、奧沙西羅（oxaceprol)、苯挫西林 (oxacillin)、奧沙利鉬（oxaliplatin)、奧沙普秦（oxaprozin)、奧卡西平 (oxcarbazepine)、奧昔康挫（oxiconazole)、輕考酬（oxycodone)、輕甲挫 P林 (oxymetazoline)、紫杉醇（paclitaxel)、帕利夫明（palifermin)、帕潘立酮 (paliperidone)、帕利珠單抗（palivizumab)、帕洛諾司瓊（palonosetron)、帕尼培南 (Panipenem)、帕尼單抗（panitumumab)、泮托拉挫（pantoprazole)、泛酸、對乙酰氨基酷 (paracetamol)、副甲狀腺激素、帕瑞考昔（parecoxib)、帕立骨化醇（paricalcitol)、帕羅 西汀（paroxetine)、培加他尼（pegaptanib)、培門冬酉每（pegaspargase)、pegfilgrastrim、 聚乙二醇化干擾素（peginterferon)、培美曲塞（pemetrexed)、噴昔洛韋（penciclovir)、 青霉素（口服）、噴他佐辛（pentazocine)、噴替荼堿（pentifylline)、己酮可可堿 (pentoxifylline)、肽抗生素類、全氟丙焼（perflutren)、培噪普利（perindopril)、奮乃 靜（perphenazine)、哌替啶（pethidine)、植物提取物、安替比林（phenazone)、非尼拉敏 (pheniramine)、吩噻嗪（phenothiazines)、芬賽林（phenserine)、保泰松 (phenylbutazone)、苯基丁酸、苯妥英（phenytoin)、葉綠醌、吡西卡尼（pilsicainide)、P比 美莫司（pimecrolimus)、匹莫齊特（pimozide)、吲噪洛爾（pindolol)、吡格列酮 (pioglitazone)、哌拉西林（piperacillin)、哌嗪、吡拉西坦（piracetam)、哌侖西平 (pirenzepine)、P比貝地爾（piribedil)、P比B引噪（pirlindole)、P比羅昔康（piroxicam)、卟 吩姆（porfimer)、泊沙康挫（posaconazole)、普拉克索（pramipexole)、普蘭林肽 (pramlintide)、普侖司特（pranlukast)、普伐他?。╬ravastatin)、哌挫嗪（prazosin)、普 瑞巴林（pregabalin)、普魯卡因（procaine)、丙嗪（promazine)、丙酸衍生物、丙哌維林 (propiverine)、丙泊酷（propofol)、普萘洛爾（propranolol)、異丙安替比林 (propyphenazone)、前列腺素、丙硫異煙胺（protionamide)、丙輕荼堿（proxyphylline)、 P比口多醇、喹硫平（quetiapine)、喹那普利（quinapril)、奎奴普?。╭uinupristin)、雷貝拉 挫（rabeprazole)、消旋卡多曲（racecadotril)、雷洛昔芬（raloxifene)、拉替拉韋 (raltegravir)、雷米普利（ramipril)、雷珠單抗（ranibizumab)、雷尼替丁（ranitidine)、 雷諾嗪（ranolazine)、雷沙吉蘭（rasagiline)、拉布立酶（rasburicase)、瑞波西汀 (reboxetine)、瑞格列奈（repaglinide)、瑞普特羅（reproterol)、利舍平（reserpine)、瑞 他莫林（retapamulin)、視黃醇、revofloxacin、利巴韋林（ribavirin)、核黃素、利福平 (rifampicin)、利福昔明（rifaximin)、利魯挫（riluzole)、利美索龍（rimexolone)、利莫 納班（rimonabant)、利塞麟酸鹽（risedronate)、利培酮（risperidone)、利托那韋 (ritonavir)、利妥昔單抗（rituximab)、利凡斯的明（rivastigmine)、利扎曲普坦 (rizatriptan)、羅非考昔（rofecoxib)、羅匹尼羅（ropinirole)、羅哌卡因 (ropivacaine)、羅格列酮（rosiglitazone)、羅蘇伐他汀（rosuvastatin)、羅替伐汀 (rotigotine)、羅沙替丁 （roxatidine)、羅紅霉素（roxithromycin)、盧非酰胺 (rufinamide)、螺可吉寧（ruscogenin)、蘆?。