3-羧基-n-乙基-n,n-二甲基丙-1-銨或其藥學(xué)上可接受的鹽在預(yù)防和治療糖尿病中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于預(yù)防和治療糖尿病的3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠或其藥 學(xué)上可接受的鹽。3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠的藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例為:3-簇 基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸氨鹽和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠憐酸二 S鹽。
【背景技術(shù)】
[0002] 已知3-簇基-Ν，Ν，Ν-Ξ甲基丙-1-錠(GBB)主要為肉毒堿的一種生物前體，一種調(diào) 節(jié)屯、肌能量代謝的關(guān)鍵分子。其起初作為一種有毒物質(zhì)被表征，其使呼吸加速，造成流誕和 流淚、瞳孔放大、血管收縮和屯、臟舒張期屯、臟停搏化IN肥WEH W.Gamma-Butyrobetain, Crotonbetain und Carnitin im tieri schen Stoffwechsel.Hoppe-Seylers Zeitschrift fur 地ysiologische Qiemie.l929,vol.l81,p.42-53)。在后來(lái)的發(fā)表文章 中，已表明3-簇基-Ν，Ν，Ν-Ξ甲基丙-1-錠具有極低的毒性化Dso 7000mg/kg，s.c.) (ROTZSCH.W.Uber die Toxizitat des Carnitins und einiger verwandter Stoffe.Acta biol.med.germ.1959,vol.3,p.28-36)。
[000；3]制備具有屯、臟保護(hù)活性的新化合物3-簇基-N義基-N，N-二甲基丙-1-錠的方法已 在W0 2011/048201 A(GRIND邸S，JSC)28/04/2011中被公開(kāi)。3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-錠的鹽W及它們?cè)谥委熗汀⒀芗膊≈械挠猛疽言趯＠_(kāi)物W0 2012/146736 A (GRIND邸 S，JSC)27/12/2012 中被公開(kāi)。
[0004] 糖尿病是全球發(fā)病率和死亡率的主要原因之一，盡管已取得了醫(yī)學(xué)突破和治療創(chuàng) 新，但是患有運(yùn)一病況的成年患者的數(shù)量仍在W比過(guò)去所預(yù)期的更快的速度增加 (MNAEI G.,et al.National.regional,and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980：systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370country-years and 2.Tmillion padicipants 丄ancet. 2011，vol. 378，p. 31-40)。2型糖尿病(T2DM)約占全世界所有糖尿病 病例的90% dT2DM是特征在于在膜島素抗性和相對(duì)膜島素缺乏的情況下血液葡萄糖水平升 高的代謝病癥。膜島素抗性促成高膜島素血癥，其常見(jiàn)于T2DM的早期階段。而且，高膜島素 血癥是出現(xiàn)T2DM的前兆，正如數(shù)十年來(lái)已知其在T2DM之前出現(xiàn)。T2DM引起多種器官和組織 的功能障礙，導(dǎo)致T2DM患者失能和早逝。據(jù)預(yù)測(cè)在接下來(lái)的25年期間，醫(yī)療保障體系和患者 所承受的糖尿病有關(guān)費(fèi)用會(huì)增加兩倍（HUANG E.S.,et al.Projecting the future diabetes population size and related costs for the U.S..Diabetes Care.2009, vol. 32，p. 2225-2229)，因此，抗糖尿病藥物具有很高的必要性和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。
[0005] 雖然目前有幾種抗糖尿病藥物是可用的，但是對(duì)于具有附加的醫(yī)療價(jià)值和改善的 副作用特性的新型療法仍有顯著的需求。而且也是由于不充分的膜島素控制，在T2DM患者 中通過(guò)現(xiàn)有的藥物實(shí)現(xiàn)和保持長(zhǎng)期的血糖控制常常具有挑戰(zhàn)性(MANNING G.C.，SESTI G. Individualized Therapy for Type 2Diabetes：Clinical Implications of Pharmacogenetic Data.Mol Diagn Ther.2012,vol.16,p.285-302；SAFAVI M.,et al.The importance of synthetic drugs for type 2diabetes drug discovery.Expert Opin Drug Discov.Ahead of Print(doi:10.1517/17460441.2013.837883).19.09.2013,p. 1-25)。使膜島素水平正常具有特殊的預(yù)防和治療重要性，因?yàn)椴皇芸刂频哪u素抗性和隨后 的高膜島素血癥是出現(xiàn)T2DM的主要促成因素。因此，祀向高血糖癥、膜島素抗性和高膜島素 血癥的新藥物療法對(duì)于有效預(yù)防和治療T2DM具有特殊意義。
