8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法
【專利說明】8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合 成方法
[0001] (一）技術(shù)領(lǐng)域 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體涉及一種8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡 啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0002] (二）【背景技術(shù)】 2015年3月11號提交了一種3-醛基-6-溴咪唑并[l，2-a]吡啶-8-甲酸 乙醋的合成方法：100mm〇l(16. 6g)2-氨基煙酸乙醋與llOmmol(19. 58g)N-溴代丁二酰亞胺 在200ml乙腈中反應(yīng)，常溫反應(yīng)三個小時。反應(yīng)結(jié)束后放在零攝氏度的環(huán)境中靜置三個小 時，抽濾，濾餅用乙腈淋洗，得24.lg固體，產(chǎn)率98. 36%。乙腈旋蒸回收。把得到的2-氨 基-5-溴煙酸乙酯（24.1g，98.36mmol)固體放在250ml單口燒瓶中，加入200mLN，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，70°C下反應(yīng)5小時，反應(yīng)結(jié)束制得N，N-二甲基-N'-2-(3-甲酸乙酯-5-溴-吡啶）基-甲脒中間體，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去多余的N，N-二甲基甲酰胺 二甲基縮醛，加入百分之四十的氯乙醛水溶液（25.09g，氯乙醛127.86mmol)，60°C反應(yīng)10 小時，反應(yīng)結(jié)束，冷至室溫，加入適量的飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)pH約等于8。靜置三個小 時，析出固體，把全部固體溶于300ml乙酸乙酯中，用水洗滌三次，每次用100ml，目的是 除去多余的氯乙醛，然后用飽和食鹽水洗滌2次，每次100ml,然后用無水硫酸鈉干燥、旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)濃縮、烘干后得得13. 0g純品。
[0003] 8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[l，2a]吡啶-3-甲酸乙酯是有機(jī)合成的重要中間體，主 要用于醫(yī)藥中間體，有機(jī)合成，有機(jī)溶劑，也可應(yīng)用于染料生產(chǎn)、農(nóng)藥生產(chǎn)及香料等方面。本 產(chǎn)品是新穎的醫(yī)藥中間體，有很大的醫(yī)用價值，其合成困難，市場價格昂貴，缺少文獻(xiàn)以及 相關(guān)專利報道。
[0004] (三）
【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明需要解決的問題是針對現(xiàn)有技術(shù)，提供一種工藝簡單合理、成本低，產(chǎn)品純度 高，適于工業(yè)化的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。
[0005] 本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的： 一種8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特殊之處在 于：包括以下步驟： (1) 2-氨基-3-羥基吡啶與DMF-DMA以一定的比例，在一定溶劑中，于25-110攝氏度 下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-N' - (3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體，該中間體不需提純； (2) 該中間體與一定比例的溴乙酸乙酯在30-150°C反應(yīng)生成8-甲氧基甲酸乙酯咪唑 并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，經(jīng)重結(jié)晶提純后得到8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯純品。
[0006] 本發(fā)明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 的溶劑為乙酸乙酯，叔丁醇，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈和異丙醇，甲醇，DMF中的一種或兩 種。
[0007] 本發(fā)明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所說 的堿為碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。
[0008] 本發(fā)明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯與正己烷的混合物。
[0009] 本發(fā)明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 第一步投料比為2-氨基-3-羥基吡啶：DMF-DMA=1:0. 5-4. 3。
[0010] 本發(fā)明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，所述 第二步投料比為2-氨基-3-羥基吡啶：溴乙酸乙酯=1:0. 8-5. 1。
[0011] 本發(fā)明的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，步驟 (1)反應(yīng)時間為3-10小時，步驟（2)反應(yīng)時間為6-15小時。
[0012] 其反應(yīng)式為：
【主權(quán)項】
1. 一種8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，其特征在于： 包括以下步驟： (1) 2-氨基-3-羥基吡啶與DMF-DM以一定的比例，在一定溶劑中，于25-110攝氏度 下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-N' - (3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體，該中間體不需提純； (2) 該中間體與一定比例的溴乙酸乙酯在30-150°C反應(yīng)生成8-甲氧基甲酸乙酯咪唑 并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯粗品，經(jīng)重結(jié)晶提純后得到8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a] 吡啶-3-甲酸乙酯純品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成 方法，其特征在于：所述的溶劑為乙酸乙酯，叔丁醇，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈和異丙醇，甲 醇，DMF中的一種或兩種。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：所說的堿為碳酸氫鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉，碳酸鈉。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：所述的重結(jié)晶溶劑為乙酸乙酯與正己烷的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：所述第一步投料比為2-氨基-3-羥基吡啶：DMF-DM=I 5-4. 3。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸 乙酯的合成方法，其特征在于：所述第二步投料比為2-氨基-3-羥基吡啶：溴乙酸乙酯 =1:0? 8-5. 1。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1，2a]吡啶-3-甲酸乙酯的 合成方法，其特征在于：步驟（1)反應(yīng)時間為3-10小時，步驟（2)反應(yīng)時間為6-15小時。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法。該8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成方法，包括以下步驟：2-氨基-3-羥基吡啶與DMF-DMA以一定的比例，于25-110攝氏度下反應(yīng)，制得N，N-二甲基-N’-（3-羥基吡啶-2-基）甲脒中間體；該中間體與一定比例的溴乙酸乙酯在30-150℃反應(yīng)生成8-甲氧基甲酸乙酯咪唑并[1,2a]吡啶-3-甲酸乙酯。反應(yīng)原料比較易得，價格合理，反應(yīng)條件溫和，易于操作，易于控制，后處理簡單，且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，純度高。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104844598
【申請?zhí)枴緾N201510214949
【發(fā)明人】耿宣平, 韓猛, 來新勝, 曹驚濤
【申請人】山東友幫生化科技有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2015年4月30日