N2-糖基取代的1,2,3-三唑化合物及其合成方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及N2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物及其合成方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 1，2, 3-三唑作為一類重要的雜環(huán)化合物，因其特殊的物化性質(zhì)，如1，2, 3-三唑環(huán) 是酰胺鍵的電子等排體，對(duì)代謝性講解、氧化還原及在酸堿環(huán)境下都有很好的穩(wěn)定性，而且 能夠參與氫鍵作用等，這些性質(zhì)使得三唑環(huán)有利于和生物分子靶標(biāo)結(jié)合，同時(shí)提高分子的 溶解性，因而在農(nóng)業(yè)，醫(yī)藥，生命科學(xué)、材料化學(xué)、有機(jī)合成化學(xué)等領(lǐng)域都有廣泛的應(yīng)用，現(xiàn) 已發(fā)現(xiàn)一些1，2, 3-三唑化合物具有生物活性在醫(yī)藥方面，大量的1，2, 3-三唑化合物被發(fā) 現(xiàn)具有潛在的抗菌，鎮(zhèn)痛，抗炎，局部麻醉，抗痙攣，抗腫瘤，抗瘧疾，抗病毒及抗癌活。
[0003] 因此，1，2, 3-三唑環(huán)作為構(gòu)建生物活性的藥物分子片段具有很大的藥用潛力，設(shè) 計(jì)與合成新型1，2, 3-三唑化合物是藥物化學(xué)的研究熱點(diǎn)。
[0004] 糖是生命體中不可缺少的能量來(lái)源，其分解代謝產(chǎn)物可為人體內(nèi)合成某些氨基 酸、脂肪、蛋白質(zhì)以及膽固醇等物質(zhì)提供原料。同時(shí)由于糖類化合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)以及良好的 生物相容性，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于藥物化學(xué)的研究。
[0005]因糖類化合物大多為多羥基化合物，水溶性較好，若將其與生物活性較好的雜環(huán) 化合物相結(jié)合，可提高雜環(huán)化合物的水溶性，以便更好地被人體所吸收，發(fā)揮最大藥效。其 次，由于糖類化合物具有特殊的生理功能，通?？勺鳛樗幬锏陌悬c(diǎn)，若將具有良好生物活性 的雜環(huán)化合物與糖類化合物相結(jié)合，可增強(qiáng)雜環(huán)化合物物對(duì)某種病毒的靶向性。再次，含有 糖基的雜環(huán)化合物可能對(duì)產(chǎn)生某些疾病的酶具有抑制作用。因此，如何連接糖類與雜環(huán)化 合物生成新型化合物在醫(yī)藥方面具有重要的研究?jī)r(jià)值。
[0006] 糖尿病史一種體內(nèi)胰島素相對(duì)或絕對(duì)不足或靶細(xì)胞對(duì)胰島素敏感性降低，或胰島 素本身存在結(jié)構(gòu)上的缺陷而引起的碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種慢性病。其 主要特點(diǎn)是高血糖、糖尿。臨床上表現(xiàn)為多飲，多食、多尿和體重減少（即"三多一少"），可 使一些組織或器官發(fā)生形態(tài)結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，并發(fā)酮癥酸中毒、肢體壞疽、多發(fā)性神經(jīng) 炎、失明和腎功能衰竭等，本病發(fā)病率日益增高，已成為世界性的常見(jiàn)病、多發(fā)病。
[0007] 目前1，2, 3-三唑糖綴合物已報(bào)道具有生物活性，然而現(xiàn)在所報(bào)道的1，2, 3-三唑 糖綴合物均為N1或N3取代的1，2, 3-三唑化合物，其合成基于端炔和有機(jī)疊氮化合物的 [3+2]環(huán)加成點(diǎn)擊反應(yīng)，沒(méi)有N2-糖基團(tuán)取代的1，2, 3-三唑化合物，其研究是一個(gè)空白。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的主要目的是在于提出一類新型的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物，并 同時(shí)提供該類化合物的合成方法，其完善了糖基化的1，2, 3-三唑化合物的研究，在有機(jī)合 成方法學(xué)以及藥物化學(xué)中都具有重要意義。該類化合物對(duì)α-葡萄糖苷酶具有較強(qiáng)的抑制 能力，可進(jìn)一步開發(fā)為用于治療及輔助治療2型糖尿病的藥品。
[0009] 本發(fā)明解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案如下：Ν2-糖基取代的1，2, 3-三唑化 合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0010]
[0011] 其中：R1為Η原子、鹵原子、1~6個(gè)碳原子的烷基、3~10個(gè)碳原子的烷氧基、芳 基、雜環(huán)基、苯甲?；?、甲酸基或氰基；R為氫、烷基、鹵原子、硝基、烷氧基或氰基，且位于芳 環(huán)的鄰、間、對(duì)位的單取代或多取代。
