用MeOH和乙腈沖洗，將濾液濃縮至粗制油。LC-MS結(jié)果與所希望的酰胺(APCI)m/z 594[M+H]+一致。將粗制酰胺溶于CH2Cl2(4mL)中，采用純TFA(1.0mL)進(jìn)行處理并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至油，在CH2Cl2和水之間進(jìn)行分配并小心采用1M NaHCO3(pH～8)中和。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制玻璃狀物。通過(guò)快速色譜(SiO2，EtOAc/己烷60-100％)純化得到黃色玻璃狀物；產(chǎn)量75mg(52％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 480[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.96(br t，1H)，7.57-7.60(m，2H)，7.29-7.33(m，4H)，7.19-7.25(m，3H)，4.49-4.58(m，1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.02-4.23(m，3H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.29(br s，1H)，2.57(dd，J＝4.8，17.5Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.7，3.6，17.5Hz，1H)，1.86-1.94(m，2H)，1.75-1.78(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.1，11.3，17.3Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。
步驟C將2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺(75mg，0.15mmol)的THF(4mL)溶液采用NaOH水溶液(1.53mL，1.02eq)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，在這段時(shí)間，通過(guò)循環(huán)LC-MS分析表明原料被消耗完了。將樣品濃縮至約0.5mL，用水(30mL)稀釋并凍干得到無(wú)色粉末；產(chǎn)量79mg(97％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H31F1N3O5Na1/1.7H2OC，58.94；H，6.30；N，7.64。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.84；H，6.07；N，7.34。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)1.23(m，1H)；1.40(m，7H)；1.57(m，1H)；1.69(m，1H)；1.78(dd，J＝15.14，8.30Hz，1H)；1.97(dd，J＝15.14，4.15Hz，1H)；3.35(m部分模糊，1H)；3.67(m，2H)；3.94(m，1H)；4.08(m，1H)；4.40(d，J＝6.35Hz，2H)；4.94(br s，1H)；7.21(m，1H)；7.30(m，6H)；7.50(br s，1H)；7.64(m，2H)；8.38(br t，J＝6.35Hz，1H)。
實(shí)施例4A鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
步驟A[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(1.4g；2.8mmol)的CH2Cl2溶液采用PyBOP(1.44g，2.8mmol)，二異丙基乙基胺(0.72g，5.5mmol)和3-氨基甲基吡啶(0.6g，5.5mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物用H2O洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干燥。將殘余物通過(guò)快速色譜(SiO2；MeOH/EtOAc 0-10％)純化得到白色固體；產(chǎn)量500mg(30％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 595[M+H]+。
步驟B2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺將[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯(500mg，0.8mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液采用純TFA(1mL)進(jìn)行處理，并連續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥，然后在CH2Cl2和水之間進(jìn)行分配，并小心采用1M NaHCO3(pH～8)中和。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制玻璃狀物。通過(guò)快速色譜(SiO2，MeOH/EtOAc 0-10％)純化得到無(wú)色固體狀內(nèi)酯；產(chǎn)量116mg(29％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 481[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(m，6H)，1.58(m，1H)，1.76(d，J＝13.0Hz，2H)，1.88(m，1H)，2.56(m，1H)，3.37(m，1H)，4.06(dq，J＝7.3，7.2Hz，2H)，4.24(m，2H)，4.56(m，3H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，7.21(dd，J＝7.6，5.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.4，5.3Hz，2H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，7.79(t，J＝6.1Hz，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(s，1H)。
步驟C標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例4，步驟C所描述的類似工藝制備得到無(wú)色粉末；產(chǎn)量102mg(81％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 499[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C26H3F1N4O5Na1·2.65H2OC，54.95；H，6.26；N，9.86。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，55.03；H，6.20；N，9.46。
實(shí)施例5鈉；(3S，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲苯-4-磺?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 步驟A[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯將{[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-異丁?；?氨基}-(4-氟-苯基)-乙酸(250mg；0.5mmol)和乙酸酐(155mg；1.5mmol)的甲苯(10mL)溶液與p-甲苯磺酰氰(90mg；0.5mmol)合并，并加熱回流1小時(shí)。在冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮至干燥。通過(guò)MPLC(SiO2；EtOAc/己烷0-60％)純化殘余物得到黃色膜狀的以上命名的化合物；產(chǎn)量113mg(36％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 615[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，J＝23.44Hz，6H)，1.30(m，6H)，1.37(s，9H)，1.44(m，2H)，2.24(m，5H)，2.98(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.42(q，J＝7.1Hz，2H)，3.57(m，1H)，3.64(m，1H)，3.80(m，1H)，4.07(m，1H)，7.10(m，4H)，7.21(m，Hz，2H)，7.60(dt，J＝8.36，1.80Hz，2H)。
步驟B[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基}-乙基)-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮以與實(shí)施例4A，步驟B類似的方式制備得到白色固體；產(chǎn)量77mg(87％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 501[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3).δ1.29(m，6H)，1.49(m，1H)，1.60(m，1H)，1.69(m，1H)，1.76(m，1H)，2.34(s，3H)，2.55(d，J＝3.78Hz，2H)，3.01(septet，J＝6.7Hz，1H)，3.67(d，J＝2.93Hz，1H)，3.80(m，1H)，3.94(m，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，1H)，4.30(m，1H)，4.48(m，1H)，7.10(m，2H)，7.18(m，4H)，7.54(m，2H)。
步驟C標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例4，步驟C所描述的類似工藝制備得到無(wú)色粉末；產(chǎn)量66mg(79％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 519[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C26H29FN2O6SNa·1.55H2O；理論上為C，54.93；H，5.87；N，4.93。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，54.54；H，5.52；N，4.77。
實(shí)施例6鈉；(3R，5R)-7-[4-芐氧基羰基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 步驟A2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯(40mg，0.067mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中，用純TFA(1.0mL)進(jìn)行處理并在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至油，然后在CH2Cl2和水之間分配，并小心采用1M NaHCO3(pH～8)中和。將有機(jī)層分離，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制玻璃狀物。通過(guò)快速色譜(SiO2，EtOAc/己烷60-100％)純化得到無(wú)色玻璃狀物；產(chǎn)量30mg(92％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 481[M+H]+；1HNMR(400MHz，CD3CN)δ7.54-7.58(m，2H)，7.43-7.46(m，2H)，7.31-7.41(m，3H)，7.20-7.24(m，2H)，5.29(s，2H)，4.51(ddd，J＝3.6，7.8，15.6Hz 1H)，4.05-4.22(m，3H)，3.40(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.35(br s，1H)，2.57(dd，J＝4.7，17.4Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.7，3.4，17.4Hz，1H)，1.86-1.93(m，2H)，1.69-1.75(m，1H)，1.61(ddd，J＝2.9，11.2，14.1Hz，1H)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H)，1.43(d，J＝7.1Hz，3H)。
步驟B標(biāo)題化合物通過(guò)與實(shí)施例4，步驟C所描述的類似工藝制備得到無(wú)色粉末；產(chǎn)量28mg(90％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 49[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H30F1N2Na1O6/1.3H2OC，59.62；H，6.04；N，5.15。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.28；H，5.65；N，4.89。
實(shí)施例7鈉，(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 步驟AN-芐基-2-氧代-乙酰胺將高碘酸(2.13g，9.35mmol)在15分鐘內(nèi)分兩批加到N，N’-二芐基-L-酒石酰胺(3.07g，9.35mmol)的THF(30mL)懸浮液中。該混合物稍微放熱并慢慢變成均相。在1小時(shí)后，將溶液濃縮得到5.0g淺桔色泡沫，將該泡沫在EtOAc中吸收，用飽和NaHCO3(2X)，鹽水洗滌并濃縮得到黃色泡沫，該泡沫是醛和水合物的混合物；產(chǎn)量2.90g(95％)；1H NMR(醛)δ9.34(s，1H)，7.40-7.20(m，5H)，4.51(d，J＝6Hz)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 162[M-H]-。
步驟BN-芐基-2，2-二-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酰胺將p-甲苯磺酰胺(2.94g，17.2mmol)加到粗制N-芐基-2-氧代-乙酰胺(2.80g，17.2mmol)的甲苯(40mL)溶液中?；旌衔镌谟驮≈斜患訜岵㈤_(kāi)始變成均相，然后在油浴溫度達(dá)到100℃以前，形成大量白色沉淀。將混合物采用Dean Stark阱加熱回流1小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾得到灰白色固體狀N-芐基-2，2-二-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酰胺；產(chǎn)量3.68g(88％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 486[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C23H25N3O5S2C，56.66；H，5.17；N，8.62。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.85；H，5.01；N，8.58。
步驟C(6-{2-[4-芐基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯將EDC(0.128g，0.67mmol)加入2-[[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-(4-氟-苯甲?；?-氨基]-3-甲基-丁酸(0.30g，0.605mmol)的甲苯(5mL)溶液中，接著加入N-芐基-2，2-二-(甲苯-4-磺酰氨基)-乙酰胺(0.44g，0.91mmol)。將懸浮液在80-90℃下加熱90分鐘。加入另外的EDC(45mg，0.4eq)和雙磺胺(0.15g，0.5eq)并繼續(xù)加熱3小時(shí)。將混合物冷卻并過(guò)濾，用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，用MgSO4干燥并濃縮得到0.49g黃色泡沫。通過(guò)快速色譜(30-40％EtOAc/己烷)純化得到標(biāo)題化合物產(chǎn)物，為白色泡沫狀；產(chǎn)量0.13g(36％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 594[M+H]+。
步驟D標(biāo)題化合物通過(guò)實(shí)施例4A，步驟B和C所描述的類似工藝制備。
采用與實(shí)施例4和4A類似的反應(yīng)方案，制備具有如下變量R2，R4和R5的各種酯、內(nèi)酯和鹽(實(shí)施例8-93)。這些典型的化合物后具有特征數(shù)據(jù)。
實(shí)施例84-({[1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯 得到255mg(39％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 652[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.43(s，9H)1.46(m，2H)1.51(dd，J＝7.02，3.36Hz，6H)1.76(m，2H)2.33(m，2H)3.42(sept，J＝21.4，14.3，7.3Hz，1H)3.79(m，1H)3.88(s，3H)3.94(m，1H)4.18(m，2H)4.63(d，J＝6.23Hz，2H)7.13(t，J＝8.67Hz，2H)7.40(d，J＝8.42Hz，2H)7.55(dd，J＝8.85，531Hz，2H)7.80(s，1H)7.97(m，2H)。
實(shí)施例9((4R，6R)-6-{2-[4-(4-二甲基氨磺酰基-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯
得到220mg(44％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 701[M-H]+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.43(s，9H)1.47(m，2H)1.51(dd，J＝7.1，3.3Hz，6H)1.76(m，2H)2.33(m，2H)2.67(s，6H)3.43(sept，J＝13.9，6.9，6.8Hz，1H)3.80(m，1H)3.94(m，1H)4.20(m，2H)4.66(d，J＝6.35Hz，2H)7.15(t，J＝8.6Hz，2H)7.51(d，J＝8.4Hz，2H)7.56(dd，J＝8.6，5.4Hz，2H)7.71(m，2H)7.90(s，1H)。
實(shí)施例10((4R，6R)-6-{2-[4-(3-二甲基氨基甲酰基-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯 得到143mg(22％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 665[M-H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(q，J＝11.80Hz，1H)1.31(s，3H)1.34(s，3H)1.42(s，9H)1.50(dd，J＝7.0，3.5Hz，6H)1.74(m，2H)2.25(dd，J＝15.3，6.3Hz，1H)2.40(m，1H)3.03(m，7H)3.42(sept，J＝20.8，13.8，6.8Hz，1H)3.79(m，1H)3.93(m，1H)4.18(m，2H)4.59(d，J＝6.2Hz，2H)7.12(m，2H)7.33(m，3H)7.54(m，2H)7.92(m，1H)10.03(s，1H)。
實(shí)施例11[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[3-(哌啶-1-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯 得到124mg(18％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 705[M-H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(m，2H)1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.43(s，9H)1.51(dd，J＝7.1，3.5Hz，6H)1.56(s，2H)1.64(s，4H)1.75(m，2H)2.25(dd，J＝15.4，6.2Hz，1H)2.40(m，1H)3.31(s，2H)3.42(sept，J＝14.1，6.9Hz，1H)3.67(s，2H)3.79(m，1H)3.93(m，1H)4.19(m，2H)4.60(d，J＝6.3Hz，2H)7.16(m，2H)7.35(m，4H)7.55(m，2H)7.75(s，1H)。
實(shí)施例12[(4R，6R)-6-(2-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[3-(嗎啉-4-羰基)-芐基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯
得到116mg(17％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 707[M-H]+。1H MR(400MHz，CDCl3)δppm 1.16(m，2H)1.31(s，3H)1.35(s，3H)1.44(m，10H)1.50(dd，J＝7.1，3.4Hz，6H)1.56(s，2H)1.76(m，2H)2.25(m，J＝15.4，6.3Hz，1H)2.40(m，J＝15.4，6.9Hz，1H)3.40(m，J＝20.9，13.4，6.9Hz，1H)3.60(s，2H)3.72(s，2H)3.79(m，2H)3.93(m，1H)4.18(m，2H)4.60(d，J＝6.2Hz，2H)7.14(m，2H)7.27(t，J＝1.5Hz，1H)7.34(m，1H)7.40(m，2H)7.54(m，2H)7.76(s，1H)。
實(shí)施例13((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯 得到472mg(76％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 624[M-H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.12(m，1H)1.30(s，3H)1.34(s，3H)1.45(m，10H)1.51(dd，J＝7.1，3.5Hz，6H)1.73(m，2H)2.24(dd，J＝15.4，6.3Hz，1H)2.39(m，J＝15.3，6.8Hz，1H)3.43(m，J＝21.1，15.1，7.0Hz，1H)3.76(s，3H)3.79(m，1H)3.92(m，1H)4.15(m，2H)4.50(d，J＝6.0Hz，2H)6.82(m，2H)7.11(m，2H)7.26(m，2H)7.52(m，2H)7.62(t，J＝5.9Hz，1H)。
實(shí)施例143-({[1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯
得到107mg(8％)白色固體。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 652[M-H]+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.01(m，1H)1.19(s，3H)1.30(s，3H)1.36(m，10H)1.43(dd，J＝7.0，1.4Hz，6H)1.64(m，2H)1.74(m，1H)2.20(m，J＝15.1，7.8Hz，1H)3.40(m，J＝20.3，13.3，3.5Hz，1H)3.79(m，1H)3.82(s，3H)4.01(m，1H)4.17(m，2H)4.52(s，2H)7.18(m，2H)7.37(t，J＝7.7Hz，1H)7.57(m，3H)7.84(m，1H)7.96(t，J＝1.0Hz，1H)。
