一鍋法合成α-糖基化合物的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于化學合成方法學領域，具體涉及到立體選擇的糖基化反應，即在相應條件下形成α-糖苷鍵結合的寡糖或糖綴物方法。
【背景技術】
[0002]碳水化合物在生物的研究進展中占有重要作用，在過去的研究中，糖化學的重要性得到了越來越廣泛的關注，因此，糖的合成起到越來越關鍵的作用。糖苷鍵的有效形成在糖化學中占有重要的地位。最初，由于作為糖給體的碘糖不穩(wěn)定性，一般使用溴糖或氯糖代替他們(J.Am.Chem.Soc.1975, 97, 4056 - 4062)，1974 年，Kronzer 和 Schuerch (Carbohydr.Res.1974，34，71 - 78)研究證實碘糖在反應過程中比溴基、氯糖具有更多的有利條件，如反應時間更短且形成的化合物在空間上具有更好的選擇性，因此得到人們重視。隨著Stachulski (Chem.Commun.2003, 1266 - 1267)課題組發(fā)現(xiàn)碘糖在室溫下具有一定的穩(wěn)定性，碘糖在糖類化合物的合成中得到越來越多的應用。
[0003]在保護糖的時候，盡管TMS(三甲基硅烷基)作為保護基在反應中較易制備和脫除，但同樣由于它的不穩(wěn)定性在應用上受到限制，實驗中大多會采用具有一定穩(wěn)定性的芐基或乙?；?J.Carbohydr.Chem.2005，24，463 - 474)來進行反應，但這些保護基團在制備和去除時都需要經(jīng)過多步的分離和純化。Hindsgaul等(J.Carbohydr.Chem.1998，17，1181 - 1190)成功地將全TMS保護的糖碘作為有效的糖供體。隨后，越來越多的研究人員研究將TMS作為保護基團用于實驗中。
[0004]之前已經(jīng)有文獻報道通過TMS碘糖將直鏈醇進行結合，但目前通過TMS碘糖將兩種糖進行結合并單一形成α鍵或與TMS保護的醇反應還未見報道。同時我們實驗室之前研究出一新的方法可以在溫和的條件下對全TMS保護的化合物的特定區(qū)域進行TMS去保護，進一步簡化了實驗步驟，并很容易獲得帶單羥基的糖受體。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明正是針對現(xiàn)有技術中存在的缺陷所作出的改進，提出了一種新的一鍋法合成α -糖基化合物的高效、溫和的方法，以三乙胺或Ν，Ν_ 二異丙基乙胺或2，6-二叔丁基吡啶或4- 二甲氨基吡啶為催化劑，正四丁基季銨鹽為相轉移催化劑，一鍋法合成單一 α -糖基化合物。
[0006]本發(fā)明具體是通過如下技術方案來實現(xiàn)的:
[0007]本發(fā)明公開了一種一鍋法合成α -糖基化合物的方法，以全TMS保護的糖基碘為糖給體，單羥基TMS糖為糖受體，以有機試劑為溶劑，在特定催化劑和相轉移催化劑作用下，控制在室溫下攪拌12h，糖給體和糖受體結合生成全TMS保護的單一的α -糖苷鍵連接的寡糖或糖綴物，再向其中加入40%的乙酸溶液，即可去TMS保護，得到具α -糖苷鍵寡糖或糖綴物。
[0008]作為進一步地改進，本發(fā)明所述的糖給體底物是還原性的單糖或還原性的多糖；其中所述的單糖和多糖，只要具有還原性的，均可以應用于本發(fā)明的技術方案當中。
[0009]作為進一步地改進，本發(fā)明所述的糖受體底物是帶單羥基的TMS保護的單糖或帶單羥基的TMS保護多糖或帶單羥基的TMS保護的多元醇；其中所述的糖受體底物的選擇，核心要點是帶單羥基的TMS保護的糖或多元醇，是均可以應用于本發(fā)明的技術方案中。
[0010]作為進一步地改進，本發(fā)明所述的有機試劑為二氯甲烷或苯。
[0011]作為進一步地改進，本發(fā)明所述的特定催化劑為三乙胺或N，N-二異丙基乙胺或2，6- 二叔丁基吡啶或4- 二甲氨基吡啶。
