一種載多西他賽的膠束制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種載多西他賽的膠束制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西他賽（多西紫杉醇，Docetaxel，C43H53N0 14)，是在天然抗腫瘤藥物紫杉醇的結(jié) 構(gòu)基礎(chǔ)上，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后獲得的一種新的抗腫瘤藥物，其抗譜與紫杉醇類似，作用機(jī)制是促 進(jìn)微管蛋白聚合和阻止微管解聚，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖，藥效比紫杉醇強(qiáng)。
[0003] 體外的研究表明，在人乳腺、結(jié)腸、膀胱和上皮樣的細(xì)胞株，其IC50比紫杉醇低9 倍。體內(nèi)研究表明，多西他賽具有有高度抗腫瘤活性，用藥后鼠腫瘤和小鼠移植腫瘤可完全 消退。更重要的是，多西他賽對(duì)紫杉醇耐藥的細(xì)胞株不會(huì)自發(fā)地產(chǎn)生對(duì)多西他賽的交叉耐 藥性。
[0004] 多西他賽為白色或類白色的粉末，是高度脂溶性且難溶于水的藥物，其在水中的 溶解度為6-7 μ g/ml。為了增加其溶解性，目前市售的多西他賽制劑均配方中均需添加吐溫 80作為表面活性劑。而采用吐溫80有兩大缺點(diǎn)。
[0005] 第一個(gè)缺點(diǎn)是給患者帶來較強(qiáng)的不良反應(yīng)。吐溫80可能引起包括過敏反應(yīng)、溶血 作用、心血管不良反應(yīng)和體液潴留等在內(nèi)的不良反應(yīng)。（《吐溫-80引起動(dòng)物類過敏反應(yīng)的 原因初步探索》，《毒理學(xué)雜志》2007年04期；《藥用輔料吐溫80的藥理、藥動(dòng)學(xué)及分析方法 研究進(jìn)展》，《中國(guó)藥事》2008年第22卷第8期）。因此需要提前給患者口服糖皮質(zhì)激素類 藥物進(jìn)行脫敏，對(duì)已經(jīng)發(fā)生過敏反應(yīng)的病人需要注射腎上腺素，這無疑加重了患者的負(fù)擔(dān)。
[0006] 第二個(gè)缺點(diǎn)是給藥方法比較復(fù)雜，增加了使用的難度。以泰索帝為例：需要首先 混合濃縮藥物與稀釋溶液以制備預(yù)混合溶液，然后用〇. 9%的生理鹽水將預(yù)混合溶液稀釋， 制得預(yù)混合稀釋液后的4小時(shí)內(nèi)對(duì)得到的預(yù)混合稀釋液進(jìn)行約1小時(shí)的滴注。此過程中需 要小心地將混合了稀釋溶液的濃縮藥物顛倒45秒，而不進(jìn)行攪拌，這樣得到的溶液中可能 形成氣泡，因此需要將該溶液靜置5分鐘以使氣泡排出。齊魯制藥生產(chǎn)的多西他賽注射液 "多帕菲"的產(chǎn)品說明書中有如下的說明文字："每瓶標(biāo)示量為lml:20mg的多帕菲，實(shí)際裝 有1. 2ml濃度為20mg/ml的多西他賽溶液，相當(dāng)于24mg的多西他賽。此容積已經(jīng)對(duì)在準(zhǔn)備 過程中由于藥液粘稠導(dǎo)致的藥液粘著瓶壁及不能抽出的"死容積"等原因造成的液體損失 進(jìn)行了補(bǔ)充。使用時(shí)，用注射器將每瓶溶液抽取干凈并稀釋到5 %葡萄糖注射液或0. 9 %氯 化鈉注射液中。為避免藥物過量引起毒副反應(yīng)。切勿用溶劑洗涮西林瓶和注射器！ "。
[0007] 聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物自發(fā)形成的一種核殼結(jié)構(gòu)，具有納米級(jí)粒徑。 聚合物膠束作為一種給藥載體由Bader等在1984年首次提出。使用兩親性嵌段共聚物將 藥物包封在膠束的疏水內(nèi)核內(nèi)，達(dá)到增溶難溶性藥物進(jìn)一步提高生物利用度的效果。此外， 良好的聚合物膠束能延長(zhǎng)藥物體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，降低藥物毒性，及能通過EPR效應(yīng)達(dá)到被動(dòng) 革巴向作用。