實(shí)施例152-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 448[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.57-7.62(m，3H)，7.21-7.27(m，2H)，4.53(ddd，J＝3.6，8.0，15.6Hz 1H)，4.05-4.21(m，3H)，3.47(m，4H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.32(br s，1H)，3.31(s，3H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.8，3.5，17.3Hz，1H)，1.86-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.67(ddd，J＝3.1，11.3，17.3Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例16(4R，6R)-6-{2-[4-(1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 492[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.64-7.68(m，2H)，7.21-7.38(m，6H)，5.05(s，2H)，4.87(s，2H)，4.53(ddd，J＝3.9，7.8，15.6Hz 1H)，4.05-4.28(m，3H)，3.41(br s，1H)，3.24(septet，J＝7.1Hz，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.4，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.64(ddd，J＝3.2，11.5，14.4Hz，1H)，1.39(明顯的d，J＝7.1Hz，6H)。
實(shí)施例172-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐基-乙基-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 508[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.53-7.63(m，2H)，7.16-7.59(m，7H)，4.69(s，2H)，4.50(ddd，J＝3.9，7.8，15.6Hz 1H)，4.00-4.24(m，3H)，3.4(m，2H)，3.12(m，1H)，2.56(明顯的dt，J＝4.4，17.6Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.80-1.93(m，2H)，1.54-1.76(m，2H)，1.34(明顯的t，J＝6.4Hz，6H)，1.13(明顯的dt，J＝7.1，13.9Hz，3H)。
實(shí)施例182-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 466[M+H]+。
實(shí)施例192-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基))-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(聯(lián)苯-4-基甲基)-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 556[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.02(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.63(m，6H)，7.31-7.45(m，5H)，7.24-7.19(m，2H)，4.50-4.54(m，3H)，4.05-7.25(m，3H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.30(模糊的br s，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.39(ddd，J＝1.7，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)，1.47(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例202-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基))-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氯-4-氟-芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 532[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.04(br t，J＝6.3Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.41(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，4.53(ddd，J＝3.4，7.8，15.6Hz 1H)，4.44(d，J＝6.4Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.39(ddd，J＝1.7，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.72-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)，1.45(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例212-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基))-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸2，6-二氟-芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 516[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.81(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.54-7.61(m，2H)，7.41(dd，J＝2.2，7.3Hz，1H)，7.15-7.29(m，4H)，4.59(d，J＝6.1Hz，2H)，4.51(ddd，J＝3.9，7.6，15.6Hz1H)，4.05-4.25(m，3H)，3.33(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.56(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.38(ddd，J＝1.4，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.62(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)，1.44(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例222-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基))-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氟-芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ8.02(br t，J＝5.7Hz，1H)，7.58-7.61(m，2H)，7.33(ddd，J＝6.1，7.8，13.9Hz，1H)，7.20-7.24(m，2H)，7.12-7.18(m，1H)，7.04-7.09(m，1H)，6.97-7.05(m，1H)，4.53(ddd，J＝3.9，7.6，15.6Hz 1H)，4.49(d，J＝6.6Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.58(dd，J＝4.6，17.3Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.4，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，14.4Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例232-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 485[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.95(br t，J＝5.9Hz，1H)，7.56-7.61(m，2H)，7.19-7.25(m，2H)，6.03(m，1H)，4.53(ddd，J＝2.9，8.0，15.8Hz 1H)，4.48(d，J＝6.1Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.58(dd，J＝4.7，17.4Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.7，3.7，17.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.5，14.4Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例242-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基))-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氟-芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ7.97(br t，J＝6.4Hz，1H)，7.55-7.61(m，2H)，7.31-7.38(m，2H)，7.18-7.26(m，2H)，7.04-7.09(m，2H)，4.53(ddd，J＝4.2，7.6，15.6Hz 1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，2H)，4.05-4.25(m，3H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.28(br s，1H)，2.57(dd，J＝4.6，17.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝1.7，3.4，17.3Hz，1H)，1.83-1.93(m，2H)，1.71-1.79(m，1H)，1.63(ddd，J＝3.2，11.2，17.3Hz，1H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)，1.46(d，J＝7.1Hz，3H)。
實(shí)施例256-{2-[2-((2R，4R)-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基)-乙基]-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 535[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.36(明顯的d，J＝6.8Hz，6H)，1.63(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.73(m，1H)，1.91(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.4，3.5，1.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.13(m，3H)，3.19(d，J＝10.0Hz，2H)，3.46(s，1H)，3.72(m，2H)，3.82(m，2H)，4.10(m，1H)，4.19(m，2H)，4.51(ddd，J＝15.5，7.8，3.7Hz，1H)，6.85(m，1H)，6.96(m，2H)，7.24(m，4H)，7.62(m，2H)。
實(shí)施例266-{2-[2-((4R，6R)-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基)-乙基]-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 536[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.36(明顯的d，J＝7.0Hz，6H)，1.63(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.90(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.5，3.6，1.5Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.14(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.49(m，3H)，3.58(m，2H)，3.68(m，2H)，3.78(m，2H)，4.10(m，1H)，4.19(m，2H)，4.51(ddd，J＝15.3，7.6，3.7Hz，1H)，6.65(ddd，J＝7.1，4.9，0.8Hz，1H)，6.75(m，1H)，7.23(m，2H)，7.53(ddd，J＝8.7，7.0，2.0Hz，1H)，7.63(m，2H)，8.13(ddd，J＝4.8，1.9，0.7Hz，1H)。
實(shí)施例272-(4-氟-苯基)-1-[2-((4R，6R)(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 510[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.48(d，J＝7.0Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.89(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.5，3.6，1.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝17.5，4.6Hz，1H)，3.37(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.37(br s，1H)，3.70(q，J＝5.8Hz，2H)，4.14(m，5H)，4.53(ddd，J＝15.5，7.8，3.6Hz，1H)，6.94(m，3H)，7.26(m，4H)，7.60(m，2H)，7.75(t，J＝5.86Hz，1H)。
實(shí)施例282-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3，4-二氯-芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 548/550/552[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45(d，J＝7.0Hz，3H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)，1.65(ddd，J＝14.2，11.2，3.0Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.93(m，3H)，2.40(ddd，J＝17.4，3.5，1.7Hz，1H)，2.59(dd，J＝17.5，4.64Hz，1H)，3.36(septet，J＝7.0Hz，1H)，4.11(m，1H)，4.18(m，2H)，4.45(d，J＝6.3Hz，2H)，4.54(ddd，J＝15.5，7.8，3.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.45(m，2H)，7.60(m，2H)，8.09(t，J＝6.3Hz，1H)。
實(shí)施例29
(4R，6R)-6-{2-[4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 571[M+H]；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，1.36(d，J＝7.0Hz，3H)，1.62(ddd，J＝14.2，11.23，3.0Hz，1H)，1.73(m，1H)，1.88(m，2H)，2.39(ddd，J＝17.4，3.5，1.7Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.5，4.6Hz，1H)，2.95(m，2H)，3.02(m，2H)，3.13(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.71(m，2H)，3.82(m，2H)，4.12(m，3H)，4.50(ddd，J＝15.3，7.8，3.6Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.03(td，J＝9.2，5.8Hz，1H)，7.22(m，2H)，7.61(m，2H)。
實(shí)施例302-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸二芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 570[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.61(ddd，J＝14.2，11.1，3.1Hz，1H)，1.72(m，1H)，1.86(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.5，3.6，1.5Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.14(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.35(br s，1H)，4.13(m，3H)，4.51(m，J＝7.8，7.7，7.7，3.7Hz，1H)，4.61(s，2H)，4.74(s，2H)，7.27(m，12H)，7.59(m，2H)。
實(shí)施例312-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((R)-1-苯基-乙基)-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 494[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm1.42(d，J＝6.8Hz，3H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.50(d，J＝7.0Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.2，11.3，3.1Hz，1H)，1.75(m，J＝14.2，3.6，3.6，1.9Hz，1H)，1.90(m，2H)，2.40(ddd，J＝17.5，3.6，1.7Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.34(septet，J＝7.0Hz，1H)，3.34(obscured br s，1H)，4.14(m，3H)，4.53(ddd，J＝15.6，7.8，3.6Hz，1H)，5.15(m，1H)，7.24(m，3H)，7.35(m，4H)，7.62(m，2H)，7.80(d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例322-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸((S)-1-苯基-乙基)-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 494[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm1.4(d，J＝7.1Hz，3H)，1.5(d，J＝7.1Hz，3H)，1.5(d，J＝7.1Hz，3H)，1.6(ddd，J＝14.3，11.4，3.2Hz，1H)，1.7(m，J＝14.3，3.6，3.6，1.7Hz，1H)，1.9(m，2H)，2.4(ddd，J＝17.5，3.5，1.7Hz，1H)，2.6(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.3(septet，J＝7.0Hz，1H)，4.1(m，3H)，4.5(ddd，J＝15.6，7.8，3.7Hz，1H)，5.1(m，1H)，7.2(m，3H)，7.3(m，4H)，7.6(m，2H)，7.8(br d，J＝8.3Hz，1H)。
實(shí)施例332-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲磺酰基-芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 558[M+H]+。
實(shí)施例345-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 452[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(t，J＝7.51Hz，3H)，1.46(m，1H)，1.64(m，1H)，1.86(m，2H)，2.39(t，1H)，2.62(m，2H)，3.15(m，1H)，3.47(q，J＝6.9Hz，2H)，4.13(m，1H)，4.32(m，1H)，4.58(m，1H)，7.08(m，1H)，7.19(m，2H)，7.32(m，1H)，7.39(m，1H)，7.57(m，2H)，7.68(m，2H)，9.11(s，1H)。
實(shí)施例35
5-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸芐基酰胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.16(t，J＝6.6Hz，4H)，1.30(t，J＝7.5Hz，1H)，1.44(m，1H)，1.74(m，4H)，2.60(m，2H)，3.12(m，1H)，3.45(m，1H)，3.73(s，2H)，4.22(m，1H)，4.52(m，1H)，7.06(m，2H)，7.17(m，1H)，7.28(m，2H)，7.34(m，2H)，7.56(m，2H)，8.19(t，J＝7.93Hz，1H)。
實(shí)施例365-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(d，J＝6.59Hz，3H)，1.46(m，4H)，1.63(m，1H)，1.84(m，2H)，2.60(m，2H)，2.89(m，1H)，3.13(m，2H)，3.62(m，1H)，3.70(m，1H)，4.11(m，1H)，4.29(m，1H)，4.56(m，1H)，7.20(m，4H)，7.29(m，2H)，7.38(m，1H)，7.53(m，2H)。
實(shí)施例375-乙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸4-氟-芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 484[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(t，J＝7.50Hz，2H)，1.44(m，4H)，1.62(m，1H)，1.85(m，2H)，2.60(m，1H)，3.13(m，2H)，3.69(m，1H)，4.11(m，1H)，4.26(m，1H)，4.34(m，1H)，4.53(d，J＝6.10Hz，2H)，6.98(m，2H)，7.17(m，2H)，7.31(m，2H)，7.53(m，2H)，7.62(t，J＝4.70Hz，1H)。
實(shí)施例382-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 466[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(t，J＝7.32Hz，3H)，1.62(m，2H)，1.77(m，3H)，1.89(m，J＝14.29，9.45，9.45，4.76Hz，1H)，2.19(s，1H)，2.59(m，2H)，3.08(dd，J＝9.09，6.65Hz，2H)，4.11(m，1H)，4.29(m，2H)，4.56(m，J＝11.76，9.29，3.02，3.02Hz，1H)，7.07(t，J＝7.44Hz，1H)，7.21(t，J＝8.66Hz，2H)，7.32(m，2H)，7.58(dd，J＝8.91，5.25Hz，2H)，7.66(d，J＝8.66Hz，2H)，9.10(s，1H)。
