專利名稱：一種多西他賽及其中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)合成領(lǐng)域，尤其涉及一種多西他賽及其中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
多西他賽(docetaxel, docetaxol,商品名Taxtotere)是目前世界上最有效的廣譜抗腫瘤藥之一，主要治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌等，并且可治療的癌癥范圍還在繼續(xù)擴(kuò)大，據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，多西紫杉醇的藥效比紫杉醇高I 3倍。它是Rhone-Poulenc Rorer公司開發(fā)的一個(gè)半合成紫杉醇衍生物,于1995年4月在墨西哥首次上市，1998年獲歐盟和美國FDA批準(zhǔn)進(jìn)人歐洲及美國市場(chǎng)，現(xiàn)已在英、美、法、意、德、日等主要國家上市。2007年多西他賽全球銷售額超過50億美元，成為世界頭號(hào)腫瘤藥。目前，國內(nèi)外研究此類藥物最主要的方式是尋找合適的前體進(jìn)行半合成研究。其中，10-去乙?；鶟{果赤霉素(IO-DABIII)是應(yīng)用最廣泛的前體。通過對(duì)IO-DABIII進(jìn)行保護(hù)，再和特殊的手性側(cè)鏈進(jìn)行對(duì)接，最后脫除保護(hù)基即可得到多西他賽。對(duì)于側(cè)鏈的保護(hù)，文獻(xiàn)中有多種方法，重要的結(jié)構(gòu)如下所示:
權(quán)利要求
1.一種多西他賽的中間體(3)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種多西他賽的中間體(3)的合成方法，其特征在于:將(2R, 3S) -N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸(I)與鄰硝基苯乙酰氯(2 )反應(yīng)制得羥基被保護(hù)的多西他賽的中間體(3)
3.一種多西他賽的中間體(5)
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種多西他賽的中間體(5)的合成方法，其特征在于:將(2R, 3S) -N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸(I)與鄰硝基苯乙酰氯(2 )反應(yīng)制得羥基被保護(hù)的多西他賽的中間體(3);然后，將多西他賽的中間體(3)與用Troc基保護(hù)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的C(7)和C(IO)羥基而形成的10-脫乙酰基漿果赤霉素III衍生物(4)進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到酯化產(chǎn)物多西他賽的中間體(5)
5.一種多西他賽的合成方法，其特征在于包括以下步驟:步驟一:將(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基異絲氨酸(I)與鄰硝基苯乙酰氯(2)反應(yīng)制得羥基被保護(hù)的多西他賽的中間體(3);步驟二，將步驟一得到的多西他賽的中間體(3)與用Troc基保護(hù)10-脫乙?；鶟{果赤霉素III的C(7)和C(IO)羥基而形成的10-脫乙?；鶟{果赤霉素III衍生物(4)進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到酯化產(chǎn)物多西他賽的中間體(5);步驟三，將步驟二制得的多西他賽的中間體(5)中的鄰硝基苯乙?；蚑roc基同時(shí)進(jìn)行脫除保護(hù)基，制得多西他賽
6.根據(jù)權(quán)利要求4和5任一所述的合成方法，其特征在于:合成多西他賽的中間體(5)的酯化反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯和四氫呋喃中的任一種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4和5任一所述的合成方法，其特征在于:合成多西他賽的中間體(5)的酯化反應(yīng)以DCC為脫水劑，DMAP為催化劑，其中DMAP的用量為2飛當(dāng)量，DCC的用量為2 6當(dāng)量，反應(yīng)溫度為10°C 60°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的合成方法，其特征在于:合成多西他賽的中間體(5)的酯化反應(yīng)中DMAP的用量為2.5當(dāng)量，DCC的用量為3.5當(dāng)量，反應(yīng)溫度為25°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一種多西他賽的合成方法，其特征在于:所述步驟三中脫除保護(hù)基反應(yīng)的溶劑為甲醇，乙醇和丙醇中的任一種，還原劑為鋅粉和氯化銨，其中鋅粉的用量為5 10當(dāng)量，氯化銨的用量為8 20當(dāng)量，反應(yīng)溫度為20°C 68°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種多西他賽的合成方法，其特征在于:所述步驟三中脫除保護(hù)基反應(yīng)的溶劑為甲醇，還原劑中鋅粉的用量為6當(dāng)量，氯化銨的用量為10當(dāng)量，反應(yīng)溫度為4 0V。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種多西他賽及其中間體的合成方法，通過合成多西他賽的中間體(3)，然后通過酯化反應(yīng)合成多西他賽的中間體(5)，最后以一步反應(yīng)同時(shí)脫除側(cè)鏈和10-脫乙?；鶟{果赤霉素Ⅲ上的保護(hù)基鄰硝基苯乙酰基和Troc基，制得多西他賽。操作簡(jiǎn)便，具有很好的工業(yè)應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)C07C271/22GK103086924SQ20131001731
公開日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2013年1月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月17日
發(fā)明者李斌峰, 孫濤, 苑可 申請(qǐng)人:暨明醫(yī)藥科技(蘇州)有限公司