采用含有中性乙烯基聚合物和賦形劑的包衣的具有耐乙醇影響的控釋藥物組合物的制作方法
【專利說明】采用含有中性乙烯基聚合物和賦形劑的包衣的具有耐乙醇 影響的控釋藥物組合物
[0001] 本申請(qǐng)是發(fā)明名稱為"采用含有中性乙烯基聚合物和賦形劑的包衣的具有耐乙醇 影響的控釋藥物組合物"的中國(guó)專利申請(qǐng)200980158104. 2的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及具有耐乙醇影響的控釋藥物組合物領(lǐng)域。 技術(shù)背景
[0003] US 2003/0118641 A1描述了用于降低包含可提取的阿片類物質(zhì)的口服藥物形式 的濫用誤用可能的方法。在該方法中，應(yīng)當(dāng)特別地阻礙通過常規(guī)家用溶劑手段的活性化 合物提取，所述溶劑如異丙基醇、伏特加酒、白葡萄酒醋、熱水或過氧化物、稀釋的醇中的 0. 01HC1。建議以微?；问綄⒒钚曰衔锱c基質(zhì)-形成聚合物和離子交換材料例如苯乙 烯-二乙烯基苯聚合物配制。所述離子交換材料是提高阻礙活性化合物提取的功能的關(guān) 鍵。所述基質(zhì)-形成聚合物顯然用作為藥芯的結(jié)構(gòu)賦予劑。一長(zhǎng)列可能的物質(zhì)被明確用于 基質(zhì)-形成聚合物，尤其還包括聚甲基丙烯酸酯類。優(yōu)選的基質(zhì)-形成劑是Ci-Q-羥烷基 纖維素。
[0004] US 2004/0052731 A1描述了藥物形式，特別適于類阿片活性化合物，其應(yīng)當(dāng)降低 作為不正當(dāng)施用的結(jié)果的濫用誤用可能。建議將親脂活性化合物變體與水不溶性添加劑組 合，例如脂肪酸或交聯(lián)的水溶性多糖類。
[0005] US 2005/0163856 A1描述了用含有羥考酮的藥物形式治療遭受疼痛的患者的方 法，所述藥物形式具有降低作為在溶劑中溶解和之后不正當(dāng)施用的結(jié)果的濫用誤用可能。 在這方面，所述活性化合物應(yīng)當(dāng)是用選自下組的基質(zhì)-形成聚合物配制的：羥丙基-纖維 素、羥丙基甲基纖維素或羥乙基纖維素。
[0006] W0 2006/094083 A1描述了具有控釋文拉法辛（venlafaxine)特性的藥物形式。 為了降低通過添加乙醇的濫用誤用可能，所述活性化合物被整合入凝膠化的交聯(lián)聚合物 (例如黃原膠）的基質(zhì)。進(jìn)一步可以加入疏水性聚合物作為添加劑，尤其是聚甲基丙烯酸 酯。
[0007] W0 1994/022431 A1描述了用于施用的含有治療有效量的嗎啡的口服藥物制劑。 其由至少50個(gè)各具有0. 7至1. 4_范圍內(nèi)的粒徑的顆粒組成。每個(gè)顆粒具有包含有阻隔 層包衣的嗎啡鹽的芯。所述阻隔層包含至少一種選自下組的水不溶性組分：乙基纖維素、由 丙烯酸或甲基丙烯酸的酯合成的共聚物和天然蠟，和增塑劑，通過基本上與1. 〇至7. 0范圍 的pH無(wú)關(guān)的包衣阻隔層用以提供藥物釋放。在施用所述制劑的單劑量后至少12小時(shí)內(nèi)所 獲得的嗎啡血清濃度是最大血清濃度的至少50%。
[0008] US 2007/053698揭示了持續(xù)釋放施用阿片類物質(zhì)的方法，所述阿片類物質(zhì)包括但 不限于氫嗎啡酮（hydromorphone)和輕考酮（oxycodone)，該方法就與含水醇的共消化而 言呈現(xiàn)改良的性質(zhì)。
[0009] 問題和解決方案