[0012] Ν2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下：
[0013]
[0014] 其中：R1為Η原子、鹵原子、1~6個(gè)碳原子的烷基、3~10個(gè)碳原子的烷氧基、芳 基、雜環(huán)基、苯甲?；?、甲酸基或氰基；R為氫、烷基、鹵原子、硝基、烷氧基或氰基，且位于芳 環(huán)的鄰、間、對(duì)位的單取代或多取代。
[0015] 按上述方案，所述的芳基為苯基或被F、Cl、Br、I、CN、N02取代苯基。
[0016] 按上述方案，所述的雜環(huán)基為吡啶、嘧啶、喹啉或異喹啉。
[0017] 按上述方案，所述的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑化合物為消旋體、R型異構(gòu)體或S 型異構(gòu)體。
[0018] 所述的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物的制備方法，包括有以下步驟：
[0019] 將1，2, 3-三唑類化合物和1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對(duì)甲苯磺?；?D-呋 喃核糖加入到圓底燒瓶中，加入少量堿，加入溶劑，在70°C~100°C條件下反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié) 束后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再次用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水 硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物。
[0020] 所述的N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物的制備方法，包括有以下步驟：將 1，2, 3-三唑類化合物和1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對(duì)甲苯磺酰基-D-呋喃核糖加入 到圓底燒瓶中，加入少量堿，加入溶劑，在70°C~100°C條件下反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，停止加 熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再次用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥 有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到N2-糖基取代的1，2, 3-三唑類化合物，加入到稀酸的水溶液 中，70°C~100°C條件下反應(yīng)兩天，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再 次用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到N2-糖基 取代的1，2, 3-三唑類化合物的水解產(chǎn)物。
[0021] 按上述方案，所述的溶劑為DMF、DMS0或乙腈。
[0022] 按上述方案，所述的堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
[0023] 按上述方案，所述的稀酸為硫酸。
[0024] 活性測(cè)試；所有化合物都進(jìn)行α-糖苷酶活性測(cè)試，測(cè)試方法為：
[0025] 使用所有通式化合物I和通式化合物II為底物，在磷酸緩沖液（ρΗ6. 8)中進(jìn)行。 在0-5°C時(shí)加入酶，之后開始反應(yīng)。在37°C反應(yīng)15min后加入碳酸鈉終止反應(yīng)。在490nm 處讀出溶液的紫外吸收值，并計(jì)算化合物抑制率。
[0026] 本發(fā)明所具有的優(yōu)點(diǎn)：
[0027] 1)本發(fā)明通過(guò)有效的合成手段得到新型的N2糖基化的1，2, 3-三唑衍生物，合成 條件容易控制，產(chǎn)率高，成本較低；
[0028] 2)本發(fā)明引入糖基后，提高了三唑化合物的水溶性，可以進(jìn)一步提高三唑衍生物 在農(nóng)藥，醫(yī)藥，食品等領(lǐng)域的使用；
[0029] 3)本發(fā)明通過(guò)穩(wěn)定的C-N健將糖基連接與三唑上，填補(bǔ)N糖基化取代1，2, 3-三唑 化合物的一些空白，對(duì)于基于1，2, 3-三唑雜環(huán)化合物的藥物化學(xué)研究提供理論和實(shí)際的 指導(dǎo)，為三唑高值化利用修飾的研發(fā)開辟了一條新路。
[0030] 4)本發(fā)明基于活性疊加原理得到的合成路線，對(duì)無(wú)毒、天然可再生的D-核糖進(jìn)行 結(jié)構(gòu)修飾，通過(guò)結(jié)構(gòu)拼接將高抑菌活性的三唑基團(tuán)引入D-核糖分子中，得到具有兩親性的 一種含1，2, 3-三唑的糖基衍生物。
