用作激酶活性調節(jié)劑的新穎的咪唑-哌啶基衍生物的制作方法
【專利說明】用作激酶活性調節(jié)劑的新穎的咪唑-脈啶基衍生物
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求2012年11月16日提交的美國專利申請?zhí)?1/727, 250的優(yōu)先權，其 內容全部納入此處作為參考。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及一系列可用于治療哺乳動物的過度增殖性疾病諸如癌癥的咪唑-哌 啶胺化合物。本發(fā)明還包括所述化合物在治療哺乳動物尤其是人的過度增殖性疾病的用 途，以及包含所述化合物的藥物組合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 蛋白激酶組成一大族擔負細胞內多種信號轉導過程控制的結構相關酶（Hardie， G.和Hanks，S. (1995)TheProteinKinaseFactsBook.I和II，AcademicPress，San Diego,CA)。通過它們磷酸化的底物（例如蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸、脂質等）， 可將激酶分成多族。已確定了一般對應于這些激酶各族的序列模體（例如，Hanks，S.K.， Hunter，T.，F(xiàn)ASEBJ.，9 :576-596(1995) ;Knighton，等人，Science，253 :407-414(1991); Hiles等人，Cell，70 :419-429 (1992);Kunz等人，Cell，73 :585-596 (1993); Garcia-Bustos，等人，EMBOJ.，13 :2352-2361 (1994)) 〇
[0006] 蛋白激酶可由其調節(jié)機制表征。這些機制包括例如自磷酸化作用、由其它激酶轉 磷酸作用、蛋白質-蛋白質相互作用、蛋白質-脂質相互作用和蛋白質-多核苷酸相互作 用。單個蛋白激酶可由多于一種機制調節(jié)。
[0007] 通過將磷酸基團加到靶蛋白，激酶可調節(jié)很多不同的細胞過程，包括但不限于增 殖、分化、細胞凋亡、運動性、轉錄、翻譯及其他信號傳導過程。這些磷酸化事件充當能夠調 節(jié)或調整靶蛋白生物功能的分子通斷開關。靶蛋白的磷酸化響應于多種胞外信號（激素、 神經遞質、生長和分化因子等）、細胞周期事件、環(huán)境或營養(yǎng)應激等而發(fā)生。適合的蛋白激酶 在信號傳導通路中起作用以活化或鈍化（直接或間接）例如代謝酶、調節(jié)蛋白、受體、細胞 骨架蛋白、離子通道或栗或轉錄因子。由蛋白磷酸化控制缺陷導致的不受控的信號傳導涉 及多種疾病，包括例如炎癥、癌癥、過敏/哮喘、免疫系統(tǒng)疾病和病癥、中樞神經系統(tǒng)疾病和 病癥及血管生成。
[0008] 蛋白激酶70S6K，即70kDa核糖體蛋白激酶p70S6K(也稱為SK6、p70/p85S6激 酶、p70/p85核糖體S6激酶和pp70S6K)是蛋白激酶的AGC亞家族的成員。p70S6K是絲氨 酸-蘇氨酸激酶，其是磷脂酰肌醇3激酶（PI3K) /AKT通路的組成部分。p70S6K為PI3K的 下游部分，且通過響應多種有絲分裂原、激素和生長因子在多個位點的磷酸化而被激活。由 于雷帕霉素起到抑制P70S6K活性的作用，p70S6K活性也受包含mTOR的復合物（T0RC1)的 控制。P70S6K通過PI3K下游靶點AKT和PKCG調節(jié)。Akt直接磷酸化并鈍化TSC2,由此激 活mTOR。此外，對于被渥曼青霉素抑制而不被雷帕霉素抑制的p70S6K的突變體等位基因的 研究表明PI3K通路可以不依賴mTOR活性的調節(jié)而對p70S6K產生作用。
[0009] 酶P70S6K通過S6核糖體蛋白的磷酸化而調控蛋白合成。S6磷酸化與翻譯裝置 (translationalapparatus)的mRNA編碼組件的翻譯的增加相關，所述翻譯裝置包括核糖 體蛋白和翻譯延伸因子（其表達增加對細胞生長和增殖是必不可少的）。這些mRNA在其 5'轉錄起始端（稱為5'TOP)包含寡嘧啶片段，已證明這對于其在翻譯水平的調節(jié)是必不可 少的。