[0010] 以可重現(xiàn)釋放特征的方式設(shè)計(jì)釋放活性成分的藥物組合物。這應(yīng)當(dāng)導(dǎo)致可希望和 可靠的血中濃度特征，其應(yīng)當(dāng)提供最佳的治療效果。如果血中濃度水平太低，所述活性成分 不引起足夠的治療效果。如果血中濃度水平太高，這可引起毒性效應(yīng)。在這兩種情況中活 性成分的非最佳血中濃度水平對(duì)于患者而言可能是危險(xiǎn)的并因此應(yīng)當(dāng)是被避免的。存在的 問題是，在設(shè)計(jì)藥物組合物期間針對(duì)活性成分的釋放所假設(shè)的理想比率會(huì)通過患者與乙醇 或含乙醇的飲料相關(guān)的一般生活習(xí)慣、無(wú)意識(shí)或通過成癮行為而被改變。在這些情況下，實(shí) 際上僅為含水介質(zhì)設(shè)計(jì)的所述藥物形式被額外地暴露于或強(qiáng)或弱的含乙醇的介質(zhì)。既然健 康權(quán)威機(jī)構(gòu)如the Food and Drug Administration(FDA)愈來愈多地關(guān)注乙醇問題，在不 久的將來耐乙醇性可能是重要的注冊(cè)要求。
[0011] 既然不是所有患者知道同時(shí)攝入控釋藥物形式和含乙醇的飲料的風(fēng)險(xiǎn)或者不遵 循或不能遵循適當(dāng)?shù)木?、忠告或建議，任務(wù)是設(shè)計(jì)控釋藥物組合物以使它們的作用模式 盡可能小地受乙醇存在的影響。
[0012] 或包衣或無(wú)包衣的常規(guī)藥物組合物通常根本不耐乙醇。本發(fā)明的問題是提供耐乙 醇的影響的控釋藥物組合物。所采用的手段對(duì)于所存在的控釋藥物組合物應(yīng)當(dāng)是通用的并 且是可實(shí)施的而不實(shí)質(zhì)性改變它們的已經(jīng)最佳化的釋放特征。所采用的手段對(duì)于新控釋藥 物組合物的設(shè)計(jì)還應(yīng)當(dāng)是通用的和可實(shí)施的并且可適用于寬范圍的藥物活性成分。
[0013] 所述問題和主題是通過以下控釋藥物組合物解決的，所述控釋藥物組合物包含：
[0014] 含有（一種或多種）藥物活性成分的芯，
[0015] 其中所述芯被賦予耐乙醇性的包衣層包衣，所述包衣層具有賦予藥物活性成分的 如下釋放特征的效果，所述釋放特征在添加有40% (v/v)乙醇的根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)中于 pH 1. 2和/或于pH 6. 8的體外條件下耐乙醇的影響。
[0016] 其中耐乙醇的影響表示與無(wú)乙醇的相同介質(zhì)中所確定的釋放特性相比，在含有 40 %乙醇的介質(zhì)的影響下釋放特性加速不超過20 %且延緩不超過20 %。
[0017] 其中賦予耐乙醇性的包衣層包含至少70重量％的聚合物部分a)與賦形劑部分b) 的混合物，其中
[0018] 所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物組成，
[0019] 且賦形劑部分b)由如下賦形劑組成：
[0020] bl) 100至250重量％的非多孔型惰性潤(rùn)滑劑，
[0021] b2) 1至35重量％的纖維素化合物，
[0022] b3)0. 1至25重量％的乳化劑和附加或可替代于b3)的，
[0023] b4)0. 1至30重量％的增塑劑，
[0024] 其中賦形劑部分b)的賦形劑分別基于聚合物部分a)的干重計(jì)算。
[0025] 從具有特定活性成分和希望釋放特征的給定的芯出發(fā)，技術(shù)人員能夠使用所述聚 合物部分a)和賦形劑部分b)的組分來調(diào)節(jié)在具有乙醇的介質(zhì)中介于加速和延緩的平衡以 使得在有乙醇和無(wú)乙醇的介質(zhì)中盡可能地接近所希望的釋放特征。作為進(jìn)一步的調(diào)節(jié)工 具，技術(shù)人員還可以應(yīng)用賦予耐乙醇性的包衣層的厚度。
[0026] 藥物組合物