實(shí)施例392-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 480[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，J＝7.32Hz，3H)，1.59(m，1H)，1.73(m，4H)，1.86(m，1H)，2.36(s，1H)，2.57(m，2H)，3.05(m，2H)，4.06(m，1H)，4.26(m，2H)，4.52(m，1H)，4.57(d，J＝6.1Hz，2H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，7.22(m，1H)，7.29(m，2H)，7.32(m，2H)，7.53(m，2H)。
實(shí)施例402-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 494[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(t，J＝7.32Hz，3H)，1.60(m，1H)，1.69(m，3H)，1.78(m，1H)，1.87(m，1H)，2.33(s，1H)，2.60(m，2H)，2.89(m，2H)，3.04(m，2H)，3.62(m，2H)，4.09(m，1H)，4.25(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，1H)，7.17(m，2H)，7.22(m，2H)，7.29(m，2H)，7.33(t，J＝6.16Hz，1H)，7.53(m，2H)。
實(shí)施例412-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氟-芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.05(t，J＝7.32Hz，2H)，1.69(m，4H)，1.87(m，1H)，2.59(m，2H)，3.06(m，2H)，3.39(s，1H)，4.11(m，1H)，4.25(m，1H)，4.31(m，2H)，4.53(d，J＝5.98Hz，2H)，6.98(m，2H)，7.17(m，2H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.71(t，J＝5.98Hz，2H)，7.94(s，1H)。
實(shí)施例422-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸苯基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 438[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(m，1H)，1.62(m，1H)，1.87(m，2H)，2.00(s，1H)，2.58(m，1H)，2.68(s，3H)，3.32(m，1H)，3.66(m，1H)，4.08(m，1H)，4.21(m，1H)，4.31(m，1H)，4.56(m，1H)，7.05(m，1H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(d，J＝7.57Hz，2H)。
實(shí)施例432-(4-氟-苯基)1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 452[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63(m，1H)，1.85(m，3H)，2.59(m，2H)，2.68(s，3H)，3.11(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(m，1H)，4.32(m，1H)，4.55(m，2H)，7.19(m，2H)，7.31(m，3H)，7.51(m，2H)，7.65(t，J＝5.86Hz，2H)。
實(shí)施例442-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 466[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(m，2H)，1.63(m，1H)，1.82(m，2H)，1.91(m，1H)，2.61(m，4H)，2.89(m，1H)，3.11(td，J＝6.65，3.66Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.68(m，1H)，4.10(m，1H)，4.23(m，1H)，4.33(m，1H)，4.57(m，1H)，7.19(m，4H)，7.28(m，2H)，7.43(t，J＝6.16Hz，1H)，7.52(m，2H)，10.04(s，1H)。
實(shí)施例452-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(聯(lián)苯-3-基甲基)-酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 556[M+H]+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(d，J＝7.02，Hz，3H)，1.53(d，J＝7.02，Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.74(s，1H)，1.80(m，2H)，1.92(m，1H)，2.61(m，2H)，2.98(m，1H)，4.11(m，1H)，4.22(m，1H)，4.33(m，1H)，4.58(m，1H)，4.64(d，J＝5.86Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.37(m，4H)，7.48(m，4H)，7.57(m，1H)，7.80(s，1H)。
實(shí)施例462-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸苯乙基-酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 494[M+H]+。
實(shí)施例472-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸4-氨磺?；?芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 531[M+H]+。
實(shí)施例481-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 462[M+H]+。
實(shí)施例492-(4-氟-苯基)1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸3-氯-芐基酰胺 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 514[M+H]+。
實(shí)施例502-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸二氫化茚-1-基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 506[M+H]+。
實(shí)施例51(4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-乙基}-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 520[M+H]+。
實(shí)施例52(4R，6R)-6-{2-[4-(3-苯磺?；?吡咯烷-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-4-羥基-四氫-吡喃-2-酮 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 584[M+H]+。
實(shí)施例532-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-氨磺酰基-芐基酰胺
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 559[M+H]+。
采用與實(shí)施例9，步驟C中所描述類似的方案，由具有以下變量R2，R4和R5的相應(yīng)內(nèi)酯制備各種鈉鹽。
實(shí)施例54鈉；(3R，5R)-7-[5-(4-氟-苯基)-2-異丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 482[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C26H29F1N3Na1O6/0.5H2O/1.0NaOHC，56.32；H，5.63；N，7.58。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.64；H，5.38；N，7.41。
實(shí)施例55鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 464[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C23H31F1N3Na1O6/0.5H2OC，55.64；H，6.50；N，8.46。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，55.86；H，6.55；N，8.33。
實(shí)施例56(3R，5R)-7-[4-(1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 508[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C28H31F1N3Na1O5/2.1H2OC，59.06；H，6.23；N，7.38。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.81；H，6.09；N，7.18。
實(shí)施例57鈉；(3R，5R)-7-[4-(芐基-乙基-氨基甲酰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 524[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C29H35F1N3Na1O5/1.0H2OC，61.58；H，6.59；N，7.43。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，61.20；H，6.55；N，7.23。
實(shí)施例58鈉；(3R，5R)-7-[4-[(聯(lián)苯-4-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 572[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C33H35F1N3Na1O5/1.7H2OC，63.29；H，6.18；N，6.71。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，63.16；H，6.11；N，6.49。
實(shí)施例59鈉；(3R，5R)-7-[4-(3-氯-4-氟-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 548[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C27H29Cl1F2N3Na1O5/1.3H2OC，54.47；H，5.35；N，7.06。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，54.57；H，5.18；N，6.85。
實(shí)施例60鈉；(3R，5R)-7-[4-(2，6-二氟-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 532[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C27H29F3N3Na1O5/1.0H2OC，56.54；H，5.45；N，7.33。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.21；H，5.42；N，7.10。
實(shí)施例61鈉；(3R，5R)-7-[4-(3-氟-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 514[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C27H30F2N3Na1O5/1.0H2OC，58.37；H，5.81；N，7.56。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.47；H，5.76；N，7.31。
實(shí)施例62鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[(5-甲基-異噁唑-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 501[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C25H30F1N4Na1O6/2.0H2OC，53.57；H，6.11；N，10.00。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，53.17；H，5.82；N，9.71。
實(shí)施例63
鈉；(3R，5R)-7-[4-(4-氟-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 514[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C27H30F2N3Na1O5/1.3H2OC，57.81；H，5.86；N，7.49。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，57.81；H，5.70；N，7.24。
實(shí)施例64鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-苯基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 551[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C30H36F1N4Na1O5/3.5H2OC，56.51；H，6.80；N，8.79。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.54；H，6.66；N，8.47。
實(shí)施例65沒(méi)有實(shí)施例65實(shí)施例66鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 552[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C29H35F1N5Na1O5/3.0H2O/0.10NaOHC，54.97；H，6.54；N，11.05。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，54.81；H，6.53；N，10.76。
實(shí)施例67鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-苯氧基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 526[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C28H33F1N3Na1O6/3.0H2OC，55.71；H，6.51；N，6.96。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，55.41；H，6.39；N，6.62。
實(shí)施例68鈉；(3R，5R)-7-[4-(3，4-二氯-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 564/566[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C27H29Cl2F1N3Na1O5/3.0H2O/0.10NaOHC，50.16；H，5.47；N，6.50。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，50.11；H，5.07；N，6.15。
實(shí)施例69鈉；(3R，5R)-7-[4-[4-(2，4-二氟-苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 587[M-H]-。
實(shí)施例70鈉；(3R，5R)-7-[4-二芐基氨基甲?；?2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 586[M-H]-；經(jīng)計(jì)算分析為C34H37F1N3Na1O5/2.8H2OC，61.86；H，6.50；N，6.37。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，61.91；H，6.14；N，6.20。
實(shí)施例71鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((R)-1-苯基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 510[M-H]-；C28H33F1N3Na1O/2.8H2O/0.15NaOHC，57.88；H，6.55；N，7.23。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，57.88；H，6.16；N，6.92。
實(shí)施例72鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-1-苯基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 510[M-H]-；C28H33F1N3Na1O5/2.7H2O/0.30NaOHC，56.60；H，6.56；N，7.07。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.55；H，6.19；N，6.68。
實(shí)施例73鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-甲磺?；?芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 576[M+H]+；C28H33F1N3Na1O7S1/3.0H2OC，51.61；H，6.03；N，6.45。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，51.46；H，5.70；N，6.27。
實(shí)施例74鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 470[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.23(t，J＝7.3Hz，3H)1.41(m，2H)1.54(m，1H)1.67(m，1H)1.84(dd，J＝15.0，8.3Hz，1H)2.02(dd，J＝15.0，3.9Hz，1H)3.05(m，2H)，3.59(m，1H)，3.69(m，1H)，4.00(m，1H)，4.15(m，1H)，4.91(s，1H)，6.98(m，2H)，7.37(m，4H)，7.75(m，3H)，9.64(s，1H)。
實(shí)施例75鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 482[M-H]-。
實(shí)施例76鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-苯乙基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.3Hz，3H)，1.23(m，1H)，1.51(m，1H)，1.63(m，1H)，1.74(m，1H)，1.81(dd，J＝15.0，8.2Hz，1H)，2.00(dd，J＝14.9，4.2Hz，1H)，2.80(m，2H)，3.00(m，2H)，3.43(m，2H)，3.57(m，1H)，3.67(m，1H)，3.95(m，1H)，4.09(m，1H)，4.68(s，1H)，7.20(m，3H)，7.30(m，4H)，7.66(m，2H)，7.87(t，J＝5.9Hz，1H)。
實(shí)施例77鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-(4-氟芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 502[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.16(t，J＝7.3Hz，1H)，1.23(m，1H)，1.39(m，2H)，1.51(m，1H)，1.63(m，1H)，1.75(m，1H)，1.83(dd，J＝15.1，8.3Hz，1H)，2.01(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，3.00(m，2H)，3.58(m，1H)，3.68(m，1H)，3.95(m，1H)，4.10(m，1H)，4.37(d，J＝6.3Hz，2H)，4.88(s，1H)，7.11(m，2H)，7.31(m，4H)，7.68(m，2H)，8.41(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例78
鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 484[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C26H29FN3O5Na/2.83H2OC，56.11；H，6.28；N，7.55。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.50；H，5.94；N，7.15。
實(shí)施例79鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，J＝7.3Hz，2H)，1.18(m，1H)，1.36(m，1H)，1.53(m，4H)，1.73(dd，J＝14.8，8.1Hz，1H)，1.93(dd，J＝14.8，4.1Hz，1H)，2.96(m，2H)，3.28(s，1H)，3.56(m，1H)，3.65(m，1H)，3.95(m，1H)，4.09(m，1H)，4.39(d，J＝6.3Hz，2H)，4.94(s，1H)，7.20(m，1H)，7.30(m，5H)，7.68(m，3H)，8.35(t，J＝6.3Hz，1H)。
實(shí)施例80鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 512[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.94(t，J＝7.3Hz，2H)，1.18(m，1H)，1.36(m，1H)，1.53(m，4H)，1.74(dd，J＝14.9，8.2Hz，1H)，1.94(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.79(m，2H)，2.96(m，2H)，3.29(s，1H)，3.43(m，2H)，3.56(m，1H)，3.64(m，1H)，3.94(m，1H)，4.08(m，1H)，4.93(s，1H)，7.19(m，3H)，7.29(m，4H)，7.67(m，2H)，7.87(t，J＝6.1Hz，1H)。
實(shí)施例81鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 516[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.93(t，7.3Hz，3H)，1.18(m，1H)，1.36(m，1H)，1.53(m，4H)，1.73(dd，J＝15.，8.1Hz，1H)，1.93(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，2.9(m，2H)，3.2(s，1H)，3.56(s，1H)，3.63(m，1H)，3.95(m，1H)，4.09(m，1H)，4.36(d，J＝6.3Hz，2H)，4.93(s，1H)，7.11(m，2H)，7.31(m，4H)，7.67(m，2H)，8.40(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例82鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 456[M+H]+。
