本發(fā)明涉及有機化學合成領域，具體涉及一種4-溴咔唑的制備方法。

背景技術：

咔唑類衍生物是一大類具有廣泛用途的中間體。其具有良好的光電性能，以咔唑為原料制備的其他衍生物廣泛運用于oled光電材料、醫(yī)藥、染料和農藥等領域。

咔唑上不同取代基位置的鹵代物通過不同的方法制備獲得。目前3-溴咔唑、2-溴咔唑、1-溴咔唑等咔唑類衍生物已經被廣泛的報道。其衍生物被廣泛運用于oled光電材料、醫(yī)藥、染料和農藥等領域。其合成方法大都是經過直接溴代、卡多根關環(huán)或者費歇爾吲哚法合成得到。

4-溴咔唑及其衍生物的制備方法報道較少，大都是經過鄰硝基苯硼酸和鄰溴碘苯進行suzuki偶聯(lián)后，再在亞磷酸三乙酯或者三苯基膦高溫作用下環(huán)化得到。原料價格昂貴，其中亞磷酸三乙酯氣味較大、用三苯基膦進行環(huán)化制備時過程中會產生大量的三苯基氧磷等副產物，且由于產品在高溫進行，最終產品顏色較深、純化較為困難。

此外，中國申請cn103936656a公開了一種合成4-溴咔唑的方法，該方法以領溴苯硼酸為原料，經過suzuki反應得2-溴-2’-硝基聯(lián)苯；然后2-溴-2’-硝基聯(lián)苯以亞磷酸三苯酯為還原劑合成產物4-溴咔唑。其同樣存在關環(huán)過程中產生大量三苯基膦副產物和純化困難的問題。目前需對4-溴咔唑的生產工藝進行改進，以期滿足日益增長的產品需求。

技術實現(xiàn)要素：

為解決上述問題，本發(fā)明提供一種反應條件溫和、后處理純化簡單、收率高、成本低的4-溴咔唑的制備新方法。

本發(fā)明所述4-溴咔唑的制備方法，其合成路線如下：

所述方法包括如下步驟：

(1)1,3-環(huán)己二酮和苯胺進行縮合反應制得3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮；

(2)所述3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮經環(huán)化反應制得1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮；

(3)所述1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮經還原制得4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑；

(4)所述4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑經溴代反應制得4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑；

(5)所述4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑經脫氫反應制得所述4-溴咔唑。

本發(fā)明所述的制備方法，各步驟的反應條件(如反應溫度，溶劑的選擇，產物的分離等)可采用本領域的常規(guī)可用手段，滿足能夠實現(xiàn)上述反應歷程制得4-溴咔唑即可。

僅為了進一步提高制備路線的質量，更好地實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明對所述制備方法的具體條件進行了如下優(yōu)化：

本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中，所述1,3-環(huán)己二酮和所述苯胺的理想摩爾投料比為1:0.9-1.05，優(yōu)選為1:1。在該投料比下，兩種原料均能夠充分反應，具有轉化率高，無其他多余雜質的優(yōu)點。

本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中所述縮合反應使用的催化劑為金屬氧化物；優(yōu)選所述金屬氧化物為氧化鋁、氧化鎂或氧化鈣中的一種；更優(yōu)選為氧化鋁。

其中，所述催化劑的理想摩爾用量為苯胺：催化劑＝1:0.1-0.2。

本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中所述縮合反應在溶劑中進行；所述溶劑優(yōu)選為甲苯，所述溶劑的理想用量為苯胺:溶劑＝1g:5-15ml。

本發(fā)明所述的方法，步驟(1)中所述縮合反應的反應溫度為100-120℃；優(yōu)選為108-110℃。

優(yōu)選地，步驟(1)中還包括中間產物的分離，具體為：將所述縮合反應得到的有機層經水洗至中性，然后干燥、濃縮，得所述3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮；該分離步驟能夠去除機械雜質及催化劑，有利于下一步反應的充分進行。

本發(fā)明所述的方法，步驟(2)中所述環(huán)化反應在鈀催化劑及無機堿的存在下進行；

其中，所述鈀催化劑為醋酸鈀、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀中的一種；優(yōu)選為醋酸鈀；

所述無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫中的一種；優(yōu)選為碳酸鉀。

優(yōu)選地，所述鈀催化劑的理想摩爾用量為3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮：鈀催化劑(摩爾比)＝1:0.01-1，更優(yōu)選1:0.02。

和/或，所述無機堿的理想用量為3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮:無機堿(摩爾比)＝1:2-3，優(yōu)選為1:2。