[0010] 除了參與翻譯之外，P70S6K激活還涉及細胞周期控制、神經細胞分化、在腫瘤轉移 中重要的細胞運動性和細胞響應的調節(jié)、免疫應答和組織修復。P70S6K抗體破壞了大鼠成 纖維細胞進入S期所驅動的促有絲分裂響應，這就表明了p70S6K功能在細胞周期中從Gl 期至S期的進程中是必不可少的。此外，已經確定在細胞周期的Gl期至S期雷帕霉素對細 胞周期增殖的抑制是其抑制生成過度磷酸化的激活形式的P70S6K的結果。
[0011]P70S6K腫瘤細胞增殖和保護細胞免于細胞凋亡中的作用受到支持，這是基于 其在腫瘤組織中參與生長因子受體信號轉導、過表達和激活。例如，RNA印跡分析和蛋 白質印跡分析表明，PS6K基因的擴增分別伴有mRNA和蛋白質表達的相應增加（Cancer Res. (1999) 59 :1408-11-PS6K在乳腺癌中定位于染色體區(qū)17q23及其擴增的測定 (LocalizationofPS6KtoChromosomalRegion17q23andDeterminationofIts AmplificationinBreastCancer))〇
[0012] 染色體17q23在以下腫瘤和癌癥中擴增：高達20%的原發(fā)性乳腺腫瘤、87%含有 BRCA2突變的乳腺腫瘤和50%含有BRCAl突變的腫瘤以及其它癌癥類型，例如胰腺癌、膀 月光癌和成神經細胞瘤（參見M.Barlund，0?Monni，J.Kononen，R.Cornelison，J.Torhorst， G.Sauter，0.-P.Kallioniemi和KallioniemiA.，CancerRes.，2000,60:5340_5346)。研 究表明，17q23在乳腺癌中的擴增涉及PAT1、RAD51C、PS6K和SIGMA1B基因（CancerRes. (2000) :60,第 5371-5375 頁）。
[0013] P70S6K基因已被鑒定為這些部位擴增和過表達的靶點，并且觀察到擴增和預后 不良之間在統(tǒng)計上顯著相關。在用上游激酶mTOR的抑制劑CCI-779(雷帕霉素酯）治療 的腎癌患者中，觀察到P70S6K激活的臨床抑制。據(jù)報道，疾病進程和p70S6K活性抑制之 間有顯著的線性相關性。在響應能量應激時腫瘤抑制因子LKBl激活AMPK，AMPK磷酸化 TSC1/2復合物，并使得其鈍化mT0R/p70S6K通路。LKBl中的突變引起波伊茨-耶格綜合 征（Peutz-JegherssyndromePJS)，患有PJS的患者發(fā)展為的癌癥可能性是一般人群的15 倍。此外，1/3的肺腺癌潛伏有未激活的LKBl突變。p70S6K涉及代謝疾病和障礙。據(jù)報道， 缺乏P70S6K避免患年齡和飲食誘發(fā)的肥胖癥并同時提高胰島素敏感性?；谶@些發(fā)現(xiàn)，支 持了P70S6K在肥胖癥、糖尿病、代謝綜合征、胰島素抵抗、高血糖、高氨基酸血癥和高脂血 癥等代謝疾病和障礙中的作用。
[0014] 在W003/064397、W004/092154、W005/054237、W005/056014、W005/033086、 W005/117909、W005/039506、W006/120573、W006/136821、W006/071819、W006/131835、 TO08/140947、TO10/056563、TO10/093419、TO12/013282、W012/016001 以及W012/069146 中 公開了被描述為適于抑制P70S6K的化合物。

【發(fā)明內容】

[0015] 本發(fā)明提供通式I所示的化合物，其可用于治療與P70S6K相關的疾病。
[0016] 本發(fā)明的目的是提供調節(jié)激酶活性的新化合物。該蛋白激酶調節(jié)包括但不限于 P70S6K抑制和AKT抑制，其用于治療過度增殖性疾病，尤其是與以上提及的蛋白激酶的活 動過度相關的那些，諸如哺乳動物中的癌癥，所述化合物在活性以及溶解度、代謝清除率和 生物利用度特性方面具有優(yōu)良的藥理性質。