實(shí)施例83鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 470[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.22(m，1H)，1.39(m，1H)，1.54(m，1H)，1.73(m，1H)，1.94(dd，J＝14.9，3.9Hz，1H)，2.56(s，3H)，3.00(m，1H)，3.28(s，1H)，3.57(m，1H)，3.66(m，1H)，3.94(m，1H)，4.06(m，1H)，4.39(d，J＝6.2Hz，2H)，4.94(s，1H)，7.20m，1H)，7.30(m，4H)，7.67(m，2H)，7.79(s，1H)，8.36(t，J＝6.3Hz，1H)。
實(shí)施例84鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 484[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(m，1H)，1.34(m，1H)，1.49(m，1H)，1.68(m，1H)，1.89(dd，J＝15.0，4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.75(m，2H)，2.96(m，2H)，3.38(m，2H)，3.52(m，1H)，3.61(m，1H)，3.89(m，1H)，4.01(m，1H)，4.89(s，1H)，7.15(m，3H)，7.26(m，4H)，7.61(m，2H)，7.83(t，J＝6.1Hz，1H)。
實(shí)施例85鈉；(3R，5R)-7-[4-[(聯(lián)苯-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 經(jīng)計(jì)算分析為C33H35FN3O5Na·8.48H2OC，52.96；H，7.00；N，5.61。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，52.57；H，7.06；N，5.53。
實(shí)施例86鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 MS(C28H34FN3O5)為510；測(cè)試發(fā)現(xiàn)413，497。經(jīng)計(jì)算分析為C28H33FN3O5Na·23.5H2OC，35.14；H，8.43；N，4.39。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，35.13；H，3.65；N，2.97。
實(shí)施例87鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氨磺?；?芐基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 549[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.17(m，1H)，1.34(m，3H)，1.49(m，1H)，1.63(m，1H)，1.70(dd，J＝15.0，8.3Hz，1H)，1.90(dd，J＝14.7，4.0Hz，1H)，2.51(s，3H)，3.24(s，1H)，3.52(m，1H)，3.62(m，1H)，3.90(m，1H)，4.02(m，1H)，4.40(d，J＝6.4Hz，2H)，4.89(s，1H)，7.22(s，1H)，7.27(m，1H)，7.40(m，2H)，7.63(m，2H)，7.70(m，2H)，8.49(t，J＝6.2Hz，1H)；實(shí)施例88鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-苯基-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 480[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(m，2H)，1.40(m，6H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，1.80(dd，J＝15.0，8.3Hz，1H)，1.98(dd，J＝15.1，4.0Hz，1H)，3.29(s，1H)，3.37(m，1H)，3.62(m，1H)，3.69(m，1H)，3.96(m，1H)，4.12(m，1H)，4.41(d，J＝6.3Hz，2H)，4.92(s，1H)，7.20(m，1H)，7.29(m，4H)，7.47(m，3H)，7.59(m，2H)，8.37(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例89
鈉；(3R，5R)-7-[4-(3-氯-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 532[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ0.97(t，J＝7.5Hz，1H)，1.18(m，1H)，1.35(m，6H)，1.63(m，1H)，1.72(dd，J＝14.9，8.1Hz，1H)，1.92(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，3.25(m，1H)，3.33(m，2H)，3.56(m，1H)，3.63(m，1H)，3.91(m，1H)，4.06(m，1H)，4.35(d，J＝6.4Hz，2H)，4.91(s，1H)，7.22(m，2H)，7.28(m，4H)，7.61(m，2H)，8.49(t，J＝6.4Hz，1H)。
實(shí)施例90鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-(二氫化茚-1-基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 524[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.02(m，1H)，1.12(m，1H)，1.24(m，1H)，1.37(m，1H)，1.45(m，6H)，1.69(m，1H)，1.78(dd，J＝14.8，8.1Hz，1H)，1.97(J＝14.8，3.9Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.90(m，1H)，3.39(m，2H)，3.61(m，1H)，3.68(m，1H)，3.96(m，1H)，4.09(m，1H)，4.94(s，1H)，5.41(m，2H)，7.17(m，2H)，7.29(m，3H)，7.48(s，1H)，7.64(m，2H)，7.90(d，J＝8.9Hz，1H)。
實(shí)施例91
鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(3-苯基-吡咯烷-1-羰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 538[M+H]+；實(shí)施例92鈉；(3R，5R)-7-[4-(3-苯磺酰基-吡咯烷-1-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 602[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C30H35FN3O7SNa·0.85H2OC，56.39；H，5.79；N，6.58。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，56.39；H，5.65；N，6.36。
實(shí)施例93鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(4-氨磺?；?芐基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 577[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.00(m，3H)，1.23(m，2H)，1.39(m，6H)，1.55(m，1H)，1.55(m，1H)，1.68(m，1H)，1.77(dd，J＝15.0，8.2Hz，1H)，1.97(dd，J＝14.8，4.0Hz，1H)，3.62(m，1H)，3.68(m，1H)，3.95(m，1H)，4.10(m，1H)，4.46(d，J＝6.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，7.12(s，1H)，7.31(m，1H)，7.45(m，1H)，7.53(s，1H)，7.66(m，2H)，7.74(m，2H)，8.55(t，J＝6.2Hz，1H)。
實(shí)施例94鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲磺酰氨基-甲基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 步驟A((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-羥甲基-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸五氟苯酯(4.0g，6.7mmol)在絕對(duì)EtOH(120mL)中的溶液采用過(guò)量NaBH4(2.5g，67mmol)在5分鐘內(nèi)分批小心進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混合物采用純HOAc(2mL)小心進(jìn)行處理，并攪拌5分鐘。將反應(yīng)混合物濃縮至粗制油并在EtOAc/1M NaOH之間分配。將油層分離，洗滌(飽和NH4Cl)，干燥(Na2SO4)并濃縮至無(wú)色油。TLC分析表明一個(gè)主要成分(Rf＝0.17)(EtOAc，UV& KMnO4))。通過(guò)快速色譜(SiO2，MeOH/EtOAc 5％)純化得到所希望的無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物；產(chǎn)量2.03g(61％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 491[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H39F1N2O5C，66.10；H，8.01；N，5.71。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，65.78；H，8.01；N，5.53。
步驟B((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲?；?5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯將((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-羥甲基-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯(6.0g，12mmol)的無(wú)水CH2Cl2(60mL)溶液采用過(guò)量氧化錳(IV)(11g，122mmol)進(jìn)行處理。將異相反應(yīng)混合物在室溫下氮?dú)夥障聞×覕嚢枵?。TLC分析(EtOAc，100％)表明起始原料(Rf＝0.17)完全消耗了，出現(xiàn)新的非極性組分(Rf＝0.70)。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮至無(wú)色玻璃狀物并在高真空下干燥得到所希望的產(chǎn)物；產(chǎn)量5.82g(97％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 490[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H37F1N2O5C，66.37；H，7.63；N，5.73。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，66.42；H，7.83；N，5.73。
步驟CN-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-甲磺酰胺將用氨氣飽和的((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲酸基-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯(1.5g，mmol)的甲醇(50mL)溶液在Raney Nickel(0.5g)上氫化。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并濃縮得到玻璃狀粗制((4R，6R)-6-{2-[4-氨基甲基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 491[M+H]+。將一部分這種材料(300mg，0.61mmol)溶于THF(5mL)中并依次采用2，6-二甲基吡啶(98mg，0.91mmol)和純甲磺酰氯(77mg，0.67mmol)進(jìn)行處理。將所得混合物在室溫下攪拌整夜。將反應(yīng)混合物濃縮至油并在EtOAc和飽和NaHCO3之間分配。將有機(jī)層分離，用飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮得到粗制固體狀((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲磺酰氨基-甲基)-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 568[M+H]+。將粗制酰胺在CH2Cl2(4mL)中吸收并用純TFA(1mL)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌120分鐘，然后用三氟甲基苯(5mL)稀釋并濃縮成油。將油在EtOAc和水之間分配。將水層通過(guò)添加飽和NaHCO3小心調(diào)節(jié)到pH～8，并將有機(jī)層分離，用飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制固體。通過(guò)快速色譜(SiO2，MeOH/EtOAc 0-10％)純化得到所希望的內(nèi)酯乳狀有色固體(該固體在高真空下放置整夜)；產(chǎn)量63mg(22％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 454[M+H]+；經(jīng)分析計(jì)算為C21H28F1N3O5S10.2C4H8O2C，55.57；H，6.33；N，8.92。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，55.76；H，6.22；N，8.77。
步驟D將N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-甲磺酰胺(58mg，0.12mmol)的THF(5mL)溶液采用NaOH水溶液(1.12mL，0.12mmol，0.114M)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌并通過(guò)HPLC監(jiān)測(cè)SM的消耗。將樣品濃縮至約2mL總體積，然后采用水(5mL)稀釋并凍干得到無(wú)色粉末；產(chǎn)量63mg(100％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 472[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C21H29F1N3Na1O6S11.5H2OC，48.45H，6.20N，8.07。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，48.44；H，6.13；N，7.92。
實(shí)施例952-(4-氟-苯基)-N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-乙酰胺
從((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲酰基-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯出發(fā)，以與實(shí)施例94，步驟C類似的方式制備這個(gè)化合物。
低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 512[M+H]+。
實(shí)施例964-氯-N-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基甲基}-苯甲酰胺 從((4R，6R)-6-{2-[2-(4-氟-苯基)-4-甲?；?5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯出發(fā)，以與實(shí)施例94，步驟C類似的方式制備這個(gè)化合物。低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 514[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H29Cl1F1N3O4C，63.09；H，5.69；N，8.18。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，62.96；H，5.66；N，8.17。
實(shí)施例971-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸 步驟A2-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯從2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯鹽酸鹽出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例3，步驟C所描述的類似工藝制備以上命名的化合物。由熱MTBE-己烷重結(jié)晶得到所希望的無(wú)色固體狀產(chǎn)物。產(chǎn)量(84％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 376[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C20H19F2N1O4C，64.00；H，5.10；N，3.73。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，64.01；H，5.01；N，3.75。
步驟B1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯從2-(3，4-二氟-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯(3.0g，8.0mmol)出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例3，步驟D所描述的類似工藝制備以上命名的化合物。通過(guò)快速色譜(SiO2，EtOAc/己烷10-50％)純化得到所希望的琥珀玻璃狀產(chǎn)物。產(chǎn)量2.2g(44％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 613[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H37F1N2O6C，66.65；H，6.91；N，4.57。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，66.41；H，6.93；N，4.23。
步驟C從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯(2.1g，3.4mmol)出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例2，步驟F所描述的類似工藝制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量2.2g(44％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 523[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H36F2N2O6C，62.06；H，6.94；N，5.36。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，62.44；H，7.02；N，5.09。
實(shí)施例981-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸 步驟A2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯從2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯鹽酸鹽出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例3，步驟C所描述的類似工藝制備以上命名的化合物。由熱MTBE-己烷重結(jié)晶得到所希望的無(wú)色固體狀產(chǎn)物。產(chǎn)量(48％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 426[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C21H19F4N1O4C，59.30；H，4.50；N，3.29。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.00；H，4.41；N，3.36。
步驟B1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯從2-(4-氟-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯(3.5g，8.2mmol)出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例3，步驟D所描述的類似工藝制備以上命名的化合物。通過(guò)快速色譜(SiO2，EtOAc/己烷25-40％)純化得到所希望的無(wú)色泡沫狀產(chǎn)物。產(chǎn)量3.3g(61％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 663[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C35H42F4N2O6C，63.43；H，6.39；N，4.23。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，63.42；H，6.39；N，4.13。
步驟C
從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯(3.2g，4.8mmol)出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例2，步驟F所描述的類似工藝制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量2.6g(94％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 573[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H36F2N2O6C，58.73；H，6.34；N，4.89。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.82；H，6.37；N，4.69。
