專利名稱：一種紫杉醇的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及大規(guī)模制備紫杉醇的方法，特別提供了一種前處理除雜工藝順序為提取→固相萃取→聯(lián)合樹脂層析的方法。
背景技術：
紫杉醇通過其穩(wěn)定微管的獨特機理發(fā)揮抗癌作用。目前，在臨床上廣泛用于卵巢癌、乳腺癌、小細胞和非小細胞肺癌、食道癌、頭頸癌、抗化療白血病等多種癌癥的化療，具有確切的療效。正如美國NCI所預測，紫杉醇是20世紀發(fā)現(xiàn)的最重要的抗癌新藥。作為唯一促進微管聚合的抗癌新藥，紫杉醇產(chǎn)品Taxol和Taxotere已成為主要的抗癌藥物之一。
制備紫杉醇的方法包括(1)、自紫杉或其它可再生的紫杉屬植物中提取Taxol；(2)、自其它天然紫杉烷(10-去乙酰基巴卡亭III)化合物半合成Taxol或Taxotere(10-去乙?；涂ㄍII仍自紫杉屬植物中分離獲得)；(3)、從頭全合成。目前為止，僅僅提取和半合成方法實現(xiàn)了商業(yè)化，因紫杉醇結(jié)構復雜，已報道的全合成方法路線長、收率低、成本極高，無法達到商業(yè)化的要求。
制備紫杉醇的植物資源及原料來源包括(1)天然資源；(2)人工栽培；(3)植物器官、組織或細胞的培養(yǎng)；(4)微生物發(fā)酵。植物細胞培養(yǎng)和微生物發(fā)酵還處于研究階段，目前尚未實現(xiàn)規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)，因此，現(xiàn)有資源還無法擺脫依賴天然資源的現(xiàn)狀。全世界約有11種紅豆杉，主要分布在北半球溫帶和亞熱帶。我國有4個品系和1個變種。除漿果紅豆杉、加拿大紅豆杉和雜交品種的曼地亞紅豆杉外，其余紅豆杉生長緩慢，需100多年才能成樹，并且資源極少，屬不可再生資源。紫杉醇在該屬植物的樹皮中含量為0.0001～0.069％，平均0.015％，收率0.01％。每提取生產(chǎn)1公斤紫杉醇需10噸紫杉樹皮，需砍伐3000棵成樹。目前全球每年紫杉醇需求量為400公斤左右，即便將全部的天然資源采伐，也只能滿足短期的需要。
紫杉醇資源珍貴，價格居高難下，制備的收率成為制藥紫杉醇成本的關鍵因素。在天然原料中紫杉醇的含量低、紫杉烷系列化合物共存，并含有大量的植物臘、色素和樹膠等雜質(zhì)，因而，紫杉醇的分離難度極高。目前常用的工藝過程是將液～液萃取、色譜分離和重結(jié)晶手段有機結(jié)合，并反復多次采用色譜手段。萃取和重結(jié)晶是紫杉醇收率難以提高的制約因素，色譜過程中溶劑消耗大也使其加工成本居高難下。
紫杉醇的制備過程一般為浸出(或超聲或微波提取)→己烷脫脂→二氯甲烷或氯仿萃取得粗提物→2～3次工業(yè)色譜粗分離→結(jié)晶→溴化(或氧化)→正相色譜精分離→重結(jié)晶得產(chǎn)品。在此基礎上發(fā)展了許多改進工藝，包括固相萃取和專用反相柱的使用以及省去溴化過程等。生產(chǎn)紫杉醇的一個最關鍵技術是工業(yè)色譜技術。工業(yè)色譜(industrial preparativechromatography or process chromatography，IPC or PC)是以公斤為計量單位的規(guī)模制備技術，它是現(xiàn)有大規(guī)模制備技術中，人類掌握的分離能力最高的規(guī)模制備技術。工業(yè)色譜的巨大潛力在于對目標成分與相鄰成分間的分離能力。但是其致命的缺陷是被分離體系中，無需色譜就能分離的雜質(zhì)亦會競爭吸附位點、增加傳質(zhì)阻力，大幅度降低色譜分離能力甚至導致不可分離。因此，在進行色譜分離前，使用用萃取、沉淀和結(jié)晶等傳統(tǒng)技術最大限度地除去雜質(zhì)，是成功地進行色譜制備分離的基礎。
Wani(J.Am.Chem.Soc.，1971932325-2327)和Miller(J.Org.Chem.，1981；461469)等報道將醇提物溶于最少量的醇、丙酮或乙晴水溶液，用己烷、石油醚或輕汽油等非極性溶劑萃取脫酯后，用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相中紫杉醇，極性雜質(zhì)則殘留于水相中被除去。