[0017] 因此，本發(fā)明提供了新的咪唑-哌啶基衍生物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑 化物、互變異構體或立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，這些化合物都是激酶 抑制劑且可用于治療以上提及的疾病。
[0018] 本發(fā)明涉及通式（I)化合物及其可藥用鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體 或立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0019]
[0020] 式中：
[0021] X1 是N或者CH，
[0022] X2 是CH2或者NH，
[0023] X3 是CH2或者C0，
[0024] X4 是 0、CH2或者NH，
[0025] R1是Ar、Het或者是具有1-10個碳原子的無支鏈的或有支鏈的烷基，每個所述基 團被 1-6 個Hal、A、苯基、CON(R3)2、C00R3、NHC0A、NHS02A、CH0、C0A、SO2N(R3)2、S02A、[C(R3)2] P0R3、[C(R3) 2]P-N(R3) 2和 / 或[C(R3) 2]P-CN取代；
[0026] R2是[以的山他^或者八，
[0027] R3是H或者是具有1、2、3或4個碳原子的烷基，
[0028] Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal、A、苯基、C0N(R3)2、C00R3、NHCOA、NHS02A、 CH0、C0A、S02N(R3)2、S02A、[C(R3)2]P0R3、[C(R3)2]p-N(R3)JP/ 或[C(R3)2]P-CN單取代、二取 代或三取代，
[0029] Het是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻 唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲 唑基或者喹啉基，所述基團未被取代或被Hal、A、[C(R3)2]p0R3、[C(R3)2]P-N(R3)2、N02、CN、 [C(R3)2]pC00R3、C0N(R3)2、NR3C0A、NR3S02A、S02N(R3)2、S(O)nA和 / 或 0[C(R3)2]qN(R3)2單取 代、二取代或三取代，
[0030] Het1是二氫吡咯基、吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫咪唑基、二氫 吡唑基、四氫吡唑基、四氫呋喃基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、氮雜環(huán)庚烷基、嗎啉 基、六氫噠嗪基、六氫嘧啶基、[1，3]二氧雜環(huán)戊烷基、四氫吡喃基、吡啶基或者哌嗪基，所述 基團未被取代或被A單取代或二取代，
[0031] A是具有1-10個碳原子的無支鏈的或有支鏈的烷基，其中1個或2個非相鄰的 CH-和/或CH2-基團可以被N-、0-和/或S-原子所替代，且其中1-7個H原子可以被F、 Cl或者Cyc所替代，
[0032] Cyc是具有3-7個碳原子的環(huán)狀烷基，
[0033]Hal是F、Cl、Br或者I，
[0034] 每個m獨立地是0、1或者2，
[0035] 每個n獨立地是0、1或者2，
[0036] 每個p獨立地是0、1、2、3或者4，
[0037] 每個q獨立地是2、3或者4，
[0038] 條件是，不包括以下化合物，其中化合物中的X2=NH，X3=CO和n= 0。
[0039] 本發(fā)明還涉及這些化合物的光學活性形式（立體異構體）、對映異構體、外消旋 體、非對映異構體以及水合物和溶劑化物。
[0040] 本發(fā)明還涉及通式I所示化合物的鹽的溶劑化物，例如鹽酸鹽的單水合物或雙水 合物。
[0041] 此外，本發(fā)明涉及通式I所示化合物的藥學上可接受的衍生物。
[0042] 術語"化合物的溶劑化物"用來表示這些化合物與惰性溶劑分子由于彼此引力作 用而形成的加合物。溶劑化物是，例如，單水合物或雙水合物或醇化物。