實(shí)施例991-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-22-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸 步驟A3-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯甲酰氨基)-3-氧代-丙酸芐酯將500mL圓底燒瓶中裝入叔丁氧化鉀(9.4g，83mmol)和THF(150mL)。將溶液在氮?dú)庀略诒}浴中冷卻并采用(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐酯(25.0g，79.5mmol)的THF(150mL)溶液進(jìn)行處理。將桔紅色溶液在0℃攪拌1小時(shí)，然后倒入-78℃的環(huán)丙烷碳酰氯(8.33g，79.7mmol)的THF(400mL)溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)，然后用3M HCl(75mL，225mmol)猝滅。除去冰浴然后將反應(yīng)混合物放置整夜。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮得到油狀黃色殘余物。將殘余物溶于水(200mL)中并用己烷(2×100mL)萃取。將水層通過(guò)小心添加固體NaHCO3調(diào)節(jié)到pH＞8。加入EtOAc(300mL)，將兩相混合物在冰鹽浴中冷卻并將冷卻的混合物采用4-氟苯甲酰氯(12.6g，79.7mmol)進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒎胖谜?。將有機(jī)層分離，用1M HCl和飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至粗制油，該粗制油靜止凝固。將粗制產(chǎn)物由最少量的95％熱EtOH重結(jié)晶得到無(wú)色針狀物，該針狀物通過(guò)真空過(guò)濾收集。將純化的材料真空干燥。
產(chǎn)量14.2g(52％)；mp＝94.5-96℃；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 354[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C20H18F1N1O4。理論為C，67.67；H，5.11；N，3.94。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，67.48；H，5.12；N，3.90。
步驟B1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯將3-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯甲酰氨基)-3-氧代-丙酸芐酯(6.0g，17mmol)，[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯(TBIA)(9.2g，33.8mmol)，苯甲酸(6.19g，50.7mmol)和p-甲苯磺酸(0.29g，1.7mmol)的n-庚烷(150mL)混合物加熱回流65h以除水(Dean-Stark阱)。將反應(yīng)混合物冷卻，用EtOAc稀釋并用1M NaOH(2×150mL)和飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至黃棕色油。通過(guò)快速色譜(SiO2，乙酸乙酯/己烷10-50％)純化得到所希望的黃色玻璃狀產(chǎn)物，該黃色玻璃狀物在高真空下干燥。產(chǎn)量2.1g(21％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 593[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C34H41F1N2O6C，68.90；H，6.97；N，4.73。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，68.66；H，7.01；N，4.64。
步驟C從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-環(huán)丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酯(2.0g，3.4mmol)出發(fā)，通過(guò)與實(shí)施例2，步驟F所描述的類似工藝制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.69g(99％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 503[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H35F1N2O6C，64.53；H，7.02；N，5.57。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，63.99；H，7.38；N，5.25。
實(shí)施例1002-(3，4-二氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺
將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(522mg，1.0mmol)的干DMF(20mL)室溫溶液采用EDCI(290mg，1.5mmol)和HOBt(200mg，1.5mmol)進(jìn)行處理。在攪拌20分鐘后，加入純芐胺(128mg，1.2mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌整夜。粗制反應(yīng)混合物的LC-MS分析表明所希望產(chǎn)物的質(zhì)量[M+H]+＝612。將反應(yīng)混合物倒入水(150mL)中，并用EtOAc(3X)萃取。將萃取液合并，用水(2X)和飽和NH4Cl(2X)洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至無(wú)色泡沫。將粗制的酰胺在CH2Cl2(20mL)中吸收，用純TFA(5mL)進(jìn)行處理，并在室溫下攪拌30分鐘，在這段時(shí)間，LC-MS分析表明沒(méi)有剩余的SM并且出現(xiàn)所希望內(nèi)酯的新質(zhì)量[M+H]+＝498。將反應(yīng)混合物濃縮至干燥并將殘余物在EtOAc和1M NaHCO3(pH～8)之間進(jìn)行分配。將有機(jī)層分離，用飽和NH4Cl洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮至油。通過(guò)快速色譜(硅土，EtOAc/己烷50-100％)純化得到無(wú)色玻璃狀內(nèi)酯。產(chǎn)量302mg(61％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.44(d，J＝1.46Hz，3H)，1.46(d，J＝1.46Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.40，11.23，3.17Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.88(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.66，1.71Hz，1H)，2.56(dd，J＝17.58，4.64Hz，1H)，3.27(d，J＝3.17Hz，1H)，3.35(m，1H)，4.16(m，3H)，4.50(m，3H)，7.30(m，7H)，7.50(m，1H)，7.95(br t，J＝6.35Hz，1H)。
實(shí)施例1014-[({2-(3，4-二氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(522mg，1.0mmo)出發(fā)，標(biāo)題化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量332mg(59％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 556[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45(d，J＝1.71Hz，3H)，1.46(d，J＝1.46Hz，3H)，1.65(ddd，J＝14.40，11.47，3.17Hz，1H)，1.76(m，1H)，1.90(m，2H)，2.39(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，2.58(dd，J＝17.33，4.39Hz，1H)，3.26(d，J＝2.93Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.85(s，3H)，4.17(m，3H)，4.51(m，1H)，4.56(d，J＝6.35Hz，2H)，7.39(m，4H)，7.52(m，1H)，7.94(m，2H)，8.06(br t，1H)。
實(shí)施例1022-(3，4-二氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基-芐酰胺 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(522mg，1.0mmol)出發(fā)，標(biāo)題化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量335mg(63％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 528[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45(d，J＝1.46Hz，3H)，1.47(d，J＝1.46Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.40，11.23，2.93Hz，1H)，1.75(m，1H)，1.88(m，2H)，2.39(ddd，J＝17.33，3.42，1.46Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.58，4.64Hz，1H)，3.28(d，J＝3.17Hz，1H)，3.36(m，1H)，3.75(m，3H)，4.17(m，3H)，4.41(d，J＝6.35Hz，2H)，4.51(ddd，J＝15.87，8.06，3.91Hz，1H)，6.87(m，2H)，7.25(m，2H)，7.37(m，2H)，7.50(m，1H)，7.89(br t，J＝6.35Hz，1H)。
實(shí)施例1035-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(4.85g，9.65mmol)出發(fā)，標(biāo)題化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量2.11mg(42％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 478[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H28-F1N3O2/0.40C4H8O2C，66.99；H，6.13；N，8.19。FoundC，66.63；H，6.10；N，8.22。
實(shí)施例1045-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基芐酰胺
從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，1.0mmol)出發(fā)，標(biāo)題化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量243mg(48％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 508[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.97(m，2H)，1.06(m，2H)，1.63(ddd，J＝14.40，11.23，3.17Hz，1H)，1.76(m，2H)，1.94(obscured m，2H)，2.39(ddd，J＝17.57，3.66，1.71Hz，1H)，2.57(dd，J＝17.33，4.64Hz，1H)，3.26(d，J＝2.44Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.16(m，J＝2.44Hz，1H)，4.29(m，2H)，4.40(d，J＝6.34Hz，2H)，4.50(m，1H)，6.87(m，2H)，7.23(m，4H)，7.60(m，2H)，7.76(br t，J＝5.86Hz，1H)。
實(shí)施例1055-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸芐基-甲基-酰胺 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(700mg，1.39mmol)出發(fā)，標(biāo)題化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量298mg(43％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 492[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ0.66(m，2H)，0.94(m，2H)，1.72(m，3H)，1.97(m，2H)，2.40(m，1H)，2.58(ddd，J＝17.34，4.64，3.17Hz，1H)，2.93(d，J＝5.37Hz，3H)，3.32(br t，J＝3.42Hz，1H)，4.24(m，3H)，4.55(m，1H)，4.68(d，J＝7.33Hz，2H)，7.25(m，5H)，7.39(d，J＝4.15Hz，2H)，7.62(m，2H)。
實(shí)施例1062-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，0.87mmol)出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量167mg(35％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 548[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.46(d，J＝1.46Hz，3H)，1.48(d，J＝1.71Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.40，11.47，2.93Hz，1H)，1.75(m，2H)，1.90(m，1H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，2.56(dd，J＝17.58，4.64Hz，1H)，3.32(m，1H)，3.37(m，1H)，4.18(m，3H)，4.49(m，3H)，7.23(m，1H)，7.30(m，4H)，7.42(m，1H)，7.86(m，1H)，7.91(m，1H)，8.01(t，J＝6.35Hz，1H)。
實(shí)施例1074-[({2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羰基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯
從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，0.87mmol)出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量186mg(35％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 606[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.45(d，J＝2.20Hz，3H)，1.47(d，J＝2.20Hz，3H)，1.64(ddd，J＝14.16，11.23，2.93Hz，1H)，1.75(d，1H)，1.90(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，2.56(dd，J＝17.33，4.39Hz，1H)，3.36(m，2H)，3.83(s，3H)，4.18(m，3H)，4.50(m，3H)，7.39(m，3H)，7.86(ddd，J＝7.32，4.88，1.95Hz，1H)，7.90(m，3H)，8.19(t，J＝6.35Hz，1H)。
實(shí)施例1082-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基-芐酰胺 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(500mg，0.87mmol)出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量239mg(63％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 578[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δ1.46(d，J＝1.71Hz，3H)，1.48(d，J＝1.71Hz，3H)，1.63(ddd，J＝14.28，11.35，2.93Hz，1H)，1.74(m，1H)，1.89(m，2H)，2.38(ddd，J＝17.58，3.42，1.71Hz，1H)，3.35(m，1H)，3.40(d，J＝3.17Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.16(m，3H)，4.40(d，J＝6.35Hz，2H)，4.49(m，1H)，6.84(m，2H)，7.22(m，2H)，7.41(dd，J＝10.25，8.79Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.90(dd，J＝6.84，2.20Hz，1H)，7.97(t，J＝6.23Hz，1H)。
實(shí)施例1092-(2，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1-[2-((S)-6-氧代-3，6-二氫-2H-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(2，4-二氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(234mg，0.44mmol)出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例100所描述的類似方式制備。產(chǎn)量121mg(54％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm(d，J＝7.08Hz，6H)，1.59(ddd，J＝14.28，11.35，3.17Hz，1H)，1.70(m，J＝14.31，3.59，3.59，1.95Hz，1H)，1.82(m，2H)，2.37(ddd，J＝17.46，3.54，1.46Hz，1H)，2.55(dd，J＝17.33，4.64Hz，1H)，3.12(s，1H)，3.39(m，1H)，4.04(m，2H)，4.14(m，1H)，4.44(m，1H)，4.50(d，J＝6.35Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.24(m，1H)，7.32(m，4H)，7.48(m，1H)，7.90(br t，J＝6.10Hz，1H)。
實(shí)施例110鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺(1.52g，3.18mmol)出發(fā)，以實(shí)施例4，步驟C所描述的類似方式制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.69g(100％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 496[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H29F1N3Na1O5/1.4H2OC，59.75；H，5.91；N，7.74。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.75；H，5.75；N，7.65，實(shí)施例111鈉；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-芐基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸4-甲氧基芐酰胺(1.66g，3.28mmol)，以實(shí)施例4，步驟C所描述的類似方式制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量1.79g(99％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 526[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C28H31F1N3Na1O6/0.9H2OC，59.65；H，5.86；N，7.45。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.69；H，5.79；N，7.40。
實(shí)施例112鈉；(3R，5R)-7-[4-(芐基-甲基-氨基甲?；?-5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-1H-咪唑-4-羧酸芐基-甲基-酰胺(288mg，0.58mmol)，以實(shí)施例4，步驟C所描述的類似方式制備標(biāo)題化合物。產(chǎn)量305mg(97％)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 510[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C28H31F1N3Na1O5/1.9H2OC，59.44；H，6.20；N，7.43。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.43；H，5.93；N，7.39。
實(shí)施例113鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-(4-氯-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 步驟A(二苯亞甲基-氨基)-乙酸甲酯將苯甲酮亞胺(51g，273mmol，Aldrich Chemical Co.)，甘氨酸甲酯鹽酸鹽(35g，279mmol，Aldrich Chemical Co.)和二氯甲烷(340ml)在氬氣氛下在500ml圓底燒瓶中混合。將混合物在室溫下攪拌72小時(shí)。將固體通過(guò)真空過(guò)濾除去，用二乙基醚洗滌。將溶液在減壓下濃縮至淺黃色油。將油用二乙基醚(250ml)稀釋，用水洗滌兩次，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮至淺黃色漿液。產(chǎn)物在真空下沉淀干燥得到64.9g淺黃色棱狀晶體。MS(APCI)m/z 254[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.73(s，3H)，4.21(s，2H)，7.17(m，2H)，7.29-7.51(m，6H)，7.66(m，2H)。
步驟B2-(4-氯-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯在-30℃下，將(二苯亞甲基-氨基)乙酸甲酯(21g，82.9mmol)加入裝有叔丁氧化鉀(124ml，在THF中為1.0M，Aldrich Chemical Co.)的三口圓底燒瓶(裝有位于上方的攪拌器、N2管線和熱電耦)中。將反應(yīng)混合物在-30℃下在氮?dú)庹龎合聰嚢?0分鐘，然后通過(guò)恒壓滴液漏斗在30分鐘內(nèi)滴加異丁酰氯(9.9g，91.2mmol在20ml THF中)。將反應(yīng)混合物在冰冷溫度下攪拌另外1小時(shí)，然后用HCl(55ml，3.0M)猝滅。將沉淀的黃色漿液攪拌15分鐘，然后在減壓下濃縮至最小體積。將殘余物用水(30ml)稀釋，并將混合物用二乙基醚(150ml)洗滌兩次。將水相返回到3口反應(yīng)瓶中，冷卻到2℃并通過(guò)緩緩添加純碳酸氫鈉進(jìn)行堿化(pH9)。添加乙酸乙酯(150ml)，通過(guò)攪拌將混合物平衡到2℃，然后通過(guò)恒壓漏斗添加4-氯苯甲酰氯(15.4g，87.1mmol在5ml THF中)保持溫度低于5℃。在攪拌40分鐘后，將混合物溫?zé)嶂潦覝夭⑥D(zhuǎn)移到分離漏斗中。除去水相并丟掉。將有機(jī)相用水，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮至黃色粉末。通過(guò)快速色譜(SiO2，15％-60％乙酸乙酯在己烷中)純化得到12.05g絨毛狀白色粉末希望產(chǎn)物。MS(APCI)m/z 298[M+H]+；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.24(d，J＝7.1Hz，3H)，3.13(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.83(s，3H)，5.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.78(m，2H)，8.01(m，部分交換的H)。