美國專利USP56544448公開了用最少量的醇、丙酮或乙晴等極性溶劑溶解醇提物，通過上述溶液中添加己烷、石油醚或輕汽油等非極性溶劑將紫杉醇沉淀析出，非極性雜質(zhì)則殘留于母液中被除去的操作過程。
中國專利CN1342155A和美國專利USP5279949、5475120、5670673以及USP6136989公開了用最少量的醇、丙酮或乙晴等極性溶劑溶解醇提物，通過在上述溶液中添加水使紫杉醇沉淀析出，極性雜質(zhì)則殘留于母液中被除去的工藝過程。
中國專利CN1356992A(USP6452024)公開了用最少量的醇、丙酮或乙晴等極性溶劑溶解醇提物，首先向溶液中添加堿性水溶液(乙酸鈉、乙酸鉀或三(羥甲基)氨基甲烷)或酸性水溶液(鹽酸、乙酸或檸檬酸)，將紫杉醇沉淀析出，酸性或堿性雜質(zhì)則殘留于母液中與紫杉醇分離。
中國專利CN1377882A和美國專利USP6469186公開了用堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三乙胺或Tris等堿性水液洗滌上述二氯甲烷相(或乙酸乙酯相)，以進一步除去色素等雜質(zhì)。
Nair(USP5279949)、Hong(WO96/34973)和Kasitu(USP6469186)等報道了活性碳脫色的使用方法。
Senilh(J.Nat.Prod.，1984，47131-137)、Rao(USP5380916、5475120、5670673)、Nair(USP5478736)Liu(USP6229027)和Kasitu(USP6469186)等報道了快速色譜(Flash Chromatography)除去雜質(zhì)的方法。
上述除雜法中，萃取法和沉淀法除去雜質(zhì)的能力均不徹底，需反復多次操作，常伴隨相當量的紫杉醇的損失；堿洗滌法操作繁瑣，溶劑損耗大，同時，紫杉醇在堿性條件下不穩(wěn)定，易因水解造成紫杉醇的損失；活性碳脫色和快速色譜除雜法，因?qū)ψ仙即季哂胁豢赡嫖降奶攸c，也會造成一定量的紫杉醇的損失。
張志強(高等化學工程學報，1999，13(2)161-164)和元進英(離子交換與吸附，1994，10(6)543-545)等報道的離子交換樹脂的脫色作用尚不具備使用水平，所使用溶劑體系統(tǒng)不適合規(guī)模生產(chǎn)。而Liu(USP5969165、6229027)、Li(CN96102442.9)、朱法科(CN1442413A)和劉開祿(CN1377882A)公開的多孔有機高分子聚合物的反相色譜法，其目的在于取代常規(guī)正相色譜，進行紫杉醇的分離。
因而，紫杉醇的生產(chǎn)的迫切需要一個除雜徹底、紫杉醇收率高，并且操作簡便、消耗低前處理除雜方法。
發(fā)明的技術內(nèi)容為了提高紫杉醇的回收率，并充分發(fā)揮續(xù)后色譜的分離能力，本發(fā)明的目的在于提供一種低成本、簡單、方便、大批量地制備紫杉醇的前處理除雜方法。
本發(fā)明提供了一種紫杉醇的制備方法，過程為
——提取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；——除雜，除去提取物中的大量雜質(zhì)；——色譜分離，其特征在于所述的除雜過程為——固相萃取，固相萃取除去脂溶性雜質(zhì)，同時將紫杉烷化合物分離為紫杉醇/三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7-木糖紫杉醇三組；——樹脂聯(lián)用層析，吸附樹脂除去極性雜質(zhì)，離子交換樹脂除去色素等負電荷雜質(zhì)和/或正電荷雜質(zhì)，同時，將目標紫杉烷分為紫杉醇/三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7-木糖-紫杉醇三個部分。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，樹脂聯(lián)用是指大孔吸附樹脂與陰離子交換樹脂和/和陽離子交換樹脂聯(lián)用。