[0043] 術語"藥學上可接受的衍生物"用來表示，例如，本發(fā)明的化合物的鹽類和所謂的 前體藥物化合物。
[0044] 除非另有指明，此處所用的術語"前體藥物"用來表示通式I化合物的衍生物，其 在生物條件下（體內或體外）能夠水解、氧化或通過其它反應來提供活性化合物，尤其是通 式I化合物的衍生物。前體藥物的例子包括但不限于：包含可生物水解部分的通式I化合 物的衍生物和代謝物，其中可生物水解部分例如是可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可 生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸鹽、可生物水解的酰脲、以及可生物水解的磷酸 鹽類似物。在某些實施例中，含有羧酸官能團的化合物的前體藥物是羧酸的低烷基酯。將分 子中的任一羧酸部分酯化，可方便地形成羧酸酯。前體藥物一般通過已知的方法制備，例如 Burger'sMedicinalChemistryandDrugDiscovery(第六版）（DonaldJ.Abrahamed.， 2001，Wiley)以及DesignandApplicationofProdrugs(H.Bundgaard1985 版，Harwood AcademicPublishersGmfh)描述的那些方法制備。
[0045] 用語"有效量"表示可引起組織、系統(tǒng)、動物或人體產生一種例如研究人員或醫(yī)生 所尋求或期望的生物學或醫(yī)學反應的藥物或藥物活性成分的量。
[0046] 此外，用語"治療有效量"表示與未接受此量的相應患者相比，該量產生如下結 果：
[0047] 治療改善，治愈，預防或消除疾病、綜合征、疾病狀況、患者主訴、病變或副作用或 也減緩疾病、主訴或病變的進程。
[0048] 用語"治療有效量"也涵蓋了對增進正常生理功能有效的量。
[0049] 本發(fā)明也涉及通式I化合物的混合物的用途，例如兩種非對映體的混合物，例如 混合比例為 1 :1，1 :2,1 :3,1 :4,1 :5,1 :10,1 :100 或 1 :1000。
[0050] 這些混合物特別優(yōu)選立體異構體化合物的混合物。
[0051] "互變異構體"指的是彼此保持平衡狀態(tài)的化合物的異構形式。異構形式的濃度取 決于化合物所處的環(huán)境，例如，視乎化合物是固體或者處于有機溶液或水溶液中，異構形式 的濃度可以不同。
[0052] 本發(fā)明的化合物的代謝產物也落入本發(fā)明的范圍之內。
[0053] 當本發(fā)明化合物或其前體藥物的互變異構（例如，酮-烯醇互變異構）現(xiàn)象存在 時，既要求保護它們分別的單個形式（例如，酮或烯醇形式），也要求保護其任意比例的混 合物。這同樣適用于它們的立體異構體，例如，對映異構體、順/反異構體、構象異構體等。 如有需要，異構體可根據(jù)本領域已知的方法（例如液相色譜法）分離。這同樣適用于它們 的對映異構體，例如，采用手性固定相分離。此外，對映異構體可通過轉化為非對映異構體 進行分離，即與對映異構純的輔助化合物偶連，隨后分離所得的非對映異構體并裂解輔助 殘基?；蛘撸景l(fā)明化合物的任何對映異構體可用光學純原料由立體選擇性合成獲得。
[0054] 術語"取代的"指的是被上述取代基執(zhí)行的取代，除非另有說明，可進行多個不同 程度的取代。
[0055] 這些化合物的全部生理學上可接受的鹽、衍生物、溶劑化物、鹽的溶劑化物以及立 體異構體，包括其所有比例的混合物也符合本發(fā)明。
[0056] 本發(fā)明涉及通式I的化合物及其鹽，并涉及制備通式（I)化合物、其藥學可用鹽、 溶劑化物、互變異構體和立體異構體的方法，其特征在于：
[0057] a)通式（II)所示的化合物，
[0058]
[0059] 式中，乂13233、乂4和11具有通式1中指明的含義，
[0060] 與通式（III)所示的化合物反應，
[0061]
[0062] 式中，R1和R2具有通式I中指明的含義，
[0063] 或者
[0064]b)為制備通式I所示的化合物，式中X3是CO且X4是NH，
[0065] 使通式（IV)所示的化合物進行環(huán)化反應，
