一種用于合成孕二烯酮的中間體及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于合成孕二烯酮的中間體及其制備方法和應(yīng)用，屬于藥物合成
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 孕二烯酮（Gestodene)是德國先靈公司于1975年研究開發(fā)、于1987年上市的第 三代合成孕激素，為迄今孕激素作用最強(qiáng)而使用劑量最低的一種避孕藥。其孕激素活性為 左旋甲炔諾酮的2倍，并無雄激素和雌激素活性，有抗雌激素作用。臨床與炔雌醇組成復(fù)合 片或三相片用作短效口服避孕藥，由于其避孕效果可靠、周期控制好，對(duì)脂代謝能產(chǎn)生有利 影響，故為目前最為理想的一種口服避孕藥。孕二烯酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：
[0003]
[0004] 在合成孕二烯酮路線中，其中3位和17位酮的選擇性保護(hù)為關(guān)鍵反應(yīng)之一；德國 先靈公司在專利DE2546062中首先報(bào)道了孕二烯酮的合成路線，以13β-乙基-15α-羥 基-留燒_4_烯-3, 17-二酮為起始物，2, 2-二甲基-丙二醇為保護(hù)基，原甲酸二乙酯為脫 水劑，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，選擇性保護(hù)3位酮基，合成路線如下所示：
[0006] TO2011098439公開了以13β-乙基-15α-乙酰氧基-甾烷-4-烯-3, 17-二酮為 起始物，乙醇為保護(hù)基，原甲酸三乙酯為脫水劑，對(duì)甲苯磺酸為催化劑，選擇性保護(hù)3位酮 基，合成路線如下所示：
[0008] ΕΡ1586579中報(bào)道了另一種合成路線，以13β-乙基-甾烷-4-烯-3, 17-二酮為 起始物，乙二醇、1，3丙二醇或2, 2-二甲基丙二醇為保護(hù)基，原甲酸三乙酯為脫水劑，對(duì)甲 苯磺酸為催化劑，選擇性保護(hù)3位酮基，合成路線如下所示：
[0010] 以上路線均存在對(duì)3位和17位酮的選擇性不高的問題，反應(yīng)中存在很多副反應(yīng)， 收率低，不容易純化，導(dǎo)致成本高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明的目的是提供一種用于合成孕二烯酮 的中間體及其制備方法和應(yīng)用，以更好地滿足孕二烯酮的工業(yè)化生產(chǎn)要求。
[0012] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下：
[0013] -種用于合成孕二烯酮的中間體，其特征在于，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)通式：
[0014]
I式中的取代基R選自如下基團(tuán)：
[0015]
其中：^為心~c3的直鏈烷經(jīng)，R2為c4~c6的直鏈烷烴。
[0016] 一種制備上述中間體的方法，其特征在于：是通過二元醇對(duì)13β-乙基-15ct-乙 酰氧基-留烷-4-烯-3, 17-二酮進(jìn)行3位羰基的選擇性保護(hù)反應(yīng)得到，所述的二元醇具 有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)
： OH jzOH其中為Q~c3的直鏈烷經(jīng)，r2為c4~c6的直鏈烷烴。 κ2 ,
[0017] 作為優(yōu)選方案，上述方法包括如下操作：將13β-乙基-15α-乙酰氧基-甾 烷-4-烯-3, 17-二酮、有機(jī)溶劑、二元醇及二氧六環(huán)/氯化氫溶液加入干燥的反應(yīng)容器中， 控制在-20~40°C下反應(yīng)；反應(yīng)完畢，用堿進(jìn)行中和；濃縮除去溶劑后，向濃縮殘?jiān)屑尤?乙酸乙酯溶解，然后加入水進(jìn)行萃取，分層，收集有機(jī)相，進(jìn)行濃縮至干后加入異丙醚析晶， 抽濾，干燥。
[0018] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的有機(jī)溶劑為乙二醇二甲醚或丙二醇二甲醚。
[0019] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，進(jìn)行中和的堿為三乙胺。
[0020] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，反應(yīng)溫度控制在-20~0°C。