本發(fā)明所述的方法，步驟(2)中所述環(huán)化反應在溶劑中進行，所述溶劑為dmf、n,n-二甲基乙酰胺或nmp；優(yōu)選為dmf。其中，所述溶劑的理想用量為3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮:溶劑＝1g:5-15ml。

本發(fā)明所述的方法，步驟(2)中所述環(huán)化反應的理想反應溫度為80-140℃；優(yōu)選為80-100℃。

優(yōu)選地，步驟(2)中還包括中間產物的分離，具體為：將所述環(huán)化反應制得的產物過硅膠柱，然后將有機相水洗、干燥，得所述1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮；該純化步驟能夠去除機械雜質和催化劑，有利于下步反應的進行。

本發(fā)明所述的方法，步驟(3)中，所述1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮與硼氫化鈉進行還原反應；所述硼氫化鈉的摩爾用量為1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮：硼氫化鈉(摩爾比)＝1:1-3，優(yōu)選為1:2。

本發(fā)明所述的方法，步驟(3)中，所述還原反應在溶劑中進行，優(yōu)選溶劑的用量為1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮:溶劑＝1g:5-20ml；

更優(yōu)選所述溶劑為四氫呋喃。

本發(fā)明所述的方法，步驟(3)中所述還原反應的理想反應溫度為0-50℃；優(yōu)選為10-25℃。

優(yōu)選地，步驟(3)中還包括中間產物的分離，具體為：加水將所述還原反應淬滅，將所得產物用二氯甲烷提取，水洗、干燥，得所述4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑。

本發(fā)明所述的方法，步驟(4)中所述溴代反應采用的溴化試劑為氫溴酸或三溴氧磷；優(yōu)選為氫溴酸；所述溴化試劑的用量為4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑:溴化試劑＝1:1-1.1。

更理想地，當所述溴化試劑為氫溴酸時，其以溶液形式存在，氫溴酸溶液的合適濃度為30％-60％，優(yōu)選為48％。

本發(fā)明所述的方法，步驟(4)中所述溴代反應在催化劑的催化下進行，優(yōu)選所述催化劑為溴化鐵。

最優(yōu)選地，所述催化劑的用量為1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮：溴化鐵(摩爾比)＝1:0.1-0.5。

本發(fā)明所述的方法，步驟(4)中所述溴代反應的反應溫度為-20-50℃；優(yōu)選為10～20℃。

優(yōu)選地，步驟(4)中還包括中間產物的分離，具體為：水洗所述溴代反應得到的有機相，干燥、濃縮，得所述4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑。

本發(fā)明所述的制備方法，步驟(5)中，所述4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑在四氯苯醌的存在下進行脫氫反應；優(yōu)選所述4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑和四氯苯醌的摩爾比為＝1:2-4；

其中，四氯苯醌的用途為脫氫劑，該四氯苯醌價格低廉具有良好的溶解性，使得該反應具有高轉化率、后處理簡單易行。

本發(fā)明所述的制備方法，步驟(5)中所述脫氫反應在溶劑中進行，優(yōu)選所述溶劑的用量為4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑:溶劑＝1g:5-20ml；更優(yōu)選所述溶劑為甲苯。該溶劑下反應轉化率較高、后處理簡單，溶劑便于回收套用。

本發(fā)明所述的制備方法，步驟(5)中所述脫氫反應的反應溫度為90-130℃；優(yōu)選為100-110℃。

優(yōu)選地，步驟(5)中還包括產物的分離步驟，具體為：水洗所述脫氫反應得到的有機相，干燥后，過硅膠柱，然后重結晶，即得所述4-溴咔唑。

優(yōu)選地，上述步驟(1)-(5)均在惰性氣體保護下進行；所述惰性氣體優(yōu)選為氮氣。

優(yōu)選地，本發(fā)明所述4-溴咔唑的制備方法包括在惰性氣體保護下的如下步驟：

(1)1,3-環(huán)己二酮和苯胺在金屬氧化物的存在下在甲苯中進行縮合反應，制得3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮；

(2)所述3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮在鈀催化劑及無機堿的存在下進行環(huán)化反應，制得1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮；

所述鈀催化劑為醋酸鈀、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀或三(二亞芐基丙酮)二鈀中的一種；所述鈀催化劑的摩爾用量為3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮：鈀催化劑＝1:0.01-1；

和/或，所述無機堿為碳酸鉀、碳酸鈉或碳酸銫中的一種；所述無機堿的摩爾用量為3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮：無機堿＝1:2－3；