╮utoside)、沙巴草（sabadilla)、沙丁胺醇 (salbutamol)、水楊酸（salicylicacid)、沙美特羅（salmeterol)、沙康挫 (saperconazole)、沙格司亭（sargramostim)、甲狀腺激素類、東莫菪喊（scopolamine)、司 來吉蘭（selegiline)、舍他康挫（sertaconazole)、舍吲噪（sertindol)、舍曲林 (sertraline)、司維拉姆（sevelamer)、七氣焼（sevofluran)、西布曲明（sibutramine)、 sildenafil、娃酸鹽、辛伐他?。╯imvastatin)、西羅莫司（sirolimus)、西格列汀 (sitagliptine)、西他生坦（sitaxentan)、谷留醇（sitosterol)、西維來司他 (sivelestat)、索利那新（solifenacin)、生長激素（somatropin)、索拉非尼（sorafenib)、 索他洛爾（sotalol)、司谷氨酸（spagluminicacid)、司氟沙星（sparfloxacin)、大觀霉素 (spectinomycin)、螺旋霉素（spiramycin)、螺普利（spirapril)、螺內(nèi)酯 (spironolactone)、司他夫定（stavudine)、司替戊醇（stiripentol)、鏈霉素 (streptomycin)、雷尼酸鎖（strontiumranelate)、硫糖錯(cuò)（sucralfate)、舒芬太尼 (sufentanil)、舒巴坦（sulbactam)、柳氮磺吡啶（sulfasalazine)、磺酰胺、舒必利 (sulpiride)、舒他西林（sultamicillin)、舒噻美（sultiame)、舒馬普坦（sumatriptan)、 舒尼替尼（sunitinib)、氯琥拍膽堿（suxamethonium chloride)、他克林（tacrine)、他克 莫司（tacrolimus)、他達(dá)拉非（tadalafil)、他氟前列素（tafluprost)、taliolol、他沙利 定（talsaclidine)、他莫昔芬（tamoxifen)、坦洛新（tamsulosin)、坦度螺酮 (tandospirone)、他索納明（tasonermin)、他扎羅?。╰azarotene)、三挫巴坦 (tazobactam)、替加氟（tegafur)、替加色羅（tegaserod)、替比夫定（telbivudine)、泰利 霉素（telithromycin)、替米沙坦（telmisartan)、替莫普利（temocapril)、替莫泊芬 (temoporfin)、替莫挫胺（temozolomide)、坦羅莫司（temsirolimus)、替那拉挫 (tenatoprazole)、替奈普酶（tenecteplase)、替尼泊苷（teniposide)、替諾福韋 (tenofovir)、替諾昔康（tenoxicam)、特拉挫嗪（terazosin)、特比萘芬（terbinafine)、特 布他林（terbutaline)、特非那定（terfenadine)、特立帕肽（teriparatide)、特利加壓素 (terlipressin)、特他洛爾（tertatolol)、睪酮（testosterone)、 丁 苯那嗪 (tetrabenazine)、四環(huán)素（tetracycline)、四氫挫林（tetryzoline)、替挫生坦 (tezosentan)、可可喊（theobromine)、荼喊（theophylline)、甲疏咪挫（thiamazole)、硫 胺、塞替派（thiotepa)、凝血酶（thrombin)、促甲狀腺素 a (thyrotropin alfa)、甲狀腺素 (thyroxine)、噻加賓（tiagabine)、硫必利（tiapride)、替勃龍（tibolone)、噻氯匹定 (ticlopidine)、替吉環(huán)素（tigecycline)、替利定（tilidine)、噻嗎洛爾（timolol)、替硝 挫（tinidazole)、噻康挫（tioconazole)、硫鳥卩票呤（tioguanine)、tiotropium、噻克索酮 (thioxolone)、替拉那韋（tipranavir)、替羅非班（tirofiban)、替羅拉胺（tiropramide)、 替扎尼定（tizanidine)、妥布霉素（tobramycin)、生育酷α/β/γ/δ、妥拉挫林 (tolazoline)、甲苯磺丁脲（tolbutamide)、托卡朋（tolcapone)、托萘酯（tolnaftate)、托 哌酮（tolperisone)、托特羅定（tolterodine)、托吡酯（topiramate)、托泊替康 (topotecan)、托拉塞米（torasemide)、曲貝替定（trabectedin)、曲馬朵（tramadol)、曲馬 挫淋（tramazoline)、群多普利（trandolapril)、反苯環(huán)丙胺（tranylcypromine)、曲匹地 爾（trapidil)、曲妥珠單抗（trastuzumab)、曲伏前列素（travoprost)、曲挫酉同 (trazodone)、trepostinil、曲安西龍（triamcinolone)、氨苯噪啶（triamterene)、三氣哌 多（trifluperidol)、曲氣尿苷（trifluridine)、曲磷胺（trofosfamide)、曲美他嗪 (trimetazidine)、甲氧辛啶（trimethoprim)、曲米帕明（trimipramine)、曲 P比那敏 (tripelennamine)、曲普利啶（triprolidine)、替羅非班（tirofiban)、曲金剛胺 (tromantadine)、氨丁三醇（trometamol)、托焼（tropalpin)、曲伐沙星（trovafloxacin)、 曲克蘆?。╰roxerutin)、胰蛋白酶（trypsin)、妥洛特羅（tulobuterol)、酪胺、短桿菌素 (tyrothricin)、烏拉地爾（urapidil)、熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid)、熊去氧膽酸 (ursodiol)、伐昔洛韋（valaciclovir)、伐地考昔（valdecoxib)、繳更昔洛韋 (valganciclovir)、丙戊酸（valproicacid)、結(jié)| 沙坦（valsartan)、萬古霉素 (vancomycin)、伐地那非（vardenafil)、伐尼克蘭（vareniclin)、維庫氯鞍 (vecuroniumchloride)、文拉法辛（venlafaxine)、維拉帕米（verapamil)、維替泊芬 (verteporfin)、阿糖腺苷（vidarabine)、氨己稀酸（vigabatrin)、維格列汀 (vildagliptin)、維洛沙秦（viloxazine)、長春喊（vinblastine)、長春胺（vincamin)、長 春新堿（vincristine)、長春地辛（vindesine)、長春瑞濱（vinorelbine)、長春西丁 (vinpocetine)、維喹地爾（viquidil)、伏格列波糖（voglibose)、伏立康挫 (voriconazole)、華法林（warfarin)、尼克占替諾（xantinol nicotinate)、希美加群 (ximelagatran)、希帕胺（xipamide)、扎魯司特（zafirlukast)、扎西他濱（zalcitabine)、 扎來普隆（zaleplon)、扎那米韋（zanamivir)、齊考諾肽（ziconotide)、齊多夫定 (zidovudine)、齊拉西酮（ziprasidon)、挫來麟酸（zoledronicacid)、佐米曲 (zolmitriptan)、挫吡坦（zolpidem)、挫尼沙胺（zonisamide)、佐匹克?。▃opiclone)、佐 替平（zotepine)等。
[0051] 如果希望，活性物質(zhì)還可以它們的藥物使用鹽或具有可比（如果必要，略微改變 的作用譜）的化學(xué)衍生物的形式使用，并且在手性活性物質(zhì)的情況下，旋光異構(gòu)體和外消 旋混合物或非對映異構(gòu)的混合物都是可以使用的。如果希望，本發(fā)明的化合物還可以包括 兩種或更多種活性藥用物質(zhì)。
[0052] 賦予耐乙醇性的包衣層
[0053] 術(shù)語賦予耐乙醇性的包衣層表示芯上的包衣，包含藥物活性成分，其中所述包衣 包含至少70、至少80、至少90、至少95、至少99或100重量％的聚合物部分a)和賦形劑部 分b)的混合物，其中
[0054] 所述聚合物部分a)由水不溶性、基本中性的乙烯基聚合物或乙烯基共聚物組成 和
[0055] 賦形劑部分b)由如下賦形劑組成：
[0056] bl) 100至250、110至240、150至220重量％的非多孔型惰性潤滑劑，