[0027] 根據(jù)本發(fā)明的術(shù)語(yǔ)藥物組合物應(yīng)當(dāng)作廣義理解。該術(shù)語(yǔ)包括需要應(yīng)對(duì)健康權(quán)威機(jī) 構(gòu)審批的高標(biāo)準(zhǔn)的藥物組合物以及具有較低的審批要求或根本不需要具有特定審批的藥 物組合物，例如所謂的醫(yī)療裝置或營(yíng)養(yǎng)制品。
[0028] 控釋藥物組合物
[0029] 控釋藥物組合物表示包含與制藥可接受的膜形成聚合物和任選地與制藥可接受 的賦形劑配制的活性藥物成分的藥物組合物，其中藥物組合物顯示pH依賴性或非pH依賴 性的可重現(xiàn)的釋放特征。控釋藥物組合物的實(shí)例是即刻釋放的藥物組合物、腸包衣藥物組 合物、脈沖釋放的藥物組合物或持續(xù)釋放的藥物組合物。
[0030] 藥物活性成分在水中或在乙醇中的溶解性分類
[0031] 本發(fā)明涉及根據(jù)在此引用的USP藥典參照表藥物活性成分在水中或在乙醇中的 溶解性分類：
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物用于在乙醇中的溶解性分類為微溶的藥物活性成 分，如阿片類物質(zhì)，例如嗎啡硫酸鹽，或類阿片拮抗劑，例如納洛酮。其水中的溶解性優(yōu)選地 分類為可溶的。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物用于在乙醇中的溶解性分類為略溶的藥物活性成 分，如地爾硫華(diltiazem)、美托洛爾或茶堿。其水中的溶解性在該情況下可在易溶至微 溶的范圍內(nèi)。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的控釋藥物組合物用于在乙醇中的溶解性分類為實(shí)質(zhì)上不溶的的藥 物活性成分，如美沙拉秦（mesalazine)。其水中的溶解性在該情況下為極微溶的但可在可 溶至極微溶的范圍內(nèi)。
[0038] 活性物質(zhì)
[0039] 根據(jù)本發(fā)明的多層劑型理論上適于任何活性物質(zhì)。關(guān)于常規(guī)醫(yī)藥制品的信息可以 在參考書如German Red List或Merck Index中找到。
[0040] 在本發(fā)明的范圍內(nèi)使用的藥物是意圖用于人或動(dòng)物體表或體內(nèi)以
[0041] 1.治愈、減輕、預(yù)防或檢測(cè)病、疾病、身體損傷或病患；
[0042] 2.鑒定病癥、身體狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)；
[0043] 3.替代產(chǎn)于人體或動(dòng)物體的活性物質(zhì)或體液；
[0044] 4.避免、消除或中和病原體、寄生蟲或外源物質(zhì)；或者
[0045] 5.影響病癥、身體狀態(tài)或功能或精神狀態(tài)。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明的配制劑適合，原則上，用于施用優(yōu)選地能夠作為多顆粒劑型、包含丸 粒的片劑、微片劑、膠囊、囊劑、泡騰片劑或用于口服懸浮液的干粉劑的成分的任何活性藥 用物質(zhì)或生物活性物質(zhì)。
[0047] 治療分類
[0048] 這些藥物活性物質(zhì)可屬于一種或多種活性物質(zhì)分類，如減體重劑（食欲抑制劑、 減肥劑）、抗酸劑（anti-acidosis agents)、回蘇藥（抗缺氧藥）、鎮(zhèn)痛藥（抗風(fēng)濕藥）、抗懦 蟲藥、抗過敏藥、抗貧血藥、抗心律失常劑，抗生素類（抗感染藥）、抗癡呆藥劑（促智藥）、 抗糖尿病藥、解毒劑、止吐藥（抗眩暈試劑）、抗癲癇藥、抗出血藥試劑（抗纖維蛋白溶解藥 和其它止血?jiǎng)?