[0066]
[0067] 式中，R1Ud2和n具有通式I中指明的含義，并且A'是含有1、2、3、或4個碳 原子的烷基。
[0068] 和 / 或
[0069] 將通式（I)化合物的堿或酸轉換為它們的一種鹽。
[0070] 在上下文中，基團1^^、乂2、乂3、#和11具有與通式1下標明的意義相同的定義， 除非另有明確規(guī)定。
[0071] "A"表示烷基，是無支鏈（直鏈）或支鏈的，且含有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個碳 原子。A較佳為表示甲基，還可以是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，也 可以是戊基、1 _，2_或3_甲基丁基、1，1_，1，2_或2, 2_二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1_， 2_，3_ 或 4_ 甲基戊基、1，1_，1，2_，1，3_，2, 2_，2, 3_ 或 3, 3_ 二甲基丁基、1_ 或 2_ 乙基丁基、 1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2, 2-三甲基丙基，更優(yōu)選地為例 如三氟甲基。
[0072] 特別優(yōu)選的是，"A"表示含有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，優(yōu)選自甲基、乙基、 丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三 氣乙基。
[0073] 此外 "A" 表示例如CH20CH3、CH2CH20H、0CH2CH2NH2、CH2NHCH2SNHCH2CH3。
[0074]Cyc較佳地表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或者環(huán)庚基。
[0075] X1較佳地表示N或CH，更優(yōu)選地為N。
[0076] X2較佳地表示CH2或NH，更優(yōu)選地為NH。
[0077]R3較佳地表示H或含有1、2、3或4個碳原子的烷基，更優(yōu)選地為H或甲基。
[0078] Ar表示例如鄰、間、對位-甲苯基，鄰、間、對位-乙苯基，鄰、間、對位-丙苯基， 鄰、間、對位-異丙苯基，鄰、間、對位-叔丁苯基，鄰、間、對位-羥基苯基，鄰、間、對位-硝 基苯基，鄰、間、對位-氨基苯基，鄰、間、對位-(N-甲基氨基）苯基，鄰、間、對位-(N-甲基 氨基羰基）苯基，鄰、間、對位-甲氧基苯基，鄰、間、對位-乙氧基苯基，鄰、間、對位-乙氧 基羰基苯基，鄰、間、對位-(N，N-二甲基氨基）苯基，鄰、間、對位-(N，N-二甲基氨基羰基） 苯基，鄰、間、對位-(乙基氨基）苯基，鄰、間、對位_(N，N-二乙基氨基）苯基，鄰、間、對 位-氟代苯基，鄰、間、對位-溴代苯基，鄰、間、對位-氯代苯基，鄰、間、對位_ (甲基磺酰胺 基）苯基，鄰、間、對位-(甲基磺?；┍交?、間、對位-氰基苯基，鄰、間、對位-羧酸基 苯基，鄰、間、對位-甲氧基羰基苯基，鄰、間、對位-甲?；交?，鄰、間、對位-乙?；交?， 鄰、間、對位-氨基磺?；交彙㈤g、對位-[2-(嗎啉-4-基）乙氧基]苯基，鄰、間、對 位 -[3_ (N,N-二乙基氛基）丙氧基]苯基，還優(yōu)選2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4_或3, 5_二氣 代苯基，2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二氯代苯基，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或 3, 5-二 溴代苯基，2, 3_，2, 4_，2, 5_，2, 6_，3, 4-或3, 5-二硝基苯基，2, 5-或3, 4-二甲氧基苯基， 3-哨基-4_氯代苯基，3-氨基_4_氯代-，2-氨基_3_氯代-，2-氨基_4_氯代-，2-氨 