步驟CN-(1-芐基氨基甲?；?3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氯-芐酰胺將芐胺(4.8g，44.3mmol)和催化量的p-甲苯磺酸加到2-(4-氯-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯(12.0g，40.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液中。將混合物攪拌并在2小時(shí)內(nèi)加熱到160℃，然后冷卻并倒入冰水中(500ml)。將所得的漿液用乙酸乙酯(150ml)萃取2次。將有機(jī)相用5％HCl溶液洗滌兩次，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌一次，用鹽水洗滌一次，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮至灰白色粉末。該粉末在真空烘箱中在40℃下干燥整夜得到穩(wěn)定重量10.3g的所希望的產(chǎn)物和酯。(APCI)m/z371[M-H]-。
步驟D鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-(4-氯-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽將[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯(15g，53mmol在20ml庚烷中)，苯甲酸(9.8g，80mmol)和催化量的p-甲苯磺酸加到N-(1-芐基氨基甲?；?3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氯-芐酰胺(9.9g，26.7mmol)的n-庚烷(80ml)溶液中。連上裝滿庚烷的Dean-Stark阱、冷凝器、氮?dú)夤芫€并將混合物攪拌加熱回流整夜。將混合物冷卻至室溫并在減壓下濃縮成漿液。將混合物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×100ml)，水(3×100ml)，鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮至桔紅色玻璃狀物。通過(guò)快速色譜(SiO2，10％-50％乙酸乙酯在己烷中)純化得到4.8g桔色玻璃狀被保護(hù)的咪唑酰胺。將該玻璃狀物溶于二氯甲烷25％三氟乙酸(30ml)中并在室溫下攪拌1.6小時(shí)，然后用1M NaOH溶液(pH 11)猝滅并進(jìn)行堿化。將產(chǎn)物混合物濃縮至最小體積并通過(guò)反相色譜(半球形C18，100-80％水/3％n-丙醇在乙腈中)純化并凍干得到1.92g灰白色粉末狀所希望產(chǎn)物。MS(APCI)m/z 514[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H31Cl1N3Na1O5/1.0H2OC，58.53；H，6.00；N，7.58。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.49；H，6.17；N，7.40。
實(shí)施例114鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氯-苯基)-5-異丙基-4-(3-甲氧基-芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從2-(4-氯-苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸甲酯出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例113(步驟C和D)所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 544[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C28H33Cl1N3Na1O6/1.15H2OC，57.32；H，6.06；N，7.16。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，57.22；H，5.88；N，7.01。
實(shí)施例115鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?5-異丙基-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐酯出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例113(步驟B、C和D)所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 510[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為Anal.Calcd.for C28H34N3Na1O6/1.95H2OC，59.34；H，6.74；N，7.41。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.36；H，6.62；N，7.33。
實(shí)施例116鈉；(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[5-異丙基-4-(3-甲氧基-芐基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-庚酸鹽 從(二苯亞甲基-氨基)-乙酸芐酯出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例113(步驟B、C和D)所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 540[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C29H36N3Na1O7/1.35H2OC，59.45；H，6.66；N，7.17。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，59.37；H，6.72；N，7.16。
實(shí)施例117鈉；(3R，5R)-3，5-二羥基-7-[5-異丙基-4-(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?-2-(4-甲氧基-苯基)-咪唑-1-基]-庚酸鹽
從(二苯亞甲基-氨基)-乙酸甲酯出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例113(步驟B、C和D)所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 540[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C29H36N3Na1O7/1.30H2OC，59.54；H，6.65；N，7.18。FoundC，59.60；H，6.74；N，7.14。
實(shí)施例118鈉；(3R，5R)-7-[4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 將1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(300mg，0.59mmol)，EDCI(170mg，0.89mmol)和HOBt一水合物(140mg，0.89mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液在室溫下攪拌30分鐘。加入2-(3-氯-苯基)-乙基胺(102mg，0.66mmol)并將所得混合物攪拌整夜。將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。將有機(jī)層分離，用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并濃縮至黃色玻璃狀物。將粗制玻璃狀物溶于30％三氟乙酸/CH2Cl2溶液(4ml)中并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水冷稀釋(冰浴中)，通過(guò)添加1M NaOH進(jìn)行堿化，并在減壓下濃縮至最小體積。通過(guò)柱色譜(C18，CH3CN/水，0-80％(3％n-丙醇))純化并凍干得到灰白色粉末狀所希望產(chǎn)物。產(chǎn)量233mg；MS (APCI)m/z 546[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C28H32Cl1F1N3Na1O5/1.0H2OC，57.30；H，5.71；N，7.22。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，57.39；H，5.85；N，7.17。
實(shí)施例119鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((1S，2R)-2-苯基-環(huán)丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 524[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C29H33F1N3Na1O5/1.2H2OC，61.41；H，6.29；N，7.41。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，61.20；H，5.92；N，7.44。
實(shí)施例120鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1R，2R)-2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 558[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.26(d，J＝7.1Hz，3H)，1.35(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(dt，部分模糊，J＝9.4，4.9Hz，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.73(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝14.9，5.4Hz，1H)，3.30(septet，部分模糊，J＝7.1Hz，1H)，3.50(dd，J＝11.0，5.6Hz，1H)，3.66(m，2H)，3.93(m，2H)，4.13(m，2H)，4.93(d，J＝4.2Hz，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，4H)，7.34(m，2H)，7.56(m，2H)。
實(shí)施例121鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((R)-2-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 526[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C29H35F1N3Na1O5/1.70H2OC，60.24；H，6.69；N，7.27。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，60.00；H，6.38；N，7.15。
實(shí)施例122鈉；(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-1-羥甲基-乙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 576[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C29H34Cl1F1N3Na1O6/1.34H2OC，55.98；H，5.94；N，6.75。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，55.59；H，5.94；N，6.68。
實(shí)施例123鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 540[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4δppm 1.15(d，J＝6.6Hz，3H)，1.39(t，J＝4.9Hz，1H)，1.43(dd，J＝6.8，2.0Hz，6H)，1.51(dt，J＝13.9，8.2Hz，1H)，1.63(m，1H)，1.75(m，3H)，2.16(dd，J＝15.2，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝14.9，5.1Hz，1H)，2.60(m，2H)，3.39(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.66(m，1H)，3.93(m，3H)，4.14(ddd，J＝14.7，11.1，5.3Hz，1H)，7.01-7.23(m，7H)，7.55(m，2H)。
實(shí)施例124鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 530[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.39(d，J＝7.1，Hz，3H)，1.40(d，J＝7.1，Hz，3H)，1.42(t，部分模糊，J＝4.9Hz，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.3Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，2.81(t，J＝7.3Hz，2H)，3.35(septet，J＝6.8Hz，1H)，3.48(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.93(m，2H)，4.13(ddd，J＝14.8，11.1，5.1Hz，1H)，6.83(td，J＝8.6，1.8Hz，1H)，6.94(dt，J＝10.1，1.9Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.23(m，3H)，7.49-7.57(m，2H)。
實(shí)施例125鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1S，2S)-2-羥基-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽
從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 572[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.30(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.43(dt，J＝13.9，4.8Hz，1H)，1.53(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.76(m，1H)，2.18(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.24(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，3.28(m，4H)，3.32(septet，部分模糊，J＝6.8Hz，1H)，3.53(dd，J＝9.5，6.6Hz，1H)，3.68(m，1H)，3.89-4.02(m，2H)，4.15(m，1H)，4.26(td，J＝6.0，5.1，4.8Hz，1H)，4.90(d，J＝4.4Hz，1H)，7.12-7.25(m，5H)，7.34(明顯的d，J＝7.3Hz，2H)，7.58(m，2H)。
實(shí)施例126鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 542[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.40(d，J＝7.1Hz，6H)，1.14(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.64(m，1H)，1.73(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝14.9，5.1Hz，1H)，2.72(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36(septet，部分模糊，J＝6.8Hz，1H)，3.43(t，J＝7.4Hz，2H)，3.66(m，4H)，3.91(m，部分模糊，1H)，3.98(dd，J＝10.7，5.1Hz，1H)，4.13(ddd，J＝16.1，11.5，5.1Hz，1H)，6.75(m，2H)，7.1(m，2H)，7.17(m，2H)，7.52(m，2H)。
實(shí)施例127鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[(S)-2-羥基-1-羥甲基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 604[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.25(dd，J＝6.8，4.9Hz，3H)，1.36(dd，J＝7.1，2.7Hz，3H)，1.41(m，1H)，1.51(m，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.16(ddd，J＝15.1，7.5，1.6Hz，1H)，2.22(ddd，J＝15.2，5.4，2.1Hz，1H)，2.35(d，J＝2.9Hz，3H)，3.29(m，部分模糊，1H)，3.52(dd，J＝11.1，5.5Hz，0.66H)，3.60(dd，J＝11.5，4.2Hz，0.33H)，3.68(dd，部分模糊，J＝11.2，6.6Hz，0.66H)，3.65(m，模糊，1H)，3.77(dd，J＝11.5，5.9Hz，0.33H)，3.87-4.01(m，2H)，4.07-4.21(m，2H)，4.91(d，J＝3.7Hz，1H)，7.12(m，2H)，7.19(m，2H)，7.28(m，2H)，7.55(m，2H)。
實(shí)施例128鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-2-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以PF-02309081-02所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 526[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.22(d，J＝6.8Hz，3H)，1.36-1.44(m，7H)，1.51(dt，J＝13.9，8.1Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.16(dd，J＝14.9，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.4Hz，1H)，2.95(sextet，J＝7.1Hz，1H)，3.28-3.50(m，3H)，3.65(m，1H)，3.91(m，1H)，3.97(dd，J＝10.9，5.3Hz，1H)，4.12(ddd，J＝14.8，11.1，5.1Hz，1H)，7.06-7.25(m，7H)，7.50(m，2H)，7.63(t，J＝6.0Hz，部分交換的酰胺H)。
實(shí)施例129鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 513[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H32F1N4Na1O5/1.6H2OC，57.56；H，6.30；N，9.94。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，57.49；H，6.00；N，9.84。
實(shí)施例130鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(4-氨磺?；?苯基)-乙基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽
從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 591[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(d，J＝7.1Hz，3H)，1.41(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝13.8，8.1Hz，1H)，1.62(m，1H)，1.74(m，1H)，2.16(dd，J＝15.0，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.0，5.4Hz，1H)，2.88(t，J＝7.3Hz，2H)，3.36(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.51(t，J＝7.3Hz，2H)，3.66(m，1H)，3.91(m，1H)，3.98(明顯的dd，J＝10.9，5.0Hz，1H)，4.13(明顯的ddd，J＝15.1，11.2，5.1Hz，1H)，7.17(明顯的t，J＝8.7Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.53(m 2H)，7.74(明顯的d，J＝8.3Hz，2H)。
實(shí)施例131鈉；(3R，5R)-7-[4-((R)-1-氨基甲酰基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 555[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C29H34F1N4Na1O6/2.8H2OC，55.55；H，6.37；N，8.94。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，55.20；H，6.29；N，8.77。
實(shí)施例132鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 513[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H32F1N4Na1O5/1.0H2O；C，58.69；H，6.20；N，10.14。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.46；H，6.28；N，10.00。
實(shí)施例133鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 530[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C28H32F2N3Na1O5/0.95H2OC，59.14；H，6.01；N，7.39。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，58.97；H，5.90；N，7.30。
實(shí)施例134鈉；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 540[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C30H37F1N3Na1O5/1.85H2OC，60.56；H，6.90；N，7.06。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，60.43；H，6.97；N，7.00。
