一種提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷類組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。更具體地，涉及一種提高紫杉醇口服生物利用度的紫 杉烷類組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉醇(分子式：C47H51N014)是從紅豆杉樹皮或針葉中提取的新型抗腫瘤藥物， 作用于細(xì)胞微管，可穩(wěn)定微管并抑制微管解聚抑制細(xì)胞分裂和增殖，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。 自1992年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市以來，目前已廣泛應(yīng)用于卵巢癌、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多 種腫瘤的治療。由于其難溶于水，目前臨床常用的紫杉醇注射液(商品名為泰素，taxol) 是將紫杉醇溶于聚氧乙烯蓖麻油與無水乙醇（1:1，V/V)的混合溶媒中，增加了紫杉醇的 水溶性。但是紫杉醇的這種注射劑目前被證實(shí)可導(dǎo)致一系列的不良反應(yīng)，如過敏反應(yīng)和神 經(jīng)系統(tǒng)毒性等（WEISS R B, D0NEH0WER R C, WIERNIK P H, et al. Hypersensitivity reactions from taxol [J]· J Clin Oncol, 1990, 8(7): 1263-1268·)，并且對(duì)紫杉醇的 藥代動(dòng)力學(xué)有一定影響（Sparrebooma, Van Tellingen, Nooi jen W J, et al. Nonlinear pharmacokinetics of paclitaxel in mice results from the pharmaceutical vehicle Cremophor EL[J]· Cancer Res, 1996, 56(9): 2112-2115·)。而且助溶劑聚氧乙烯菌麻 油在體內(nèi)降解時(shí)會(huì)釋放組胺，會(huì)引起較嚴(yán)重的過敏反應(yīng)以及腎毒性和神經(jīng)毒性等不良反應(yīng) (Singla K, Garg A , Aggarwal L. Paclitaxel and its formulation[J]. Int J Pharm, 2002，235: 179-192)。同時(shí)，這種注射制劑不能用普通的聚氯乙烯（PVC)塑料容器或注射 容器配制、盛裝和注射，以避免藥液和PVC反應(yīng)生成焦碳酸二乙酯等致敏物。根據(jù)臨床表 現(xiàn)，紫杉醇注射液的過敏反應(yīng)可分為輕度過敏反應(yīng)、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、超敏反應(yīng)（即過敏性休 克）以及其他癥狀。紫杉醇注射液的過敏反應(yīng)嚴(yán)重阻礙了其臨床應(yīng)用。因此紫杉醇新型制 劑的開發(fā)，不僅僅要滿足增加其水溶性，而更應(yīng)該滿足腫瘤患者需要長(zhǎng)期用藥的特殊治療 要求。目前紫杉醇新劑型開發(fā)主要從提高紫杉醇的藥效并且降低不良反應(yīng)為出發(fā)點(diǎn)。口服 抗腫瘤藥物比靜脈注射抗腫瘤藥物不僅更方便臨床使用而且也有更高的安全性，所以開發(fā) 合適口服給藥的紫杉醇制劑具有重要的臨床意義和需求。
[0003] 但是由于紫杉醇口服幾乎不吸收，所以要將紫杉醇開發(fā)成口服制劑還需要大量 的研究工作。目前在改善口服紫杉醇水溶性方面已經(jīng)有大量的研究，例如可溶性半合成 紫杉醇衍生物，它不需要聚氧乙烯蓖麻油的增溶作用，并且還能夠降低紫杉醇的全身清 除率。Choia等的研究結(jié)果表明為，合用P-gp外排抑制劑環(huán)孢素 A提高紫杉醇口服生物 利用度。開發(fā)紫杉醇的新劑型是突破其口服給藥的另外一個(gè)重要研究方向，如微乳、膠 束、前體藥物、包合物、脂質(zhì)體、納米粒、糊劑、凝膠、植入劑和藥物釋放支架等(張曉靜，張 頻.紫杉醇新劑型的開發(fā)及臨床研究進(jìn)展.癌癥進(jìn)展雜志，2007，1 (5):66-72)。近年 來也有紫杉醇與單克隆抗體、蛋白和多肽等結(jié)合能實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療的報(bào)道（Chen X Y, Plasenciac, Hou YP, et al. Synthesis and biological evaluation of dimeric RGD peptide-paclitaxel conjugate as a model for in-tegrin- targeted drug delivery[J]· J Med Chem，2005，48: 1098-1106)。這些新的劑型在降低不良反應(yīng)及藥 效和毒性方面在研究中表現(xiàn)出了各自的優(yōu)勢(shì)，但正真應(yīng)用于臨床的劑型還較少，且應(yīng)用于 腫瘤患者身上時(shí)表現(xiàn)出相應(yīng)的局限性。例如，環(huán)抱素 A (Cs A)是一種免疫抑制劑，同時(shí)為 P-gp (P-glycoprotein, P-gp)的抑制劑，與紫杉醇合用后能夠有效提高紫杉醇的血藥濃 度及生物利用度，但是由于Cs A具有一定的不良反應(yīng)，如腎毒性和免疫抑制作用等，從而限 制其作為多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑的臨床使用。