基-5-氯代-或2-氨基-6-氯代苯基，2-硝基-4-N，N-二甲基氨基-或3-硝基-4-N，N-二 甲基氨基苯基，2, 3-二氨基苯基，2, 3, 4_，2, 3, 5_，2, 3, 6_，2, 4, 6-或3, 4, 5-三氯苯基， 2, 4, 6_二甲氧基苯基，2_羥基_3, 5_二氣代苯基，對位鵬代苯基，3, 6_二氣代_4_氛基-苯 基，4-氣-3_氣代苯基，2_氣_4_漠苯基，2, 5_二氣_4_漠苯基，3_漠_6_甲氧基苯基， 3-氯-6-甲氧基苯基，3-氯-4-乙酰氨基苯基，3-氟-4-甲氧基苯基，3-氨基-6-甲基苯 基，3_氣_4_乙醜氛基苯基，或2, 5_二甲基_4_氣代苯基。
[0079] 優(yōu)選的是，Ar表示苯基，所述苯基是未取代的或者被Hal和/或A單取代或二取 代。
[0080] 特別優(yōu)選的是，Ar表示4-氟-3-三氟甲基-苯基。
[0081] Het優(yōu)選地表示吡啶基或嘧啶基，上述每個基團是未取代的或者被Hal和/或A單 取代。
[0082] Het1優(yōu)選地表示吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或哌啶基。
[0083] Hal優(yōu)選地表示F、Cl或Br，但也可以是I，特別優(yōu)選是F或Cl。
[0084] 在整個本發(fā)明中，對于所有不止出現(xiàn)一次的所有基團，可以是同樣的或不同的，即 它們是相互獨立的。
[0085] 通式I所示的化合物可以有一個或多個手性中心，因此可以不同的立體異構體形 式出現(xiàn)。通式I涵蓋了所有這些形式。
[0086] 因此，本發(fā)明特別涉及的是通式I的化合物，其中至少一個上述基團具有如上所 示的優(yōu)選意義?；衔锏哪承﹥?yōu)選基團可用以下子結構式Ia到Ie表示，它們符合通式I， 并且在沒有指定更詳細的含義時這些基團具有如通式I下所指定的意義，但是在
[0087] Ia中R3是H或甲基；
[0088] Ib中Ar是苯基，所述苯基未被取代或者被Hal和/或A單取代或二取代；
[0089] Ic中Het是吡啶基或者嘧啶基，上述每個基團是未取代的或者被A單取代；
[0090] Id中Het1是吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或者哌啶基；
[0091] Ie中X1 是N或者CH，
[0092] X2是CH2或者NH，
[0093] X3是CH2或者C0，
[0094] X4是 0、CH2或者NH，
[0095] R1是Ar或Het，或者是具有1-10個碳原子的無支鏈的或有支鏈的烷基，每個所述 基團被1-6個Hal取代；
[0096]R2是[C(R3) 2]pHet1 或者A，
[0097] R3是H或者甲基，
[0098] Ar是苯基，所述苯基未被取代或被Hal和/或A單取代或二取代，
[0099] Het是吡啶基或者嘧啶基，所述每個基團未被取代或被A單取代，
[0100] Het1是吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基或者哌啶基，
[0101]A是具有1-10個碳原子的無支鏈的或有支鏈的烷基，其中1個或2個非相鄰的CH-和/或CH2-基團可以被N-和/或0-原子所替代，且其中1-7個H原子可以被F、Cl或 者Cyc所替代，
[0102] Cyc是具有3-7個碳原子的環(huán)狀烷基，
[0103] Hal是F、Cl、Br或者I，
[0104] 每個n獨立地是0或者1，
[0105] 每個p獨立地是0、1、2、3或者4 ;
[0106] 及其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比 例混合的混合物，
[0107] 條件是，不包括以下化合物，其中X2=NH，X3=CO且n= 0。
[0108] 在某些實施例中，本發(fā)明提供此處所給出的任一通式所示的化合物，其中R1選自 以下組內：cf3、
[0111] 在某些實施例中，本發(fā)明提供通式I-f所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0112]