三種樹脂獨立裝柱，串聯(lián)使用，串聯(lián)順序為大孔吸附樹脂→陰離子交換樹脂→陽離子交換樹脂、大孔吸附樹脂→陽離子交換樹脂→陰離子交換樹脂或大孔吸附樹脂→陰離子交換樹脂。若將離子交換樹脂置于吸附樹脂之前，兩者之間需增加一步濃縮工序，帶來諸多不利。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，大孔吸附樹脂指以苯乙烯-二乙烯苯共聚物(styrene-divinylbenzene copolymers)或聚甲基丙烯酸酯(polymethacrylate)等有機聚合物為材料的吸附樹脂。如南開大學化工廠生產(chǎn)的D3520、D4006、D4020、H103、H107和X-5，以及美國Amberlite XAD系列中非極性吸附樹脂。吸附樹脂用量為紅豆杉樹皮、枝葉重的0.5～0.8倍(w/w)，醇提浸膏重的1～1.5倍(w/w)。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，陰離子交換樹脂為堿性苯乙烯系列陰離子交換樹脂。如南開大學化工廠生產(chǎn)的201、D201、D201GF、D290、D296、D280、D284、D261、D262、D301、D370和D372，美國Amberlite IRA系列和Dowex，日本Diaion SA，俄國AB-17，以及法國Duolite等。陰離子交換樹脂用量為紅豆杉樹皮、枝葉重的0.3～0.5倍(w/w)，醇提浸膏重的0.5～1倍(w/w)。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，陽離子交換樹脂為強酸性苯乙烯系列陽離子交換樹脂。如南開大學化工廠生產(chǎn)的001、002、003、004、D072、D061、D001-CC、D001-SS和NKC-9，美國Amberlite IR、Amberlite ER、Amberlyste和Dowex 50，日本Diaion，以及俄KY等。用量為紅豆杉樹皮、枝葉重的0.3～0.5倍(w/w)，醇提浸膏重的0.5～1倍(w/w)。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，上柱樣品為經(jīng)固相固相萃取后的粉末樣品。洗脫液為有機溶劑水溶液，濃度范圍為20～100％(V/V)。有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈之一種或其混合物，以丙酮為佳。洗脫方式可以是梯度洗脫，也可以是等度分段洗脫。等度分段洗脫時，以10％的濃度差為一段，每段洗脫體積為2～3個柱體積。洗脫液流速為1～2個柱體積/小時。如采用40％的丙酮溶液3個柱體積→50％的丙酮溶液3個柱體積→60％的丙酮溶液3個柱體積→90％的丙酮溶液3個柱體積進行等度分段洗脫。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，固相萃取中固體樣品的制備過程為紅豆杉醇提液濃縮至原體積的1/5～1/3后，與適量硅藻土[紅豆杉樹皮、枝葉重的0.5～0.8倍(w/w)]混勻，或紅豆杉醇提浸膏溶于最少量溶劑(甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿)后與硅藻土[浸膏2～4倍(w/w)]混勻，經(jīng)減壓干燥制成粉末。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，固相萃取的洗脫液為不同極性的有機溶劑。不同極性的有機溶劑通過非極性溶劑(己烷、石油醚、輕汽油、氯仿、乙酸乙酯或其混合液等)與適量的極性溶劑(如氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇或其混合液等)混合配制。極性溶劑用量為混合溶劑的溶劑量的0％～100％。洗脫液用量為7～18個柱床積。