[0004] 因此，我們?nèi)孕璨恍傅呐ρ芯孔仙即伎诜苿┘捌淅眯实膯栴}。本課題 組前期研究發(fā)現(xiàn)一些中藥提取單體化合物能夠提高紫杉醇的口服生物利用度（申請(qǐng)?zhí)?CN201110004638. 9)。目前現(xiàn)有技術(shù)中尚未發(fā)現(xiàn)紫杉烷類藥物單體與紫杉醇單體合用后是 否能夠提高紫杉醇生物利用度的組合物的相關(guān)報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有紫杉醇口服生物利用度低的問題，提供一種 可以抑制紫杉醇的腸道外排，進(jìn)而提高紫杉醇血藥濃度、提高紫杉醇口服生物利用度的紫 杉烷類組合物。
[0006] 本發(fā)明另一目的是提供所述紫杉烷類組合物在提高紫杉醇口服生物利用度中的 應(yīng)用。
[0007] 本發(fā)明另一目的是提供所述紫杉烷類組合物在制備抑制紫杉醇腸道外排的藥物 方面的應(yīng)用。
[0008] 本發(fā)明再一目的是提供一種包含上述紫杉烷類組合物和紫杉醇的復(fù)方藥物組合 物。
[0009] 本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)： 一種提高紫杉醇口服生物利用度的紫杉烷類組合物，包含一種或幾種紫杉烷類單 體化合物；所述紫杉烷類單體化合物為三尖杉寧堿、巴卡亭IIIUO-去乙酰巴卡亭III、 7-表-10-去乙?；仙即?、紫杉寧M或10-去乙?；仙即?。
[0010] 一種包含紫杉醇和上述紫杉烷類組合物的復(fù)方藥物組合物。紫杉烷類組合物中 的紫杉烷類單體化合物可以抑制紫杉醇的腸道外排作用，從而提高紫杉醇的口服生物利用 度，與紫杉醇合用制備成口服藥，可以明顯提高SD大鼠口服后紫杉醇的血藥濃度。因此可 以提商紫杉醇的口服生物利用度，提商紫杉醇的抗癌效果。
[0011] 優(yōu)選地，所述紫杉醇和紫杉烷類組合物的質(zhì)量比為1 :〇. 5?1 :2。更優(yōu)選地，所述 紫杉醇和紫杉烷類組合物的質(zhì)量比為1 :〇. 5?1 :1。
[0012] 如上所述復(fù)方藥物組合物通過常規(guī)方法，加上輔料，制備成為口服劑型。
[0013] 優(yōu)選地，所述口服劑型為滴丸劑、乳劑、膠囊劑/軟膠囊劑、丸劑、口服液體制劑、 糖漿劑、顆粒劑、散劑、膏劑、微球劑、微囊劑、緩釋制劑或控釋制劑。
[0014] 另外，上述包含紫杉醇的復(fù)方藥物組合物在制備預(yù)防或治療癌癥的藥物中的應(yīng)用 也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
[0015] 優(yōu)選地，所述癌癥是指肺癌、卵巢癌、惡性胸腺癌、膽囊癌、食道癌、非小細(xì)胞肺癌、 淋巴癌、膀朧癌、生殖細(xì)胞癌、頭頸癌、晚期轉(zhuǎn)移性卵巢癌、乳腺癌、肺鱗癌或肺腺癌。
[0016] 本發(fā)明人考慮到紫杉醇作為臨床治療腫瘤的主要化療藥物之一，隨著化療的進(jìn) 行，腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇越來越不敏感，即多藥耐藥（Multidrug Resistance, MDR)的現(xiàn)象， 而P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp)在多藥耐藥現(xiàn)象中起著尤為重要的作用，紫杉醇是 P-gp的經(jīng)典底物，P-gp的外排作用是紫杉醇口服吸收低的重要原因之一。本發(fā)明人經(jīng)過大 量的研究和探索，終于發(fā)現(xiàn)三尖杉寧堿、巴卡亭ΠI、10-去乙酰巴卡亭III、7-表-10-去乙 ?；仙即?、紫杉寧M或10-去乙?；仙即嫉茸仙纪轭悊误w化合物能夠有效抑制紫杉醇 的腸道外排作用，提高紫杉醇的口服生物利用度，與紫杉醇合用制備成口服藥，可以明顯提 高SD大鼠口服后紫杉醇的血藥濃度。因此可以提高紫杉醇的口服生物利用度，提高紫杉醇 的抗癌效果。
[0017] 而且三尖杉寧堿、巴卡亭III、10-去乙酰巴卡亭III、7-表-10-去乙?；仙即?、 紫杉寧M或10-去乙?；仙即嫉娜我庖环N都能夠提高紫杉醇的生物利用度，其中的任意 幾種配合使用效果更好。
[0018] 本發(fā)明具有以下有益效果： 本發(fā)明公開了一種紫杉烷類組合物，可以顯著提高紫杉醇的口服生物利用度，而且提 高其抗腫瘤