[0113] 式中，R1和R2如上所定義。
[0114] 在某些實施例中，本發(fā)明提供通式I-g所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0115]
[0116] 式中，R1和R2如上所定義。
[0117] 在某些實施例中，本發(fā)明提供通式I-h所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0118]
[0119] 式中，R1和R2如上所定義。
[0120] 在某些實施例中，本發(fā)明提供通式I_i所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0121]
[0122] 式中，R1和R2如上所定義。
[0123] 在某些實施例中，本發(fā)明提供通式I_j所示的化合物及其藥學上可接受的鹽、溶 劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比例混合的混合物，
[0124]
[0125] 式中，R1和R2如上所定義。
[0126] 在某些實施例中，本發(fā)明提供此處所給出的通式I_k所示的化合物及其藥學上可 接受的鹽、溶劑化物、鹽的溶劑化物、互變異構體和立體異構體，包括它們以所有比例混合 的混合物，
[0127]
[0128] 式中，R1和R2如上所定義。
[0129] 在某些實施例中，本發(fā)明提供通式I_f至I_k中任一通式所示的化合物，其中R1選 自以下組內：CF3、
[0131] 通式I化合物及其合成用的起始原料，按照文獻所述，由已知的方法（例如 標準的著作，如Houben-Weyl，MethodenderorganischenChemie[有機化學方法]， Georg-Thieme-Verlag，斯圖加特），在已知的并適合上述反應的反應條件下進行制備。也可 以使用本身已知但在本說明書中沒有更詳細提及的變體。
[0132] 通式II與通式III所示的化合物通常是已知的。如果是新穎的，那么也可以由本 身已知的方法制備。
[0133] 也可以將通式II化合物與通式III化合物反應來制備通式I所示的化合物。
[0134] 在本領域技術人員所公知的適于反應的條件下進行反應。
[0135] 根據(jù)采取的反應條件，反應時間一般為幾分鐘至14天之間，反應溫度在0°C和 160°C之間，通常為20°C和150°C之間，優(yōu)選約60°C和約140°C之間。
[0136] 通常，在酸結合劑存在下進行反應，酸結合劑優(yōu)選是有機堿例如DIPEA、三乙胺、二 甲基苯胺、吡啶或喹啉。
[0137] 有利的是堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽或者堿金屬或堿土金屬 的弱酸的另一種鹽，優(yōu)選是鉀、鈉、鈣或銫。
[0138] 合適的惰性溶劑的例子有：烴類，如正己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴， 如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙 醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，如乙醚、異丙醚、四氫呋喃（THF)或二氧六環(huán)；乙二醇醚，如乙二 醇單甲醚或單乙醚或乙二醇二甲醚（diglyme);酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基 乙酰胺或二甲基甲酰胺（DMF);腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜（DMSO);二硫化碳；羧酸， 如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯類，如乙酸乙酯，或上述溶劑的混合 物。特別優(yōu)選的是DMF、DMSO或NMP。
[0139] 此外，較佳地可以通過環(huán)化通式IV所示的化合物獲得通式I所示的化合物。通常 在本領域技術人員所公知的適于