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，固相萃取的方式可以是柱層析洗脫，也可以是固液萃取。柱層析洗脫可以是梯度洗脫，也可以是等度分段洗脫。柱層析洗脫具有設備簡單、操作方便、溶劑用量少和洗脫徹底的優(yōu)勢。如采用己烷/乙酸乙酯(70/30)3個柱體積→己烷/乙酸乙酯(65/35)3個柱體積→己烷/乙酸乙酯(60/40)3個柱體積→乙酸乙酯(70/30)3個柱體積→己烷/甲醇(96/4)3個柱體積→丙酮3個柱體積進行等度分段洗脫。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，樹脂聯(lián)用層析在有效除去雜質(zhì)的同時，將目標紫杉烷分為紫杉醇/三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7-木糖-紫杉醇A/B/C三個部分，簡化了其純化工藝并降低了其續(xù)后的分離費用。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法中，吸附樹脂的作用是取代傳統(tǒng)的二氯甲烷萃取法除去極性雜質(zhì)，其除雜能力、溶劑消耗和紫杉醇損失均優(yōu)于二氯甲烷萃取法；離子交換樹脂的作用是取代酸堿沉淀法或堿液洗滌法除去色素等負電荷雜質(zhì)和正電荷雜質(zhì)，其除雜能力、溶劑消耗和紫杉醇損失均優(yōu)于酸堿沉淀法或堿液洗滌法；固相萃取的主要作用在于傳統(tǒng)的己烷萃取法除去脂溶性雜質(zhì)，保護樹脂不受污染、延長樹脂受命。固相萃取同時還具有吸附相色譜的作用，將紫杉烷化合物分離為紫杉醇/三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7-木糖紫杉醇三組，減輕了后續(xù)色譜的負荷。固相萃取的除雜能力、溶劑消耗和紫杉醇損失同樣優(yōu)于己烷萃取。
本發(fā)明紫杉醇的制備方法具有如下優(yōu)點1、固相萃取與樹脂法聯(lián)用具有處理量大、去除雜質(zhì)徹底、回收率高、溶劑消耗低、操作簡便以及所有樣品制備用載體、樹脂和色譜填料均可再生使用等優(yōu)勢，基本克服了傳統(tǒng)方法(萃取法、沉淀法、堿洗滌法、活性碳脫色和快速色譜除雜法)中紫杉醇的大量損失；2、避免了萃取法、沉淀法和堿洗滌法雜質(zhì)去除不徹底，需反復多次、操作繁瑣、溶劑損耗大等工藝弊端；3、10-去乙酰巴卡亭III和巴卡亭III的回收工藝大為簡化、收率高；4、極大地提高了后續(xù)色譜分離能力、降低了其負荷和費用。
本發(fā)明為大批量制備紫杉醇提供了一種簡單方便、回收率高、成本低的方法。使用本方法制備的紫杉醇含量≥99.5％，目標紫杉烷總收率≥80％，紫杉醇產(chǎn)率≥0.025％，總產(chǎn)率(紫杉烷+10-去乙酰巴卡亭III)≥0.035％。
具體實施例方式實施例1樹脂處理丙酮浸泡3天(每天換液一次)→取出樹懸浮于乙醇中、裝柱→按每小時3個柱體積的流速乙醇洗柱洗至流出液清澈→蒸餾水洗凈乙醇→浸泡于70％乙醇中→3天后用水洗凈乙醇即可使用。對于離子交換樹脂還需進一步的處理，陰離子交換樹脂的處理程序為3個柱體積的2N鹽酸洗柱→水洗至中性→3個柱體積的2N HaOH洗柱→水洗至中性；陽離子交換樹脂的處理程序為3個柱體積2N的HaOH洗柱柱→水洗至中性→3個柱體積2N的鹽酸洗→水洗至中性。各種溶液的洗脫速度為每小時候1.5～2.5個柱體積。
實施例2樹脂再生吸附樹脂的再生3個柱體積的95％乙醇洗柱→蒸餾水洗凈乙醇。
離子交換樹脂的再生與相應的樹脂處理相同。
本發(fā)明實施例中，各種溶液的洗脫速度為每小時候1.5～2.5個柱體積，洗脫液體積為3個柱體積。
實施例3提取、樣品制備紅豆杉樹皮(或莖葉)→干燥、粉碎過篩(40目，100公斤)→甲醇提取(室溫～60℃、500L×1、150L×3、24h×4)→≤45℃減壓濃縮至200L→加入硅藻土(30kg)混勻→≤45℃真空靶式干燥→固體粉末(51.5kg)實施例4固相萃取固體粉末(51.5kg)→上不銹鋼柱(φ500×1000)→己烷/乙酸乙酯(70/30)3個柱體積→己烷/乙酸乙酯(65/35)3個柱體積→己烷/乙酸乙酯(60/40)3個柱體積→乙酸乙酯(70/30)3個柱體積→己烷/甲醇(96/4)3個柱體積→丙酮3個柱體積(流速1.0L/min)。紫杉醇/三尖杉寧堿段→≤45℃真空分部濃縮回收溶劑→殘留物A(1.8公斤)。