(3)所述1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮與硼氫化鈉在四氫呋喃中進行還原反應，制得4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑；

所述硼氫化鈉的用量為1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮：硼氫化鈉＝1:1-3；

(4)所述4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑在溴化試劑和催化劑的存在下進行溴代反應，制得4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑；

所述溴化試劑為氫溴酸或三溴氧磷，所述溴化試劑的用量為4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑：溴化試劑＝1:1-1.1；

所述催化劑為溴化鐵；

(5)所述4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑在四氯苯醌的存在下在甲苯中進行脫氫反應，即得所述4-溴咔唑；所述4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑和四氯苯醌的摩爾比為＝1:2-4。

本發(fā)明采用價格低廉的1,3-環(huán)己二酮和苯胺等常規(guī)原料，替代了鄰硝基苯硼酸和鄰溴碘苯等價格昂貴的原料，所得中間體可在不純化的情況下，直接簡單處理后直接投下一步反應。后處理簡單、收率較高，總收率可達80％以上，氣相色譜含量能達99％。

本發(fā)明采用環(huán)化后還原、溴代、脫氫等較為溫和的過程替代了亞磷酸三乙酯、三苯基膦等高溫反應，溫和的實現(xiàn)了4-溴咔唑的制備。降低了工業(yè)化生產對設備等條件的要求，節(jié)省能源的同時，有利于實現(xiàn)工業(yè)化生產。

具體實施方式

以下實施例用于說明本發(fā)明，但不用來限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明中所使用的基本原材料均為常規(guī)市售產品。

實施例1

本實施例提供一種4-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：

(1)在氮氣保護下，將苯胺18.6g(分子量93.13，0.2mol)、1,3-環(huán)己二酮22.4g(分子量112.13，0.2mol)、氧化鋁2.0g(分子量101.96，0.02mol)、甲苯224ml加入到帶有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計和油浴加熱裝置的反應瓶中。升溫至110℃，反應4小時后結束反應，將所得有機相水洗至中性，并用20g硫酸鈉干燥1小時，然后濃縮有機相至干，得類白色固體3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮37.3g(分子量187.24，0.2mol)；ms(fab)：m/z187(m+)；

(2)在氮氣保護下，將步驟(1)制得的3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮、醋酸鈀0.9g(分子量224.29，0.004mol)以及碳酸鉀55.2g(分子量138，0.4mol)加入至dmf373ml中，升溫至100℃反應8小時后結束反應，將所得產物過18g硅膠柱，過柱液倒入3740ml水中，抽濾，烘干得棕黃色中間體1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮36.4g；ms(fab)：m/z185(m+)；

(3)將步驟(2)制得的中間體1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮用364ml四氫呋喃溶解，于15℃下分3批加入硼氫化鈉15.1g(分子量37.83，0.4mol)中，在此溫度下反應2小時后，加入36.4ml水淬滅反應，將所得產物用364ml二氯甲烷萃取，水洗后，用20g硫酸鈉干燥，得4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑；

(4)將步驟(3)所得的有機相降溫至20℃，向其中加入hbr溶液(48％濃度)33.7g(分子量81，0.2mol)和溴化鐵5.9g(分子量295.5，0.02mol)。在20℃反應4小時后結束反應，水洗有機相至中性，用20g硫酸鈉干燥后，濃縮至干，得中間體4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑49g；ms(fab)：m/z250(m+)；

(5)將步驟(4)所得的中間體4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑、甲苯490ml、四氯苯醌(分子量245.88，0.44mol)加入到反應瓶中，在110℃下反應4小時后結束反應。將所得有機相水洗至中性，用20g硫酸鈉干燥，然后過18g硅膠柱除色，過柱液濃縮至剩余49ml后，向其中加入100ml乙醇，在15℃下結晶，抽濾、烘干，得白色粉末4-溴咔唑38.8g。

本實施例所述方法制得的4-溴咔唑的總收率為78.6％，純度為99.36％。

產物熔點：104.8℃-105.6℃。ms(fab)：m/z246(m+)。元素分析c12h8brn：理論值c:58.51％；h：3.25％；br：32.51％；n：5.68％。實測值c:58.53％；h：3.26％；br：32.5％；n：5.67％。