[0012]作為進一步地改進，本發(fā)明所述的相轉移催化劑為正四丁基碘化銨或正四丁基溴化銨或正四丁基氯化銨。
[0013]作為進一步地改進，本發(fā)明所述的反應方法中，糖受體與糖給體、催化劑、相轉移催化劑的摩爾比為1:2?4:2?4:3?6。
[0014]作為進一步地改進，本發(fā)明的反應溫度控制在0?35°C。
[0015]發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，以全TMS保護的糖基碘為糖給體，單羥基TMS糖為糖受體，以有機試劑為溶劑，三乙胺或N，N- 二異丙基乙胺或2，6- 二叔丁基吡啶或4- 二甲氨基吡啶為特定催化劑，正四丁基季銨鹽為相轉移催化劑，控制在室溫下攪拌12h，糖給體和糖受體在上述條件下會結合生成全TMS保護的單一的α -糖苷鍵連接的寡糖或糖綴物；再向其中加入40%的乙酸溶液，即可去TMS保護，形成具α -糖苷鍵連接的寡糖或具α -糖苷鍵糖綴物。
[0016]本發(fā)明的有益效果為:
[0017]1.區(qū)域選擇性高，僅得到單一的α -糖苷鍵連接的糖化合物，提供一種新的α -糖苷鍵的合成方法；
[0018]2.與其他糖保護基相比，用TMS作為糖的保護基，保護與去保護的反應條件溫和，后處理簡單；提高了糖化學的效率；糖給體、糖受體的保護基都是TMS保護，去保護可簡化成一步；
[0019]3.優(yōu)先的催化劑溫和、廉價、易得、易處理；
[0020]4.從糖底物衍生糖給體，到其與糖受體反應，屬于一鍋法，減少了許多工作量、減少了設備，減少了處理用藥品、和后處理分離過程中目的物的損耗，減少了污染，提高了收率;
[0021]5.為糖生物研究研究提供了一種快速高效的先導糖化合物合成的方法。
【具體實施方式】
[0022]下面通過具體實施例對本發(fā)明的技術方案作進一步說明:
[0023]實施例1
[0024]以全TMS保護的半乳糖為糖給體，6位去保護的全TMS半乳糖醇為糖受體的二糖的合成:
[0025]將全TMS保護的半乳糖(170mg，0.313mmol)放入燒瓶1中，隊保護下溶于無水CH2CL2(lmL)，0°C攪拌下逐滴加入TMSI(45 yL，0.313mmol)，在此溫度下攪拌20min。在燒瓶2中加入6位去保護的全TMS半乳糖醇(49mg，0.104mmol)，正四丁基碘化錢(230mg,0.624mmol)，隊保護下溶于無水CH 2CL2 (2mL)，室溫下加入三乙胺(43.4 μ L，0.313mmol)攪拌15min。隨后將燒瓶1中的混合溶液逐滴加入到燒瓶2中，在室溫下攪拌12h。向其中加Λ 40%的乙酸溶液10mL，室溫下攪拌5h，二氯甲烷萃取，無水硫酸鎂干燥，減壓旋干，柱層析(乙酸乙酯/甲醇/水=8:2:1)，得到單一的α -1, 6糖苷鍵連接的二糖(21.6mg)，收率60.0%。其中糖給體底物葡萄糖、巖藻糖、甘露糖、木糖還可以是乳糖，替代實施例1中的半乳糖.；糖受體底物葡萄糖、甘露糖還可以是核糖，替代實施例1中的半乳糖，均可以實現(xiàn)本發(fā)明的技術方案。
[0026]NMR (400MHz, D20) δ 5.13 (d, J = 4.ΟΗζ, 0.45H)，4.85 (d, J =4.0Hz, 1H)，4.46 (d, J = 8.0Hz, 0.6H)，3.91 - 3.85 (m, 3H)，3.80 - 3.68 (m, 4H)，3.62 -3.5 (m, 5H) ；13C 匪R (400MHz, D20) δ 98.45，96.41，92.31，75.09，72.94，72.74，72.63，71.78，70.95，69.32，69.24，69.16，69.88，68.68，68.45，68.22，66.76，66.52，61.31，61.03 ；MS (ESI)calcd for 363.09，found 362.6[M+Na - 2H]~.