[0008] 采用聚合物制成多西他賽膠束制劑能克服市售多西他賽藥劑的缺點(diǎn)，但目前對(duì)于 多西他賽的膠束研究成果普遍缺乏實(shí)用價(jià)值，主要的缺點(diǎn)包括粒徑太大而無法發(fā)揮EPR效 應(yīng)，載藥量過低、制劑穩(wěn)定性差等。例如山東大學(xué)的于克煒采用普朗尼克F68作為膠束載 體，維生素 ETPGS做增溶劑，對(duì)多西他賽進(jìn)行包裹，結(jié)果制得的多西他賽膠束平均載藥量?jī)H 有0. 923%，而平均粒徑高達(dá)135. 1±3. 42nm(于克煒，《多西他賽聚合物膠束的研究》）。山 東大學(xué)張娜等利用PLA-PEG共聚物得到的多西他賽膠束粒徑為144-206nm(《載多烯紫杉 醇納米?；旌夏z束制劑及凍干劑的制備方法》，專利【申請(qǐng)?zhí)枴?01010151501. 1)。山東大學(xué)翟 光喜等人采用TPGS、mPEG-PLA、CSO-SA為膠束載體材料得到多西他賽膠束，載藥量不超過 5. 2%《一種載多烯紫杉醇混合膠束制劑及其制備方法》，專利【申請(qǐng)?zhí)枴?01210372072. X)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種載多西他賽的膠束制劑。其采 用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸作為膠束載體材料，與多西他賽形成膠束，其粒徑較 小、穩(wěn)定性較高，且制劑中無需添加其他輔助成分，安全性更高，制備工藝簡(jiǎn)單易于工業(yè)應(yīng) 用。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下。
[0011] 一種載多西他賽的膠束制劑，采用聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸三嵌段共聚 物為膠束載體；所述聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸的分子式如下：
[0012] Q CH3: Ο - Η [ 1 ? 丨腿2 3 L uz 」aL 」b Π !, ?： m：2
[0013] 其中 a = 10-200, b = 3-30。
[0014] 優(yōu)選的，本發(fā)明所采用的聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸中，聚乙二醇甲醚嵌段 的平均分子量為1017~2992,聚丙交酯嵌段的平均分子量為505~4982?？梢酝ㄟ^質(zhì)譜 分析等手段得到聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸中不同嵌段平均分子量的數(shù)值。
[0015] 本發(fā)明中的載多西他賽的膠束制劑采用薄膜水化法制備得到，包括如下步驟：① 按照不同的投料比稱取多西他賽和聚乙二醇甲醚-聚丙交酯-賴氨酸；②將上述原料投入 容器中，加入乙醇或乙腈至完全溶解；③30-50°C溫度下旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)2h，至有機(jī)溶劑蒸干為 止，10-60°C溫度下，真空干燥12h以上去除殘留的有機(jī)溶劑，得到含多西他賽的聚合物混 合膜；④混合膜于40-60°C溫度水浴至透明狀，加入相同溫度預(yù)熱的超純水或生理鹽水、磷 酸鹽緩沖液，充分振搖水化，得透明的載藥膠束溶液；⑤將所述載藥膠束溶液用〇. 45 μ m微 孔濾膜過濾，得到膠束制劑。
[0016] 上述膠束制劑中殘留的乙醇或乙腈含量少于lOppm。
[0017] 上述述膠束制劑中，膠束的平均粒徑為20. 1-29. 5nm。
[0018] 本發(fā)明中，所述的多西他賽是指無水多西他賽原料藥，按照C43H53N0 14計(jì)，純度在 98. 0%以上。