[0006] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0007] 本發(fā)明設(shè)及通過(guò)降低血漿膜島素和葡萄糖的水平來(lái)預(yù)防和治療糖尿病。
[000引在我們尋找治療高血糖癥的新活性物質(zhì)的研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠鹽具有意想不到的降低葡萄糖和膜島素的作用。
[0009] 血液中葡萄糖和膜島素濃度的減少是通過(guò)使用W下物質(zhì)進(jìn)行治療而實(shí)現(xiàn)的：3-簇 基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠或其藥學(xué)上可接受的鹽，例如但不限于3-簇基-N-乙基-N, N-二甲基丙-1-錠2-(乙酷氧基）苯甲酸鹽、3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸氨 鹽、3-簇基-N-乙基-Ν,Ν-二甲基丙-1-錠憐酸二氨鹽、3-簇基-N-乙基-Ν,Ν-二甲基丙-1-錠 2，6-二氧代-1，2，3，6-四氨喀晚-4-簇酸鹽、3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-錠3-簇基丙 酸鹽，優(yōu)選3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-錠富馬酸氨鹽或3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基 丙-1-錠憐酸二氨鹽。
[0010] 3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-錠可用于藥物制劑中，所述藥物制劑含有該化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，W及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。合適的藥學(xué)上可接受的 載體包括惰性固體填充劑或稀釋劑和無(wú)菌的含水或有機(jī)溶液。因此，對(duì)于口服給藥，所述化 合物可W與合適的固體或液體載體結(jié)合W形成膠囊劑、片劑、粉劑、糖漿劑、溶液劑、懸浮液 等。需要時(shí)，藥物組合物可W含有其它組分如調(diào)味劑、甜味劑、賦形劑等。對(duì)于腸胃外給藥， 所述化合物可W與無(wú)菌的含水或有機(jī)介質(zhì)結(jié)合W形成可注射溶液劑或懸浮液。可注射溶液 劑則可通過(guò)靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、皮下或肌內(nèi)方式來(lái)給藥。3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-錠 或其藥學(xué)上可接受的鹽也可被制備用于經(jīng)皮施用，例如W橡皮膏的形式。
[0011] 3-簇基-Ν-乙基-Ν，Ν-二甲基丙-1-錠或其藥學(xué)上可接受的鹽的治療有效量為約 0.01 至500mg/kg/天，優(yōu)選為0.1 至 1 OOmg/kg/天。 實(shí)施例
[001 ^ 將重18-20g的雌性ApoE-/-小鼠保持在空氣調(diào)節(jié)房（22.5 ± 0.5°C，50 ± 5 %濕度） 中，見(jiàn)暗周期為12h暗/1化見(jiàn)，食物和水的獲取不雙限制。
[001引在開(kāi)始研究之前，使小鼠適應(yīng)區(qū)域環(huán)境1周。在8周齡時(shí)，將小鼠隨機(jī)分配到5個(gè)同 樣大小的組(n = 10)中。所有組中的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用來(lái)自Special Diets Services(英國(guó)）的 WESTERN RD(P)飼料(Cat 82316)喂養(yǎng)4個(gè)月。在運(yùn)4個(gè)月期間，不同實(shí)驗(yàn)組的小鼠接受W下 治療：
[0014] 對(duì)照組-飲用水；
[0015] GBB組-GBB lOmg/kg;
[0016] 3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸氨鹽組-3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-錠富馬酸氨鹽17.5mg/kg;