實施例4樹脂聯(lián)用層析殘留物A(1.8公斤)→甲醇溶解→加入硅藻土(5kg)混勻→≤45℃真空干燥→固體粉末→上于D4020柱頭(φ300×1500)→丙酮水溶液分步洗脫(20％3個柱體積，30％、40％、50％、60％和70％各2個柱體積，90％1個柱體積，流速流速1.0L/min)→20％段洗脫液由D4020柱直接排入溶劑回收槽，其余各段直接流經(jīng)→D280柱(φ200×1500)→D4020柱(φ200×1500)→分段收集(每段5～10L)→分部合并(經(jīng)TLC和HPL檢測后按紫杉醇/三尖杉寧堿和10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III二個部分合并)→≤45℃真空分部濃縮回收丙酮→水相4℃過夜→過濾收集沉淀→真空干燥→沉淀A(131g，主要含紫杉醇/三尖杉寧堿)，沉淀B(152g，主要含10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III)。
實施例5紫杉醇/三尖杉寧堿的純化沉淀A(113g)→溶于最少量丙酮→加入硅藻土(250g)混勻→減壓干燥→粉末樣品→上中性Al2O3柱(Al2O34.5kg，φ80×1500)→0.0％～5％甲醇/二氯甲烷梯度洗脫(流速50～100mL/min)→分段收集(每段1～1.5L)→分部合并(經(jīng)TLC和HPL檢測后按紫杉醇/三尖杉寧堿和10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III兩個部分合并)→紫杉醇/三尖杉寧堿部分→≤45℃真空分部濃縮回收丙酮→獲殘余物(35.3g，含紫杉醇75％、三尖杉寧堿14％)。
實施例6溴化及紫杉醇的分離獲殘余物(35.3g)→溶于180mL氯仿中→加入液溴0.9mL→0℃避光攪拌反應5min→上中性SiO2柱(SiO21.6kg，φ80×800)→四氯化碳洗脫(3L)→1∶1的己烷/乙酸乙酯混合液洗脫(流速30～50mL/min)→分段收集(每段0.5～1.0L)→分部合并(經(jīng)TLC和HPL檢測后按紫杉醇和溴化三尖杉寧堿兩個部分合并)→紫杉醇部分→≤45℃真空分部濃縮回收溶劑→獲殘余物(23.75g)。
實施例7紫杉醇的結(jié)晶、干燥獲殘余物(23.75g)→40℃溶于300mL丙酮中→攪拌下滴加40℃蒸餾水至出現(xiàn)混濁→靜置至室溫→4℃結(jié)晶24小時→過濾回收結(jié)晶→真空干燥→紫杉醇產(chǎn)品(20.5g)。
權利要求
1.一種紫杉醇的制備方法，過程為——提取，以紅豆杉為原料獲得含有紫杉醇的提取物；——除雜，除去提取物中的大量雜質(zhì)；——色譜分離，其特征在于所述的除雜過程為——固相萃取，固相萃取除去脂溶性雜質(zhì)，同時將紫杉烷化合物分離為紫杉醇/三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7-木糖紫杉醇三組；——樹脂聯(lián)用層析，吸附樹脂除去極性雜質(zhì)，離子交換樹脂除去色素等負電荷雜質(zhì)和/或正電荷雜質(zhì)，同時，將目標紫杉烷分為紫杉醇/三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7-木糖-紫杉醇三個部分。
2.按照權利要求1所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述的樹脂聯(lián)用是指大孔吸附樹脂與陰離子交換樹脂和/或陽離子交換樹脂單獨裝柱，串聯(lián)使用；串聯(lián)順序為大孔吸附樹脂→陰離子交換樹脂→陽離子交換樹脂、大孔吸附樹脂→陽離子交換樹脂→陰離子交換樹脂、大孔吸附樹脂→陰離子交換樹脂或大孔吸附樹脂→陽離子交換樹脂。