、抗高血壓藥、抗低血糖藥劑、抗低血壓藥劑、抗凝藥、抗真菌藥、抗寄生蟲 藥劑、抗炎藥、止咳藥（祛痰藥）、抗動(dòng)脈硬化劑、浴療劑和熱療劑、受體阻斷劑、鈣通道 阻斷劑和腎素-血管緊張素-醛留酮體系抑制劑，支氣管藥（止喘藥）、利膽藥和膽道治療 劑、膽堿能藥物、腎上腺皮質(zhì)激素類、皮膚藥、消毒劑（抗菌藥）、飲食劑（營(yíng)養(yǎng)劑）、診斷劑 和準(zhǔn)備診斷的藥劑、利尿藥、促進(jìn)血液循環(huán)的藥劑、脫癮劑（用于治療成癮的藥劑）、酶抑制 劑、用于酶缺陷的制劑、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、纖溶劑、老年病藥、抗痛風(fēng)制劑、感冒和流感藥和咳嗽和 噴嚏藥、婦科藥、痔瘡藥（直腸藥）、肝臟藥、催眠藥（鎮(zhèn)靜藥）、腦下垂體激素類、下丘腦激 素類和其它調(diào)節(jié)性肽及其抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、輸注和標(biāo)準(zhǔn)注射液、器官灌流液、心臟藥、防 齲劑、牙周變性藥和其它牙科制劑、冠脈制劑、輕瀉藥、降脂藥、局部麻醉藥（神經(jīng)治療劑）、 胃腸藥、偏頭痛藥物、礦物質(zhì)制劑、口服和咽喉藥、肌肉松弛藥、麻醉藥、神經(jīng)病制劑和其它 親神經(jīng)性藥劑、眼藥、抗骨質(zhì)疏松劑（鈣-和骨代謝調(diào)節(jié)劑）、耳科藥劑、抗帕金森藥劑和其 它用于錐體外束障礙的藥、精神病藥物、鼻科藥物（竇藥劑）、強(qiáng)壯藥（補(bǔ)藥）、甲狀腺制劑、 血清、免疫球蛋白和疫苗、性激素類及其抑制劑、解痙藥（抗膽堿能藥）、血小板凝集抑制 劑、結(jié)核藥、情緒改變藥劑、泌尿藥、用于靜脈病癥的藥劑、維生素類、創(chuàng)傷和疤痕治療劑、細(xì) 胞生長(zhǎng)抑制劑和其它抗腫瘤藥劑和保護(hù)劑、生物材料、醫(yī)藥合成劑。
[0049] 活性物質(zhì)
[0050] 適宜活性物質(zhì)的實(shí)例包括5-氨基水楊酸（salicylic acid)、阿巴卡韋 (abacavir)、阿巴瑞克（abarelix)、阿巴西普（abatacept)、阿坎酸（acamprosate)、阿卡波 糖（acarbose)、醋氯芬酸（aceclofenac)、乙酰水楊酸、阿維A(acitretin)、阿柔比星 (aclarubicin)、放線菌素（actinomycin)、阿昔洛韋（acyclovir)、阿達(dá)木單抗 (adalimumab)、阿德福韋（adefovir)、阿德福韋二匹伏酯（adefovir dipivoxil)、腺苷、腺 苷甲硫氨酸（adenosyl methionine)、腎上腺素、阿霉素（adriacin)、α-半乳糖苷酶、 β -阿加西酶、阿地白介素（aldesleukin)、阿來西普（alefacept)、阿侖珠單抗 (alemtuzumab)、阿侖麟酸鹽（alendronate)、阿法骨化醇（alfacalcidol)、阿夫挫嗪 (alfuzosin)、阿葡糖苷酶 a (alglucosidase alfa)、阿利吉侖（aliskiren)、阿利維 A 酸 (alitretinoin)、別卩票醇（allopurinol)、阿莫曲坦（almotriptan)、阿洛司瓊 (alosetron)、阿來西普（alefacept)、阿普挫侖（alprazolam)、前列地爾（alprostadil)、 金剛焼胺（amantadine)、安立生坦（ambrisentan)、氨溴索（ambroxol)、氨磷汀 (amifostin)、胺鵬酮（amiodarone)、氨橫必利（amisulpride)、阿米替林 (amitriptyline)、氨氯地平（amlodipine)、阿莫西林（amoxicillin)、兩性霉素 B (amphotericin B)、氨普那韋（amprenavir)、阿那格雷（anagrelide)、阿那白滯素 (anakinra)、阿那曲挫（anastrozole)、雄性激素、硫胺（thiamin，aneurin)、阿尼芬凈 (anidulafungin)、阿撲嗎啡（apomorphine)、阿瑞吡坦（aprepitant)、抑肽酶 (aprotinin)、阿加曲班（argatroban)、阿立哌挫（aripiprazole)、三氧化砷、蒿甲醚 (artemether)、抗壞血酸、阿扎那韋（atazanavir)、阿替洛爾（atenolol)、阿托西汀 (atomoxetine)、阿托伐他汀（atorvastatin)、阿托西班（atosiban)、抗干眼醇、硫挫卩票呤 (azathioprine)、壬二酉愛、阿奇霉素（azithromycin)、氨曲南（aztreonam)、巴柳氮 (balsalazide)、巴比土酸衍生物、巴利昔單抗（basiliximab)、beclapermin、倍氯米松 (beclometasone)、bemiparin、貝那普利（benazepril)、貝尼地平（benidipine)、苯二氮 卓、倍他司汀（betahistin)、倍他米松（betamethasone)、貝伐珠單抗（bevacizumab)、貝沙 羅?。╞exarotene)、苯扎貝特（bezafibrate)、比卡魯胺（bicalutamide)、比馬前列素 (bimatoprost)、生物素、比索洛爾（bisoprolol)、比伐盧定（bivalirudin)、硼替佐米 (bortezomib)、波生坦（bosentan)、肉毒毒素 （botulinum toxin)、漠莫尼定 (brimonidine)、布林挫胺（brinzolamide)、布西拉明（bucillamine)、布地奈德 (budesonide)、布地品（budipine)、丁苯輕酸（bufexamac)、布美他尼（bumetanide)、丁丙 諾啡（buprenorphine)、安非他酮（bupropion)、butizine、降 |丐素（calcitonin)、|丐、|丐措 抗劑、坎地沙坦（candesartan)、卡培他濱（capecitabine)、卡托普利（captopril)、卡馬西 平（carbamazepine)、卡貝縮宮素（carbetocin)、卡比多巴（carbidopa)、卡鉬 (carboplatin)、卡谷氛酸（carglumic acid)、卡維地洛（carvedilol)、卡泊芬凈 (caspofungin)、頭孢克洛（cefaclor)、頭孢輕氨；（cefadroxil)、頭孢氨；（cefalexin)、 頭孢菌素（cephalosporin)、頭孢地尼（cefdinir)、頭孢托侖（cefditoren)、頭孢吡月虧 (cefepime)、頭孢克聘（cefixime)、頭孢替安（cefotiam)、頭孢挫蘭（cefozopran)、頭孢丙 稀（cefprozil)、頭抱曲松（ceftriaxon)、頭抱咲辛（cefuroxime)、塞來考昔（celecoxib)、 cepecitabine、西立伐他?。╟erivastatin)、西替利嗪（cetirizine)、西曲瑞克 (cetrorelix)、西妥昔單抗（cetuximab)、西維美林（cevimeline)、鶴去氧膽酸 (chenodeoxycholic acid)、絨促性素（choriogonadotropin)、環(huán)索奈德（ciclesonide)、環(huán) 胞素（cyclosporine)、西多福韋（cidofovir)、西司他?。╟ilastatin)、西洛他挫 (cilostazol)、西咪替丁 （cimetidine)、西那卡塞特（cinacalcet)、環(huán)丙沙星 (ciprofloxacin)、順鉬（cisplatin)、西釀普蘭（citalopram)、克拉屈濱（cladribine)、克 拉霉素（clarithromyci