實(shí)施例135鈉；(3R，5R)-7-[4-((S)-1-芐基-2-羥基-乙基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 542[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.32(d，J＝7.1Hz，3H)，1.38(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝13.9，8.2Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.72(m，1H)，2.16(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.1Hz，1H)，2.78(dd，J＝13.7，7.6Hz，1H)，2.88(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，3.33(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.51(d，J＝4.9Hz，2H)，3.65(m，1H)，3.92(m，1H)，3.98(dd，J＝10.7，5.4Hz，1H)，4.11(dd，J＝11.0，4.9Hz，1H)，4.17(m，1H)，7.10(m，1H)，7.19(m，6H)，7.56(m，2H)。
實(shí)施例136鈉；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸鹽 從1-[2-((4R，6R)-6-叔-丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸出發(fā)，這種化合物以實(shí)施例118所描述的類似方式制備。MS(APCI)m/z 542[M+H]+；1H NMR(400MHz，甲醇-D4)δppm 1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.39(d，J＝7.1Hz，3H)，1.40(m，部分模糊，1H)，1.51(dt，J＝14.0，8.2Hz，1H)，1.61(m，1H)，1.73(m，1H)，2.15(dd，J＝15.1，7.8，1H)，2.22(dd，J＝15.1，5.1，1H)，2.75(t，明顯，J＝7.6Hz，2H)，3.35(septet，J＝7.1Hz，1H)，3.46(dd，J＝8.1，6.8Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.66(m，1H)，3.91(m，1H)，3.97(dd，J＝11.0，5.4Hz，1H)，4.12(ddd，J＝14.6，11.0，4.9Hz，1H)，6.65(ddd，J＝8.3，2.7，1.0Hz，1H)，6.74(m，2H)，7.09(m，1H)，7.16(m，2H)，7.51(m，2H)。
實(shí)施例137鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鈉鹽
步驟A(4R，6R)-(6-{2-[4-芐基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯將二苯磷酰疊氮化物(DPPA)(2.4mL，3.0g，11mmoles)加入到(4R，6R)-1-[-2-(6-叔-丁氧羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸(5.0g，9.9mmoles)(實(shí)施例2)的125mL甲苯溶液中，接著加入三乙胺(2.2mL，1.6g，7.2摩爾)。將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)，然后冷卻至室溫。加入芐醇(1.5mL，1.6g，15mmoles)，然后將反應(yīng)混合物攪拌3天。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到棕色油，該棕色油通過(guò)快速色譜(硅膠，60％乙酸乙酯在己烷中，梯度洗脫)純化得到0.78g(32％chr)棕褐色粘稠固體狀所希望產(chǎn)物MS(APCI+)m/z610；1H NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.60，7.10-7.70，5.05，3.75-4.10，2.90，2.10-2.30，0.95-1.70。
步驟B(4，6)-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸芐酯將5mL三氟乙酸(7.5g，65mmoles)加入到(4R，6R)-(6-{2-[4-芐基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-乙基}-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯(0.49g，0.80mmoles)的20mL二氯甲烷溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用200mL二氯甲烷和100mL飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。加入固體碳酸氫鈉直到pH＝9。將有機(jī)層分離，干燥(硫酸鈉)，過(guò)濾，然后將濾液蒸發(fā)得到淺黃色泡沫固體。通過(guò)快速色譜(硅膠，95％乙酸乙酯在甲醇中)純化得到269mg(68％)淺黃色泡沫固體狀所希望產(chǎn)物；mp 86-90℃；MS(APCI+)m/z 496。
步驟C(3R，5R)-7-[4-芐基氧羰基氨基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基庚酸鈉鹽將0.51mL 1.028N的NaOH(0.02g，0.52mmoles)水溶液加入(4R，6R)-{2-(4-氟-苯基)-1-[2-(4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-基}-氨基甲酸芐酯(0.24g，0.47mmoles)的6mL甲醇溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后真空蒸發(fā)得到黃色油，將該油在室溫下50mL的無(wú)水二乙基醚中研磨18小時(shí)。將混合物過(guò)濾收集固體，該固體用無(wú)水二乙基醚沖洗然后干燥得到198mg(78％)灰白色固體狀所希望產(chǎn)物MS(APCI+)m/z 514；H1NMR(400MHz DMSO-d6)δ8.65，7.20-7.60，5.05，4.90，3.80-4.10，3.50-3.70，2.90，1.1-1.95。
實(shí)施例138-423列在下表I(內(nèi)酯)和表II(鹽)中。以下實(shí)施例的每個(gè)化合物的NMR數(shù)據(jù)與分子結(jié)構(gòu)相符。
表I


















表II



















實(shí)施例424鈉；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-(4-氟苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸鹽步驟A(二苯亞甲基氨基)-乙酸芐酯在3口，5L圓底燒瓶上安裝機(jī)械攪拌器、J-KEN溫度探頭和連接到起泡器上的N2入口轉(zhuǎn)接器。在圓底燒瓶中裝入甘氨酸芐酯鹽酸鹽(505.2g，2.51mol，1.0當(dāng)量)和CH2Cl2(3.0L)。將乳白色混合物用苯甲酮亞胺(471.1g，97％，2.6mol，1.00當(dāng)量)進(jìn)行處理，并觀察到放熱(+4.5℃)。將反應(yīng)混合物在20℃攪拌3h，然后TLC(50％乙酸乙酯/庚烷)表明僅有痕量起始原料。將其它苯甲酮亞胺(25.0g，0.14mol)加到反應(yīng)混合物中并將混合物在20℃攪拌15小時(shí)。TLC確認(rèn)反應(yīng)完全。將混合物通過(guò)硅藻土短墊片過(guò)濾以除去氯化氨，并將濾餅用CH2Cl2(1.5L)沖洗。將濾液真空濃縮以得到白色固體，該白色固體真空干燥得到所希望的粗制產(chǎn)物878.7g(106％)；1H-NMR(DMSO-d6)7.53-7.25(m，13H)，7.12(dd，2H)，5.10(s，2H)，和4.17(s，2H)。HPLC純度＞95％。
步驟B2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯鹽酸鹽在3口，3L圓底燒瓶上安裝磁力攪拌器、J-KEN溫度探頭、滴液漏斗和連接到起泡器上的N2入口轉(zhuǎn)接器。在燒瓶中裝入叔丁氧化鉀(112.0g，998mmol，1.53當(dāng)量)和THF(750mL)。將白色懸浮液冷卻到-70℃并用(二苯亞甲基氨基)-乙酸芐酯(215.0g，658mmol，1.00當(dāng)量)的THF(700mL)溶液進(jìn)行處理。將桔色溶液在-70℃下攪拌30分鐘，然后在-70℃下通過(guò)套管轉(zhuǎn)移到異丁酰氯(100.0mL，101g，947mmol，1.45當(dāng)量)的THF(200mL)溶液中。滴加速度控制在使反應(yīng)溫度未超過(guò)-50℃。在滴加完成后，將反應(yīng)混合物在-50℃保持1小時(shí)，然后加熱到-30℃。在這個(gè)溫度下，將反應(yīng)用3M HCl(670mL，2.0mol，3.1當(dāng)量)猝滅。除去冷浴，并將反應(yīng)混合物在20℃攪拌15h。將反應(yīng)混合物真空濃縮得到黃色殘余物，將該殘余物再溶于水(400mL)中。將苯甲酮副產(chǎn)物通過(guò)用二乙基醚(2×400mL)萃取除去，將水層真空濃縮得到淺黃色殘余物，將該淺黃色殘余物由甲醇(2×500mL)在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中濃縮兩次以共沸除水。然后，將所得殘余物再溶于無(wú)水甲醇(500mL)中并將氯化鉀(KCl，～82.0g)通過(guò)真空過(guò)濾除去。將淺黃色濾液真空濃縮得到淺黃色殘余物(16，143.1g，81％)。1H-NMR(DMSO-d6)9.08(s，3H，NH3Cl)，7.41-7.31(m，5H)，5.48(s，1H)，5.26(s，2H)，3.05(sept，1H)，1.08(d，3H，CH3)和0.90(d，3H，CH3)。HPLC純度88.2％。MS(M-HCl)＝235。這個(gè)粗制殘余物16可以由1∶1wt/wt比的粗制產(chǎn)物16水重結(jié)晶得到HPLC純度＞99％的16。
步驟C2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯在4口，5L圓底燒瓶上安裝J-KEN溫度探頭和機(jī)械攪拌器。在燒瓶中裝入2-氨基-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯鹽酸鹽(427.8g，99.6％HPLC純度，1.57mol)和CH2Cl2(1.0L)。將所得溶液冷卻到0℃并用碳酸鉀(546g，3.95mol，2.51當(dāng)量)的去離子水(1.5L)溶液進(jìn)行處理得到乳狀反應(yīng)混合物。在碳酸鉀添加期間，將釜溫保持在低于5℃。然后，將該混合物采用4-氟苯甲酰氯(209mL，276g，1.74mol，1.11當(dāng)量)的CH2Cl2(500mL)溶液在0℃進(jìn)行處理，處理速度控制在使釜溫保持在低于5℃。TLC(50％乙酸乙酯/50％己烷)表明在20分鐘后反應(yīng)完全，相分離(phase cut)得到含產(chǎn)物的底部黃色有機(jī)層。將水層用CH2Cl2(1×750mL)萃取并丟棄。將合并的有機(jī)層用0.2M HCl(1×90mL)洗滌，用水(1×2L，去離子)洗滌，用MgSO4干燥并過(guò)濾。將黃色濾液真空濃縮得到淺黃色固體(583.5g，104％)，將該淺黃色固體在MTBE(1L)和庚烷(2.5L)的回流混合物中重結(jié)晶得到固體(該固體通過(guò)過(guò)濾收集并用庚烷(2×0.5L)洗滌)。將該產(chǎn)品真空干燥(35℃)12h得到白色固體狀所希望產(chǎn)物504.0g，(90％)；1H-NMR(CDCl3)7.86(m，2H)，7.41-7.10(m，7H)，5.59(d，1H)，5.27(dd，2H)，3.05(m，1H)，1.21(d，3H)，和1.19(d，3H)；19F-NMR(CDCl3)-107.54；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 358[M+H]+。
步驟DN-(1-芐基氨基甲酰基-3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氟苯酰胺在4口，3L圓底燒瓶上安裝J-KEN溫度探頭、磁力攪拌器、連接到起泡器上的N2入口轉(zhuǎn)接器和滴液漏斗。在該燒瓶中裝入2-(4-氟苯甲酰氨基)-4-甲基-3-氧代-戊酸芐酯(200.0g，0.56mol，1.00當(dāng)量)和NMP(850mL)。將所得溶液加熱到160℃并用純芐胺(65.0mL，31.48g，0.29mol，1.05當(dāng)量)一次性進(jìn)行處理。將反應(yīng)混合物在160℃保持3小時(shí)。TLC和HPLC(50∶50乙酸乙酯/己烷)表明生成所希望的產(chǎn)物，僅有非常少量的起始原料。將反應(yīng)混合物冷卻到75℃并將NMP(～600mL)通過(guò)真空蒸餾除去。將濃縮的反應(yīng)混合物分批倒入冷鹽水溶液(1.5L；在約1∶2的冰/水中)中并用乙酸乙酯(1L)稀釋。將有機(jī)層收集并將水層用乙酸乙酯(1×500mL)萃取。將合并的乙酸乙酯濾液真空濃縮得到淺褐色固體(～284g)。1H-NMR仍表明固體殘余物中存在NMP。將固體殘余物再次溶于乙酸乙酯(1.5L)中并用1/2飽和的鹽水溶液(2×2L；1L飽和鹽水)洗滌。將有機(jī)層收集并真空濃縮得到淺黃色固體(～254g)。1H-NMR表明粗制固體中存在非常少量的NMP。使用機(jī)械攪拌器，將粗制固體(～254g)用絕對(duì)EtOH(700mL)和去離子水(700mL)重結(jié)晶得到灰白色固體。該灰白色固體通過(guò)過(guò)濾收集并在通風(fēng)櫥中空氣干燥15h。將灰白色固體(～400g，濕的)在絕對(duì)乙醇(600mL)和去離子水(600mL)溶液中再調(diào)成漿，通過(guò)過(guò)濾收集，并在真空75℃下干燥(16h)得到灰白色固體狀所希望產(chǎn)物112.3g，56％產(chǎn)率，90％HPLC純度；1H-NMR(CDCl3)7.83(m，2H)，7.78，(d，1H)，7.41-7.10(m，6H)，5.33(d，1H)，4.42(m，2H)，3.15(m，1H)，和1.10(m，6H)；19F-NMR(CDCl3)-106.95；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 357[M+H]+。
步驟E[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯在5加侖的不銹鋼反應(yīng)器中裝入250g of Ra-Ni、((4R，6R)-6-氰甲基-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基)-乙酸叔丁酯(1.0kg，3.71mol)、甲苯(6L)、甲醇(675mL)和6.5M NH3/MeOH(800mL)。將反應(yīng)器密封，用N2檢驗(yàn)壓力到3.5bar并用3.5bar的N2凈化3次。將反應(yīng)器用H2凈化到3.5bar三次未有任何攪動(dòng)。在將反應(yīng)器用H2加壓到3.5bar后，將反應(yīng)混合物攪拌2-6小時(shí)，觀察到少量放熱(30-40℃)。繼續(xù)攪拌直到對(duì)H2的吸收停止，然后將反應(yīng)混合物在30-40℃再攪拌30分鐘。將混合物冷卻到20-25℃，關(guān)閉H2源和攪拌器，并將H2從反應(yīng)器中放出。打開(kāi)攪拌器并將不銹鋼反應(yīng)器用N2凈化到3.5bar三次。在氮?dú)夥罩羞^(guò)濾被用盡的Ni催化劑，并將不銹鋼反應(yīng)器和被消耗的催化劑床用甲苯(250mL)洗滌。將合并的濾液在最高55℃的溫度下真空濃縮至約500mL的體積(注意采用氮?dú)馄茐恼婵?。在氮?dú)夥障聦柡吐然c溶液加入并攪拌10分鐘。停止攪拌并將各相分離。丟棄較低的水層，將有機(jī)層濃縮得到黃色油狀所希望產(chǎn)物(1.054kg，104％，～7％殘余甲苯)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)4.23-4.19(m，1H)，3.99-3.95(m，1H)，2.74(t，J＝7.1Hz，2H)，2.40-2.36(m，1H)，2.27-2.22(m，1H)，1.58-1.41(m，2H)，1.40(s，9H)，1.31(s，6H)，0.89(s，9H)；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 273[M+H]+。
步驟F2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺在裝有機(jī)械攪拌器、J-KEN/加熱套裝置和Dean-Stark阱(帶有冷凝器)的2-L 3-口圓底燒瓶中裝入N-(1-芐基氨基甲酰基-3-甲基-2-氧代-丁基)-4-氟苯甲酰胺(123.0g，345.1mmol)、苯甲酸(63.0g，517.5mmol，1.5當(dāng)量)和庚烷(700mL)的混合物。將該漿液用[(4R，6R)-6-(2-氨基-乙基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧雜環(huán)己-4-基]-乙酸叔丁酯(119.4g，414.0mmol，1.2當(dāng)量)進(jìn)行處理。將反應(yīng)器用氮?dú)鈨艋?，然后加熱回?約99℃)14h以共沸除去在反應(yīng)期間形成的水。在14小時(shí)后，TLC(1∶1庚烷∶乙酸乙酯)表明剩余少量起始原料。將小部分TBIA(5.0g，18.0mmol，0.06當(dāng)量)加到反應(yīng)器中，并將混合物回流攪拌另外2小時(shí)，此后，TLC表明起始原料沒(méi)有剩余。將反應(yīng)器冷卻到30℃，并將所容物用乙酸乙酯(600mL)完全溶解，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×400mL)洗滌，用10％氯化鈉水溶液洗滌，然后真空濃縮得到400.1g非常稠的桔色油狀固體。將該固體在MeOH(600mL)中吸收，同時(shí)加熱到40℃(難以溶解)。該溶液中加入濃縮HCl(136g)的水(400mL)預(yù)混溶液中，將殘余的溶液加熱到40℃并在該溫度下保持2小時(shí)。將反應(yīng)器壁用MeOH(20mL)沖洗，在另外1小時(shí)后，TLC表明主要是二醇叔丁酯。將MTBE(500mL)加到反應(yīng)混合物中，接著緩緩添加(～10min)NaOH(110g)的水(200mL)預(yù)混溶液。在這一點(diǎn)混合物的pH為13.0，并將釜溫升至差不多50℃。將反應(yīng)混合物攪拌并在2小時(shí)內(nèi)緩緩冷卻到23℃，此后，TLC(6∶1乙酸乙酯∶庚烷)表明所有的叔丁酯被消耗了(僅存在基線)。將混合物用更多的MTBE(1L)和水(500mL)稀釋并進(jìn)行相分離。將底部含產(chǎn)物水層再次用MTBE(500mL)萃取并靜置。將合并的MTBE層用5％NaOH溶液(200mL)強(qiáng)烈洗滌，然后丟棄。將水萃取物合并，并在70℃下利用全真空在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸餾到約1/2體積。(注意！可能出現(xiàn)嚴(yán)重的暴沸；對(duì)于這個(gè)濃縮，使用大圓底燒瓶和bump-trap)。然后將混合物在23℃下攪拌，并用6N HCl(200mL，在1分鐘內(nèi)加入)進(jìn)行處理，此時(shí)，混合物變渾濁。該懸浮液的pH為7.0(pH采用pH計(jì)測(cè)量)。將乙酸乙酯(800mL)加到該混合物中，并將混合物強(qiáng)烈攪拌。然后將混合物用6N HCl進(jìn)行處理直到水層(相分離；較低層)的pH為5.5。總的來(lái)說(shuō)，加入其它6N HCl(75mL)以達(dá)到該pH。將各層分離并將上部有機(jī)層放置一旁。將水層用乙酸乙酯(200mL)萃取，然后丟棄。將合并的有機(jī)層用水洗滌，然后真空濃縮得到175g桔色油，該油在真空下有一點(diǎn)起泡。將1％HCl(1mL)和甲苯(900mL)加到該混合物中，并將反應(yīng)混合物在Dean-Stark阱下加熱回流2.5小時(shí)(注意溶液中未完全直到接近回流)。TLC表明完全轉(zhuǎn)化成內(nèi)酯。將反應(yīng)混合物冷卻至30℃，并通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)起除去甲苯得到171g棕色油，該油在真空下2小時(shí)凝固。將該固體在二氯甲烷(60mL)中吸收，并將溶液加到900g硅膠柱的頂部，該硅膠柱預(yù)充滿4∶1乙酸乙酯/庚烷。4∶1乙酸乙酯/庚烷溶液(4L)首先洗脫高Rf(0.8)的紫色雜質(zhì)，接著用另外12L乙酸乙酯將內(nèi)酯逐漸完全洗脫至純的乙酸乙酯。加入其它乙酸乙酯(6L)直到TLC(5∶1乙酸乙酯/庚烷)指出產(chǎn)物完全被洗脫了。級(jí)分3-6(每段500mL)含有紫色雜質(zhì)，將級(jí)分10-22合并濃縮得到103.5g黑灰色油，在真空干燥下形成棕褐色泡沫殘余物。這個(gè)殘余物的NMR表明存在苯甲酸污染物，所以將這種粗制產(chǎn)物再溶于乙酸乙酯(500mL)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(2×200mL)洗滌，接著用100mL水洗滌。將有機(jī)溶液真空濃縮得到淺棕褐色泡沫無(wú)定性固狀所希望產(chǎn)物(88.4g 53％在4個(gè)合并的步驟中)；1H-NMR(CDCl3)7.61(m，2H)，7.34-7.22(m，7H)，4.57(m，1H)，4.51(s，2H)，4.31(m，1H)，4.20(m，2H)，3.29(p，1H)，2.62(dd，1H)，2.44(dd，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)，and 1.43(d，6H)；19F-NMR(CDCl3)-113.66；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 480[M+H]+。
步驟G在裝有大Dean-Stark阱(帶有冷凝器)和J-KEN溫度探頭的3口，3L圓底燒瓶中裝入2-(4-氟-苯基)-1-[2-((2R，4R)-4-羥基-6-氧代-四氫-吡喃-2-基)-乙基]-5-異丙基-1H-咪唑-4-羧酸芐酰胺(88.4g，184mmol)和1M NaOH(180.3mL，180.3mmol，0.98當(dāng)量，基于內(nèi)酯23的HPLC純度，在這個(gè)情況下98％純度)。將所得混合物用水(750mL)稀釋，并在2小時(shí)內(nèi)加熱至60℃以協(xié)助內(nèi)酯分解/轉(zhuǎn)化成鈉鹽。在2h后，TLC(100％乙酸乙酯)表明內(nèi)酯(Rf＝0.5)幾乎完全被消耗了。將兩相溶液加熱至回流(～95℃)3小時(shí)以共沸除水(～700mL，一些水通過(guò)冷凝器頂部消耗掉)。將剩余的白色漿液用甲苯(500mL)稀釋并真空濃縮得到淺褐色殘余物(～110g)。將粗制殘余物轉(zhuǎn)移到真空烘箱(80℃，在氮?dú)庀麓祾?2h)中得到白色固體(92.2g)。在具有柔和氮?dú)獯祾叩膹V口2-L錐形瓶中，將該固體溶于回流的MeOH(900mL)中并強(qiáng)烈攪拌。將該溶液通過(guò)沸騰除去甲醇進(jìn)行濃縮直到剩余約800mL總體積?；亓鞯耐瑫r(shí)，在60分鐘內(nèi)滴加2-丙醇(500mL)(使得總體積保持～800mL；即，當(dāng)甲醇持續(xù)沸騰除去時(shí)，以相同速度加入2-丙醇以保持恒定的反應(yīng)混合物體積)，在此期間，回流溶液開(kāi)始沉淀出鈉鹽。在完全添加后，將混合物回流直到總體積達(dá)到700mL，此后，停止加熱(繼續(xù)攪拌)并將漿液冷卻到23℃(未控制，沒(méi)有使用溫度補(bǔ)償)。將淺白色絨毛狀固體在玻璃燒結(jié)的過(guò)濾漏斗上過(guò)濾，并將濾餅用2-丙醇(100mL)沖洗。將濾餅在氮?dú)獯祾呦挛?.5小時(shí)得到135g濕濾餅，將該濕濾餅在75℃，輕微氮?dú)鈨艋牡恼婵蘸嫦渲蟹胖?2小時(shí)得到67.7g白色絨毛狀固體。1H-NMR(CD3OD)ppm 1.48(m，7H)，1.58(m，1H)，1.70(m，1H)，1.81(m，1H)，2.23(dd，J＝15.04，7.42Hz，1H)，2.29(dd，J＝15.24，5.47Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.73(m，1H)，4.11-3.92(m，2H)，4.21(ddd，J＝14.85，11.33，5.08Hz，1H)，4.51(s，2H)，7.33-7.19(m，7H)，7.62(m，2H)；19F-NMR(CD3OD)-113.83；低分辨質(zhì)譜(APCI)m/z 498[M+H]+；經(jīng)計(jì)算分析為C27H31F1N3Na1O5C，62.42；H，6.01；N，8.09；Na，4.40。測(cè)試發(fā)現(xiàn)C，62.32；H，5.93；N，8.05；Na，4.39；IR(純)νmax＝1657，1574，1512，1411，1223，846和700cm-1。