[0031] 5)該類化合物對(duì)α -葡萄糖苷酶具有較強(qiáng)的抑制能力，可進(jìn)一步開發(fā)為用于治療 及輔助治療2型糖尿病的藥品。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不能作為對(duì)本發(fā)明的限定。
[0033] 1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對(duì)甲苯磺?；?D-呋喃核糖的合成
[0034] 取D-核糖懸浮于無(wú)水丙酮和無(wú)水甲醇的混合液中，加入無(wú)水硫酸鎂和對(duì)甲苯磺 酸于40~45°C攪拌反應(yīng)4h;過(guò)濾，乙酸乙酯萃取，得到淺黃色液體；在該黃色液體中加入 三乙胺，〇°C下滴加含有對(duì)甲苯磺酰氯的無(wú)水二氯甲烷溶液，滴畢，0~5°C攪拌5h，加水?dāng)?拌30min，萃取，減壓濃縮，濃縮物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體；
[0035] 反應(yīng)方程式如下：
[003。
[0037] 1，2, 3-三唑的合成
[0038] 將疊氮化鈉溶解于DMS0中，加熱攪拌，將苯基硝基烯烴化合物溶解于DMS0中，用 恒壓滴液漏斗緩慢滴加入疊氮化鈉溶液中，控制滴加速度，反應(yīng)溫度為80°C。待滴加完畢 后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再次用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫 酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到黃棕色固體。再進(jìn)一步反應(yīng)得到5位上有取代的三 唑。
[0039] 反應(yīng)方程式如下：
[0040]
[0041] 1，2, 3-三唑糖綴合物的合成
[0042] 將1，2, 3-三唑類化合物和1-甲基-2, 3-0-異亞丙基-5-0-對(duì)甲苯磺?；?D-呋 喃核糖加入到圓底燒瓶中，加入少量堿，加入DMF做溶劑，在70°C~100°C的條件下進(jìn)行反 應(yīng)，反應(yīng)6h，反應(yīng)結(jié)束后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再次用飽和食鹽水洗滌 有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到通式化合物I。
[0043] 反應(yīng)方程式如下：
[00441
[0045] 將通式化合物I加入到稀酸的水溶液中，70°C~100°C條件下反應(yīng)兩天。反應(yīng)結(jié)束 后，停止加熱，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再次用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫 酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到通式化合物II。
[0046] 反應(yīng)方程式如下：
[0050] 步驟1:化合物&1的合成，
[0051] 稱取疊氮化鈉（8. 7g，0. 13mol)溶解于35mLDMS0中，加熱攪拌，將苯基硝基烯烴 化合物（16.63g，0.llmol)溶解于30mLDMS0中，用恒壓滴液漏斗緩慢滴加入疊氮化鈉溶 液中，控制滴加速度為3秒滴加一滴，反應(yīng)溫度為80°C。待滴加完畢后，停止加熱并繼續(xù)攪 拌，冷卻至室溫；向混合液中加入氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，提取有機(jī)相，再次用飽和食 鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，過(guò)濾，減壓濃縮得到黃棕色固體。最后用 二氯甲烷以少量多次的原則洗滌所得產(chǎn)品，得到白色固體約14. 51g，收率為91%。
[0052] 步驟2 ;化合物匕的合成
[0053] 取5gD-核糖（30mmol)懸浮于30mL無(wú)水丙酮和10mL無(wú)水甲醇的混合液中，加 入4g(30mmol)無(wú)水硫酸鎂和0. 3g(2mmol)對(duì)甲苯磺酸于40~45°C攪拌反應(yīng)4h。過(guò)濾，乙 酸乙酯萃取，得到淺黃色液體。在該黃色液體中加入4.6mL(33.lmmol)三乙胺，0°C下滴加 30mL含有5. 8g(33.lmmol)對(duì)甲苯磺酰氯的無(wú)水二氯甲烷溶液，滴畢，0~5°C攪拌5h，加 水5mL攪拌30min，萃取，減壓濃縮，濃縮物用無(wú)水乙醇重結(jié)晶，得到白色固體（8. 63g收率 72. 4% ) 〇
[0054] 步驟3 ;化合物Cl的合成
[0055] 取苯三唑（化合*a1)300mg，l-甲基-2,3-0-異亞丙基-5-0-對(duì)甲苯磺?；?0-呋 喃核糖（化合物bl) 878mg，碳酸鉀600m