[0021] -種應(yīng)用上述中間體合成孕二烯酮的方法，包括如下反應(yīng)路線：
[0023] 其中：
[0024] 反應(yīng)a是對(duì)式2所示化合物進(jìn)行15位乙酰氧基的消除反應(yīng)，得到式3所示化合 物；
[0025] 反應(yīng)b是對(duì)式3所示化合物進(jìn)行17位羰基乙炔化反應(yīng)，得到式4所示化合物；
[0026] 反應(yīng)c是對(duì)式4所示化合物進(jìn)行3位保護(hù)基的脫除反應(yīng)，即得到式1所示的孕二 烯酮；
[0027] 上述反應(yīng)式中的取代基R選自如下基團(tuán)：
[0028]
其中：^為心~c3的直鏈烷@，R2為c4~c6的直鏈烷烴。
[0029] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)a包括如下操作：室溫下，將原甲酸三甲酯和對(duì)甲苯磺酸加入 到式2所示化合物的醇溶液中，于-10~40°C下攪拌反應(yīng)；反應(yīng)完畢，降溫使析晶，進(jìn)行抽 濾、洗滌和干燥，即得式3所示化合物。
[0030] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的醇溶液為甲醇溶液或乙醇溶液。
[0031] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，反應(yīng)溫度控制在-10~20°C。
[0032] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)b包括如下操作：向干燥的反應(yīng)容器中加入溶劑和有機(jī)金屬 堿，降溫至-2~2°C，通入乙炔氣和加入式3所示化合物，繼續(xù)通入乙炔氣至反應(yīng)完全，然后 滴加堿溶液，滴加過程需控制體系內(nèi)溫不超過25°C，滴畢，加入乙酸乙酯進(jìn)行分層萃取，收 集有機(jī)相，進(jìn)行濃縮至干，即得式4所示化合物。
[0033] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的溶劑為四氫呋喃，所述的有機(jī)金屬堿為叔丁醇鉀，所 述的堿溶液為25wt%的氯化銨水溶液。
[0034] 作為優(yōu)選方案，反應(yīng)c包括如下操作：將式4所示化合物和醇溶劑加入反應(yīng)容器 中，攪拌下加入鹽酸水溶液，加畢，控制在10~20°C下反應(yīng)0. 5~1. 5小時(shí)，然后向反應(yīng)液 中滴加水，滴加時(shí)間為40~60分鐘；滴畢，在室溫下繼續(xù)攪拌反應(yīng)0. 5~1. 5小時(shí)，過濾， 收集固體，用水洗至中性，即得式1所示的孕二烯酮。
[0035] 作為進(jìn)一步優(yōu)選方案，所述的醇溶劑為甲醇或乙醇，所述的鹽酸水溶液的濃度為 4 ~8mol/L〇
[0036] 本發(fā)明中所述的13β-乙基-15α-乙酰氧基-甾烷-4-烯-3, 17-二酮可市購獲 得。
[0037] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下顯著性有益效果：
[0038] 1、通過本發(fā)明提供的中間體，可實(shí)現(xiàn)制備孕二烯酮的起始物料來源更為廣泛，且 可較容易地制備得到純度大于99%的孕二烯酮，不僅提高了孕二烯酮的質(zhì)量，而且降低了 孕二烯酮的生產(chǎn)成本。
[0039] 2、本發(fā)明所述中間體的制備方法及應(yīng)用所述中間體合成孕二烯酮的反應(yīng)條件溫 和，原料選擇性較多且靈活，各原料和試劑簡單易得，易于滿足規(guī)?；a(chǎn)要求。
【具體實(shí)施方式】
[0040] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)、完整地說明。
[0041] 實(shí)施例
[0043] 1、化合物2a的制備
[0044] 向干燥的四口反應(yīng)瓶中加入10gl3β-乙基-15α-乙酰氧基-甾 烷-4-烯-3, 17-二酮、150mL乙二醇二甲醚、1,2-丙二醇2.5mL、l.lmL二氧六環(huán)/鹽酸， 于-20°C下反應(yīng)4小時(shí)，加入20mL三乙胺終止反應(yīng)，濃縮除去溶劑，加入乙酸乙酯溶解，加水 進(jìn)行萃取，分層，收集有機(jī)相，進(jìn)行濃縮至干后加入異丙醚析晶，抽濾，干燥，即得10. 8g化 合物2a，摩爾收率為92%。
[0045] MS(m/z) ：403.