配制品包括本文舉例說(shuō)明的那些化合物和所有式I化合物的本發(fā)明化合物(此后被稱為“化合物”)可以單獨(dú)給予或與一種或更多種治療試劑組合給予。這些試劑包括，例如，用于治療、預(yù)防或控制脂質(zhì)異常血癥、非胰島素依賴性糖尿病、肥胖、高血糖癥、高膽固醇血癥、高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、高三酸甘油酯血癥或高胰島素血癥的其它試劑。
因此，該化合物適用于方便給予哺乳動(dòng)物的配制品以用于預(yù)防和治療這些失調(diào)癥。
以下實(shí)施例還闡明了由本發(fā)明所提供的化合物的典型配制品。
配方1


將以上成分混合并溶解在鹽溶液中用于給予患者。
配方2

將以上成分均勻混合并壓成藥片，該藥片非常適于患者口服。
配方3

將以上成分混合并磨細(xì)以提供適于裝到患者服用的硬質(zhì)凝膠膠囊中的材料。
配方4

將以上成分熔融混合然后倒入包含2.5g總重的模具中。
雖然已經(jīng)闡明并描述了本發(fā)明的實(shí)施方式，但并不意味著這些實(shí)施例闡明了并描述了本發(fā)明的所有可能形式。更確切地，用在本說(shuō)明書中的文字僅僅是描述性的文字并非限制性的，應(yīng)理解到，可以進(jìn)行各種變化而未脫離本發(fā)明的精神和范圍。
生物試驗(yàn)在本領(lǐng)域技術(shù)人員通常使用的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)了本發(fā)明的化合物對(duì)HMG Co-A還原酶具有抑制作用。(參見(jiàn)，例如，J.of Lipid Research1998；3975-84；Analytical Biochemistry，1991；196211-214；RR 740-01077Pharmacology 8-Nov-82)。因此，這種化合物和包含這種化合物的配制品可用于治療、控制或預(yù)防高膽固醇血癥、高脂血癥、高三酸甘油酯血癥或動(dòng)脈粥樣硬化。
A)體外試驗(yàn)鼠肝臟微粒體分離過(guò)程在將雄性Charles River Sprague-Dawley鼠宰殺以前，喂食具有2.5％消膽胺的鼠類食物(rat chow diets)5天。將肝臟切碎并在冰浴中的蔗糖均質(zhì)化溶液中均質(zhì)10次。將勻漿稀釋到最終體積200mL，并在5℃下采用10000rpm(12,000x G)的Sorvall離心機(jī)離心15分鐘。將上層脂肪層除去并將上層清液輕輕倒入新試管中。在將上層清液轉(zhuǎn)移到超高速離心機(jī)的試管中以前，將這個(gè)步驟重復(fù)一次以上并在5℃在36000rpm(105,000x G)離心1小時(shí)。將所得上層清液到掉，并將小顆粒加到15mL的0.2M KH2PO4中。將小顆粒用手輕輕均質(zhì)化約10次。將樣品合并，并在60mL的緩沖液中稀釋。勻漿的蛋白質(zhì)濃度根據(jù)Lowry Method利用BCA(Bicinchoninic酸)，使用來(lái)自Pierce Chemical Company的工具包測(cè)定。將1mL微粒體的等分試樣在液氮中冷凍保存。
HMGCoA(3-羥基-3-甲基戊二酸CoA)還原酶試驗(yàn)材料和方法[3-14C]-HMGCoA(57.0mCi/mmol)購(gòu)自Amersham Biosciences，UK.HMGCoA，甲羥戊酸內(nèi)酯(mevalonolactone)，β-NADPH(β-煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原型)購(gòu)自Sigma Chemical Co。AG 1-8X樹(shù)脂購(gòu)自Bio-Rad Laboratory。
1.將1μL二甲基亞砜(DMSO)或1μL包含測(cè)試化合物(足以使最終試驗(yàn)濃度為約0.1nM-1mM的濃度)的DMSO放置在Corning 96孔板的各個(gè)孔中。將包含50□g/mL的鼠類肝臟微粒體的34□L緩沖液(100mMNaH2PO4，10mM咪唑和10mM EDTA(乙二胺四乙酸))，加到各個(gè)孔中。在冰上培養(yǎng)30分鐘后，加入15□L具有15mM NADPH，25mM DTT(二硫蘇糖醇)的14C-HMGCoA(0.024μCi)并在37℃下培養(yǎng)另外45分鐘。該反應(yīng)通過(guò)添加10μL HCl終止，接著添加5μL甲羥戊酸內(nèi)酯。將該板在室溫下培養(yǎng)整夜使甲羥戊酸酯(mevalonate)內(nèi)酯化成甲羥戊酸內(nèi)酯。將經(jīng)培養(yǎng)的樣品應(yīng)用到在Corning過(guò)濾板中包含300μL的AG1-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂的柱中。將洗脫液收集到Corning 96孔收集板中。將閃爍液體(scintillation cocktail)(Ultima-Flo-M)加到每個(gè)孔中并在TriluxMicrobeta Counter上板計(jì)數(shù)。采用GraphPad軟件(Prism)計(jì)算IC50值。
過(guò)程2.根據(jù)計(jì)劃，將1μL DMSO或化合物加到孔中3.將35μL具有鼠類微粒體的培養(yǎng)緩沖液加到每個(gè)孔中。在4℃下培養(yǎng)30分鐘。
4.加入15μL14C-HMGCoA。在37℃下培養(yǎng)45分鐘5.加入10μL HCl終止試劑6.加入5μL甲羥戊酸內(nèi)酯。在室溫下培養(yǎng)整夜7.將所容物應(yīng)用到在Corning過(guò)濾板中的AG 1-X8陽(yáng)離子交換樹(shù)脂中8.將洗脫液收集到Corning收集板中9.加入閃爍液體Ultima-Flo-M10.在Trilux Microbeta Counterμ上計(jì)數(shù)11.計(jì)算IC50值在上述體外試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物具有小于約500nM的IC50值。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有小于約100nM的IC50值。本發(fā)明的更優(yōu)選化合物具有小于約20nM的IC50值。參見(jiàn)，例如，如下化合物實(shí)施例4，具有7.9nM的IC50；實(shí)施例62，具有7.2nM的IC50；實(shí)施例69，具有2.2nM的IC50；實(shí)施例103，具有50.4nM的IC50；實(shí)施例104，具有75.8nM的IC50；實(shí)施例110，具有1.38nM的IC50；實(shí)施例111，具有1.17nM的IC50和實(shí)施例112，具有8.39nM的IC50。
B)細(xì)胞試驗(yàn)鼠類肝細(xì)胞中甾醇生物合成的過(guò)程細(xì)胞培養(yǎng)，化合物治療和細(xì)胞標(biāo)記將購(gòu)自XenoTech(cat#N400572)的冷凍鼠類肝細(xì)胞以105細(xì)胞/每孔的密度加到6-孔經(jīng)膠原質(zhì)I涂敷的板中。該細(xì)胞在包含10％FBS(胎牛細(xì)胞)和10mM HEPES(N-2-羥乙基-哌嗪-N1-2-乙烷磺酸)(Gibco#15630-080)的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)(Gibco，#11054-020)中生長(zhǎng)24小時(shí)。將該細(xì)胞采用化合物預(yù)培養(yǎng)4小時(shí)，然后通過(guò)在包含1uCi/每mL的14C乙酸的介質(zhì)中培養(yǎng)另外4小時(shí)進(jìn)行標(biāo)記。在標(biāo)記后，將該細(xì)胞用包含150mM NaCl和1mM EDTA的5mM MOPS(3-[N-嗎啉代]丙烷磺酸)溶液洗滌兩次并在包含10％KOH和80％(體積)乙醇的裂解液中收集。
膽固醇萃取和數(shù)據(jù)分析為了從經(jīng)標(biāo)記的非膽固醇脂質(zhì)中分離經(jīng)標(biāo)記的膽固醇，將細(xì)胞溶解產(chǎn)物在60℃下皂化2小時(shí)。然后，將溶胞產(chǎn)物與0.5體積H2O和2體積己烷混合，接著強(qiáng)烈搖動(dòng)30分鐘。在兩相分離后，將上部溶液收集并與5體積閃爍液體混合。14C膽固醇的量通過(guò)閃爍液體計(jì)數(shù)來(lái)量化。采用GraphPad軟件(Prism 3.03)計(jì)算IC50值。
在上述細(xì)胞試驗(yàn)中，本發(fā)明的化合物具有約1000nM的IC50。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有小于約100nM的IC50值。參見(jiàn)，例如，如下化合物實(shí)施例4，具有0.42nM的IC50；實(shí)施例62，具有0.58nM的IC50；實(shí)施例69，具有0.18nM的IC50；實(shí)施例103，具有0.0880nM的IC50；實(shí)施例110，具有0.218nM的IC50；實(shí)施例111，具有0.146nM的IC50和實(shí)施例112，具有1.15nM的IC50。
C)在L6鼠類生肌細(xì)胞中甾酮生物合成的過(guò)程細(xì)胞培養(yǎng)，化合物治療和細(xì)胞標(biāo)記購(gòu)自ATCC(CRL-1458)的L6鼠類成肌細(xì)胞在T-150通氣的培養(yǎng)瓶中生長(zhǎng)并以60,000細(xì)胞/每孔的密度加到12-孔培養(yǎng)板中。該細(xì)胞在包含10％的熱滅活FBS(胎牛血清)(Gibco#10082-139)的DMEM(Dulbecco’s ModifiedEagle Medium)(Gibco，#10567-014)中生長(zhǎng)72小時(shí)直到達(dá)到匯合。將該細(xì)胞在具有化合物和0.2％DMSO(二甲基亞砜)的介質(zhì)中預(yù)培養(yǎng)3小時(shí)，然后通過(guò)在包含化合物、0.2％DMSO和1□Ci/每mL的14C乙酸中培養(yǎng)另外3小時(shí)進(jìn)行標(biāo)記。在標(biāo)記后，將用1X PBS(Gibco#14190-144)洗滌一次，然后在4℃下在包含10％KOH和78％(體積)乙醇的緩沖液中溶解整夜。膽固醇萃取和數(shù)據(jù)分析通過(guò)將溶胞產(chǎn)物在60℃皂化2小時(shí)來(lái)水解脂質(zhì)酯。將甾醇(包括膽固醇)由經(jīng)皂化的溶胞產(chǎn)物中萃取(將該溶胞產(chǎn)物與3體積己烷混合并用吸液管混合6次)。收集上層有機(jī)相溶液并與等體積的50％甲醇中1N KOH合并，并用吸液管混合6次。將上層有機(jī)相收集在經(jīng)閃爍液體涂敷的板(Wallac#1450-501)中，并在室溫下通過(guò)蒸發(fā)3小時(shí)除去己烷。14C膽固醇的量通過(guò)在Trilux 1450板讀數(shù)機(jī)中(Wallac)閃爍液體計(jì)數(shù)來(lái)量化。IC50值利用具有下式的S型抑制曲線模型在Microsoft Excel 2000數(shù)據(jù)分析中由相對(duì)于陰性對(duì)照vs.化合物的濃度的抑制百分率來(lái)計(jì)算y＝Bmax(1-(xn/Kn+xn))+y2其中，K是抑制曲線的IC50，X是抑制劑的濃度，Y是被抑制的響應(yīng)Bmax+Y2是當(dāng)X接近零時(shí)的極限響應(yīng)。在上述L6鼠類成肌細(xì)胞中，本發(fā)明的化合物具有大于約100nM的L6IC50。參見(jiàn)，例如，如下化合物實(shí)施例4，具有3069nM的L6IC50；實(shí)施例62，具有703nM的L6IC50；實(shí)施例69，具有159nM的L6IC50；實(shí)施例110，具有632nM的L6IC50；實(shí)施例111，具有6400nM的L6IC50和實(shí)施例112，具有73500nM的L6IC50。本發(fā)明的優(yōu)選化合物具有大于約1000的肝細(xì)胞選擇性((L6IC50/鼠類肝細(xì)胞IC50)＞1000)和大于約1000nM的L6IC50值。
權(quán)利要求
1.一種具有式I的化合物 式I或其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R2和R5各自獨(dú)立的是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R4是鹵素；H；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；-(CH2)nC(O)NR6R7；R8S(O)n-；-(CH2)nNR6R7；-(CH2)nCOOR’；或-(CH2)nCOR’；R6和R7各自獨(dú)立的是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被芳基、雜芳基、低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；-(CH2)nCOR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”或-(CH2)nSO2R’；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；R8是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R’和R”各自獨(dú)立的是H；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代；且n是0-2。
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R2是芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R4是-(CH2)nC(O)NR6R7。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R2是苯基，任選被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代。
5.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求3所述的化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R6和R7中的一個(gè)是芳烷基，任選被取代；且R6和R7中的另一個(gè)是H。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R6和R7中的一個(gè)是芐基，任選被取代。
7.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其藥學(xué)上可接受鹽、酯、酰胺或立體異構(gòu)體，其中，R5是異丙基或環(huán)丙基。
8.如權(quán)利要求1所述的式I化合物的藥學(xué)上可接受鹽，其中，所述鹽是鈉鹽。
9.權(quán)利要求1所述化合物的如式C的內(nèi)酯形式 其中，R2、R4和R5如權(quán)利要求1定義。
10.如權(quán)利要求9所述的內(nèi)酯，其中，R2是任選被一個(gè)或更多個(gè)鹵素取代的苯基，R4是-(CH2)nC(O)NR6R7，R6和R7中的一個(gè)是芳烷基，任選被取代，R6和R7中的另一個(gè)是H；R5是C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基。
11.一種由具有式a的化合物制備具有式b化合物的方法 所述方法包括以下步驟1)將化合物a與具有式c的化合物在溶劑中反應(yīng)； 并任選在第一步以前，將化合物a與化合物NHR6R7在溶劑中反應(yīng)，其中，R2和R5各自獨(dú)立的是H；鹵素；C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被取代；R9是-OR6或-NR6R7；R6是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被芳基、雜芳基、低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；R7是H；C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；任選被芳基、雜芳基、低級(jí)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；-(CH2)nCOR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”或-(CH2)nSO2R’；或N、R6和R7一起形成任選包含至多兩個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的4-11元環(huán)，所述環(huán)任選被芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、C1-C10烷基、C3-C8環(huán)烷基、鹵素、OR’、-(CH2)nCOOR’、-(CH2)nCONR’R”、-(CH2)nSO2R’、SO2NR’R”或CN取代；R’和R”各自獨(dú)立的是H；C1-C12烷基、芳基或芳烷基；任選被取代；n是0-2；R10和R11各自獨(dú)立的是C1-C10烷基、C(O)R7、-SiR12R13R14或R10和R11合在一起是異丙基；且R12、R13和R14各自獨(dú)立的是C1-C6烷基。
12.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其選自下述組(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲酰基-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-甲氧基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(1，3-二氫-異吲哚-2-羰基)-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(芐基-乙基-氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[(吡啶-3-基甲基)-氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-吡啶-3-基-乙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((R)-2-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-3-羥基-丙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(4-氨磺?；?苯基)-乙基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-1-甲基-3-苯基-丙基氨基甲酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(3-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1S，2S)-2-羥基-1-甲氧基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((S)-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[(1S，2S)-2-羥基-1-羥基甲基-2-(4-甲基硫基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[2-(4-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-((S)-2-苯基-丙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-{2-(4-氟-苯基)-4-[2-(4-氟-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-5-異丙基-咪唑-1-基}-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[2-(3-氯-苯基)-乙基氨基甲?；鵠-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(2-吡啶-4-基-乙基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-((1R，2R)-2-羥基-1-羥基甲基-2-苯基-乙基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-芐基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3S，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-(甲苯-4-磺酰基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-乙基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-芐基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-丙基-4-(4-氟苯基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-芐基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-苯乙基氨基甲?；?咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-[(聯(lián)苯-3-基甲基)-氨基甲酰基]-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-4-苯乙基氨基甲酰基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-5-甲基-4-(4-氨磺?；?芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-苯基-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-(3-氯-芐基氨基甲?；?-2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[2-(4-氟-苯基)-4-(二氫化茚-1-基氨基甲?；?-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；(3R，5R)-7-[5-環(huán)丙基-2-(4-氟-苯基)-4-(4-甲氧基-芐基氨基甲?；?-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；和其藥學(xué)上可接受鹽和內(nèi)酯。
13.如權(quán)利要求1-12中任意一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自由(3R，5R)-7-[4-芐基氨基甲?；?2-(4-氟-苯基)-5-異丙基-咪唑-1-基]-3，5-二羥基-庚酸；其藥學(xué)上可接受鹽和內(nèi)酯組成的組。
14.如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所定義的所述化合物或其藥學(xué)上可接受鹽或內(nèi)酯和一種或更多種其它藥學(xué)活性試劑的組合。
15.一種藥學(xué)組合物，所述組合物包括如權(quán)利要求1-13中任意一項(xiàng)所定義的化合物或權(quán)利要求14所定義的組合，還包括藥學(xué)上可接受載體、稀釋劑或媒介物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種新型咪唑。所述化合物可用作HMGCo－A還原酶抑制劑。而且，本發(fā)明還提供了所述化合物的藥學(xué)組合物。本發(fā)明還提供了用于制備所述化合物的方法和使用所述化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D233/00GK1942448SQ200580011437
公開(kāi)日2007年4月4日 申請(qǐng)日期2005年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月16日
發(fā)明者加里·路易斯·伯頓, 丹尼爾·麥里特·鮑勒斯, 大衛(wèi)·克里斯多佛·伯勒斯, 沃爾特·艾倫·小霍華德, 理查德·亨利·哈特金斯, 羅伯特·邁克爾·肯尼迪, 樸槿燦, 宋運(yùn)濤, 巴拉特·卡里達(dá)斯·特里維帝 申請(qǐng)人:沃納-蘭伯特有限公司