[0057] b2) 1至35、2至30、5至28或15至25重量％的纖維素化合物，
[0058] b3)0. 1至25、0. 8至20、1至15或5至12重量％的乳化劑和附加或可替代于b3) 的，
[0059] b4)0. 1至30、1至25、2至22或5至15重量％的增塑劑
[0060] 其中賦形劑部分b)的賦形劑分別基于聚合物部分a)的干重計(jì)算。所述聚合物部 分a)和賦形劑部分b)是彼此均勻混合的。
[0061] 針對乙醇影響的耐性
[0062] 耐乙醇性藥物配制劑是具有不受乙醇的存在顯著影響的釋放動力學(xué)的配制劑。在 不久的將來耐乙醇性可能是重要的注冊要求。包衣或無包衣的常規(guī)藥物組合物針對醇通常 是根本不耐的。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)如果將根據(jù)本發(fā)明的包含賦予耐乙醇性的包衣層的包衣施 涂至即刻釋放的藥物組合物、持續(xù)釋放的藥物組合物、腸包衣藥物組合物或脈沖釋放的藥 物組合物的芯，這些包衣提供可接受的耐醇性。耐乙醇性配制劑有時(shí)也稱為rugged配制 劑。
[0063] 針對乙醇影響的耐性（耐乙醇性藥物配制劑）定義為在添加有40% (v/v)乙醇的 根據(jù)USP的緩沖介質(zhì)中于pH 1.2和/或于pH 6. 8的體外條件下測定的釋放特征，與無乙醇 的相同介質(zhì)中所確定的釋放特性相比，在含有40 %乙醇的介質(zhì)的影響下加速不超過20 %， 優(yōu)選不超過10 %，且延緩不超過20 %，優(yōu)選不超過10 %。一般而言，釋放特征的加速比延緩 更危險(xiǎn)。因此，釋放特征加速的上限優(yōu)選不超過10 %，更優(yōu)選不超過5 %，甚至更優(yōu)選根本 沒有釋放特征的加速。
[0064] 取決于特定的藥物組合物，USP測試的可應(yīng)用條件會變化，例如如果不得不用槳式 或籃式法或者攪拌不得不在50、100或150rpm。對于耐乙醇性的測定，只要針對特定藥物組 合物的相關(guān)測試和有無乙醇的測試條件是相同的，將何種USP測試應(yīng)用于特定藥物組合物 是無關(guān)緊要的。
[0065] 在本發(fā)明的意義中，針對乙醇影響的耐性應(yīng)當(dāng)在活性成分釋放的可期待有意義的 結(jié)果的相關(guān)時(shí)段內(nèi)測定。所述有意義的選擇的時(shí)段從或介于10至80%的在無乙醇的介質(zhì) 中釋放的總劑量。在該時(shí)段，針對乙醇影響的耐性應(yīng)當(dāng)以η的數(shù)目為至少η = 3,但優(yōu)選地 多于3,例如η = 4、5、6、7、8、9、10、11或12均勻分布的測試點(diǎn)進(jìn)行測定。有意義的所選擇 的測試點(diǎn)的數(shù)目取決于從或介于10至80%的總劑量釋放的釋放特征的總的時(shí)段。時(shí)段越 長可有意義地選擇的均勻分布的測試點(diǎn)越多。第一個(gè)測試點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是在10%的釋放點(diǎn)之時(shí)或 之后的第一個(gè)完整小時(shí)或半小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。最后的測試點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是在80 %釋放點(diǎn)之時(shí)或之前 的最后一個(gè)完整小時(shí)或半小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。其它測試點(diǎn)應(yīng)當(dāng)是在10和80%釋放相或之內(nèi)的 中間（η = 3)或均勻分布的（η>3)的整小時(shí)或半小時(shí)的時(shí)間點(diǎn)。加速或延緩的百分比通過 η值的算術(shù)平均值（算術(shù)平均）以獲得算術(shù)平均值釋放。
[0066] "于pH 1.2和/或于pH 6.8的體外條件下"中的術(shù)語"和/或"表示對于不同的 藥物組合物會有不同的有意義的條件。針對乙醇影響的耐性應(yīng)當(dāng)僅在活性成分釋放的相關(guān) 時(shí)段內(nèi)測定。
[0067] 例如即刻釋放的藥物組合物將通常在少于2小時(shí)的短時(shí)段內(nèi)釋放活性