[0017] 3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠憐酸二氨鹽組-3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-錠憐酸二氨鹽16.8mg/kg。
[001引將gbb、3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸氨鹽或3-簇基-N-乙基-N，N-二 甲基丙-1-錠憐酸二氨鹽添加到飲用水中。GBB、3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸 氨鹽和3-簇基-N-乙基-Ν,Ν-二甲基丙-1-錠憐酸二氨鹽的劑量與lOmg/kg劑量的4-化基 (二甲基)錠)下酸鹽是等摩爾的。測(cè)試化合物的給藥通過(guò)每2天測(cè)量消耗的飲用水W及調(diào)節(jié) 補(bǔ)充物質(zhì)的濃度來(lái)確認(rèn)。
[0019]在8周齡和16周齡時(shí)，將血液收集到含抓TA/二酷胺和含蛋白酶抑制劑(PMSF、胃酶 抑素、亮抑蛋白酶膚、抑膚酶）的試管中。使用MediSense化tium Xceed血糖儀和試紙測(cè)量 血液葡萄糖濃度。在3000X g下離屯、獲得血漿并冷凍儲(chǔ)存(-80°C)，直到進(jìn)行分析。用RIA試 劑盒(B i 0 trend，德國(guó)）測(cè)定血漿膜島素濃度。
[0020] 對(duì)血漿葡萄糖水平的治療作用在表1中示出。3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠 富馬酸氨鹽和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠憐酸二氨鹽二者均W統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著方式降 低血漿葡萄糖水平，而GBB沒(méi)有運(yùn)種作用。
[0021] 表1
[0022] 測(cè)試化合物在lOmg/kg的劑量下對(duì)喂食和禁食ApoE^/^小鼠的血漿葡萄糖濃度的作 用
[0023]
[0024] 每個(gè)值表示8-10只動(dòng)物的平均值±5.6.1.。*相對(duì)于對(duì)照組具有顯著差異（圖基檢 驗(yàn)（T址巧'S test)P<0.05)。
[0025] 3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸氨鹽和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基 丙-1-錠憐酸二氨鹽降低膜島素水平(表2)。
[00%]表 2
[0027]測(cè)試化合物在lOmg/kg的劑量下對(duì)禁食ApoE-/-小鼠的血漿膜島素濃度的作用
[002引
[0029] 每個(gè)值表示8-10只動(dòng)物的平均值±5.6.Μ.。*相對(duì)于對(duì)照組具有顯著差異（圖基檢 驗(yàn)P<0.05)。
[0030] 表1和表2中示出的結(jié)果表明3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠富馬酸氨鹽和3-簇基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-錠憐酸二氨鹽具有降低葡萄糖和膜島素水平的性質(zhì)，因此 展示出預(yù)防和治療糖尿病的功效。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-銨或其藥學(xué)上可接受的鹽，用于預(yù)防和治療糖尿 病的方法中。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-銨或藥學(xué)上可接受的鹽的 用途，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-銨富馬酸氫鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-銨或藥學(xué)上可接受的鹽的 用途，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是3-羧基-N-乙基-N，N-二甲基丙-1-銨磷酸二氫鹽。
【專利摘要】本發(fā)明涉及3-羧基-N-乙基-N,N-二甲基丙-1-銨及其藥學(xué)上可接受的鹽降低血漿胰島素和葡萄糖水平的用途。
【IPC分類】C07C229/12, C07C227/08, A61K31/205
【公開(kāi)號(hào)】CN105530929
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201480050485
【發(fā)明人】馬堯伊·達(dá)姆布羅瓦, 海倫娜·奇魯爾, 伊瓦爾斯·卡爾溫斯, 埃德加斯·利平斯, 葉琳娜·馬卡羅娃, 伊爾馬斯·斯托南斯, 伊爾加·米薩內(nèi)
【申請(qǐng)人】格林代克斯聯(lián)合股份公司
【公開(kāi)日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2014年9月15日
【公告號(hào)】CA2924682A1, WO2015044828A1