3.按照權利要求2所述樹脂聯(lián)用制備紫杉醇的方法，其特征在于所述的大孔吸附樹脂指以苯乙烯-二乙烯苯共聚物或聚甲基丙烯酸酯有機聚合物為材料的吸附樹脂；吸附樹脂用量為紅豆杉樹皮、枝葉重的0.5～0.8倍w/w，醇提浸膏重的1～1.5倍w/w；所述的陰離子交換樹脂為堿性苯乙烯系列陰離子交換樹脂；陰離子交換樹脂用量為紅豆杉樹皮、枝葉重的0.3～0.5倍w/w，醇提浸膏重的0.5～1倍w/w；所述的陽離子交換樹脂為強酸性苯乙烯系列陽離子交換樹脂；陽離子交換樹脂用量為紅豆杉樹皮、枝葉重的0.3～0.5倍w/w，醇提浸膏重的0.5～1倍w/w。
4.按照權利要求2所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述樹脂聯(lián)用層析過程中，洗脫液為有機溶劑水溶液，濃度范圍為20～100％V/V；有機溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、丙酮、乙腈之一種或其混合物；洗脫方式為梯度洗脫，或者是等度分段洗脫。
5.按照權利要求4所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述等度分段洗脫時，以10％的濃度差為一個間隔段，每段的洗脫體積為2～3個柱體積，洗脫液流速為1～2個柱體積/小時。
6.按照權利要求1所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述固相萃取過程中，固體樣品的制備過程為——紅豆杉醇提液濃縮至原體積的1/5～1/3后，與紅豆杉樹皮、枝葉重0.5～0.8倍w/w的硅藻土混勻；或紅豆杉醇提浸膏溶于最少量的甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷或氯仿溶劑后與浸膏2～4倍w/w的硅藻土混勻；——經(jīng)減壓干燥制成粉末。
7.按照權利要求1所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述固相萃取中，洗脫液為非極性溶劑與極性溶劑的混合溶劑，極性溶劑用量占溶劑量的0％～100％；洗脫液用量為7～18個柱床積。
8.按照權利要求7所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述非極性溶劑選自己烷、石油醚、輕汽油、氯仿、乙酸乙酯之一種或多種，極性溶劑選自氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇之一種或多種。
9.按照權利要求1所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述固相萃取的方式是柱層析洗脫，或者是固液萃取。
10.按照權利要求8所述紫杉醇的制備方法，其特征在于所述柱層析洗脫是梯度洗脫，或者是等度分段洗脫。
全文摘要
一種紫杉醇的制備方法，過程為提取，除雜，色譜分離，其特征在于除雜過程為固相萃取，固相萃取除去脂溶性雜質(zhì)，同時將紫杉烷化合物分離為紫杉醇/三尖杉寧堿、10－去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7－木糖紫杉醇三組；樹脂聯(lián)用層析，吸附樹脂除去極性雜質(zhì)，離子交換樹脂除去色素等負電荷雜質(zhì)和/或正電荷雜質(zhì)，同時，將目標紫杉烷分為紫杉醇/三尖杉寧堿、10－去乙酰巴卡亭III/巴卡亭III和7－木糖－紫杉醇三個部分。本發(fā)明為大批量制備紫杉醇提供了一種簡單方便、回收率高、成本低的方法。使用本方法制備的紫杉醇含量≥99.5％，目標紫杉烷總收率≥80％，紫杉醇產(chǎn)率≥0.025％，總產(chǎn)率(紫杉烷+10－去乙酰巴卡亭III)≥0.035％。
文檔編號C07D305/14GK1670018SQ20041002141
公開日2005年9月21日 申請日期2004年3月18日 優(yōu)先權日2004年3月18日
發(fā)明者楊凌, 何克江, 楊義 申請人:中國科學院大連化學物理研究所