實施例2

本實施例提供一種4-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：

(1)在氮氣保護下，將苯胺18.6g(分子量93.13，0.2mol)、1,3-環(huán)己二酮22.4g(分子量112.13，0.2mol)、氧化鎂0.8g(分子量40.30，0.02mol)、甲苯224ml加入到帶有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計和油浴加熱裝置的反應瓶中。升溫至110℃，反應4小時后結束反應，將所得有機相水洗至中性，并用20g硫酸鈉干燥1小時，然后濃縮有機相至干，得類白色固體3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮37.4g(分子量187.24，0.2mol)；

(2)在氮氣保護下，將步驟(1)制得的3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮、1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀2.92g(分子量731.71，0.004mol)以及碳酸銫130.3g(分子量325.82，0.4mol)加入至n,n-二甲基乙酰胺374ml中，升溫至80℃反應8小時后結束反應，將所得產物過18g硅膠柱，過柱液倒入3740ml水中，抽濾，烘干得棕黃色中間體1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮36.4g；

(3)將步驟(2)制得的中間體1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮用364ml四氫呋喃溶解，于20℃下分3批加入硼氫化鈉15.1g(分子量37.83，0.4mol)，在此溫度下反應2小時后，加入36.4ml水淬滅反應，將所得產物用364ml二氯甲烷萃取，水洗后，用20g硫酸鈉干燥，得4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑；

(4)將步驟(3)所得的有機相降溫至15℃，向其中加入hbr溶液(48％濃度)33.7g(分子量81，0.2mol)和溴化鐵5.9g(分子量295.5，0.02mol)。在15℃下反應4小時后結束反應，水洗有機相至中性，用20g硫酸鈉干燥后，濃縮至干，得中間體4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑48.9g；

(5)將步驟(4)所得的中間體4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑、二乙苯489ml、四氯苯醌(分子量245.88，0.44mol)加入到反應瓶中，在110℃下反應4小時后結束。將所得有機相水洗至中性，用20g硫酸鈉干燥，過18g硅膠柱除色，過柱液濃縮至剩余45ml后，向其中加入150ml乙醇，在10℃下結晶，抽濾、烘干，得白色粉末4-溴咔唑40.2g。

本實施例所述方法制得的4-溴咔唑的總收率為81.6％，純度為99.1％。

實施例3

本實施例提供一種4-溴咔唑的制備方法，具體地，所述方法包括如下步驟：

(1)在氮氣保護下，將苯胺18.6g(分子量93.13，0.2mol)、1,3-環(huán)己二酮22.4g(分子量112.13，0.2mol)、氧化鋁2.0g(分子量101.96，0.02mol)、甲苯224ml加入到帶有機械攪拌、回流冷凝管、溫度計和油浴加熱裝置的反應瓶中。升溫至110℃，反應4小時后結束反應，將所得有機相水洗至中性，并用20g硫酸鈉干燥1小時，然后濃縮有機相至干，得類白色固體3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮37.4g(分子量187.24，0.2mol)；

(2)在氮氣保護下，將步驟(1)制得的3-苯胺-環(huán)己烯-2-酮、三(二亞芐基丙酮)二鈀3.66g(分子量915.72，0.004mol)和碳酸鉀55.2g(分子量138，0.4mol)加入至nmp374ml中，升溫至80℃反應8小時后結束反應，將所得產物過18g硅膠柱，過柱液倒入3740ml水中，抽濾，烘干得棕黃色中間體1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮36.4g；

(3)將步驟(2)制得的中間體1,2,3,9-四氫咔唑-4-酮用364ml四氫呋喃溶解，于15℃下分3批加入硼氫化鈉7.6g(分子量37.83，0.2mol)，在此溫度下反應2小時后，加入36.4ml水淬滅反應，將所得產物用364ml二氯甲烷萃取，水洗后，用20g硫酸鈉干燥，得4-羥基-1,2,3,9-四氫咔唑；

(4)將步驟(3)所得的有機相降溫到15℃，向其中加入三溴氧磷57.3g(分子量286.69，0.2mol)。在15℃下反應4小時后結束反應，水洗有機相至中性，用20g硫酸鈉干燥后，濃縮至干，得中間體4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑49g；

(5)將步驟(4)所得的中間體4-溴-1,2,3,9-四氫咔唑、二甲苯490ml、二氯二氰基苯醌149.8(分子量227，0.66mol)加入到反應瓶中，在110℃下反應4小時后結束。將所得有機相水洗至中性，用20g硫酸鈉干燥，過18g硅膠柱除色，過柱液濃縮至剩余50ml后，向其中加入200ml乙醇，10℃結晶，抽濾，烘干，得白色粉末4-溴咔唑39.2g。

本實施例所述方法制得的4-溴咔唑的總收率為79.6％，純度為99.22％。

雖然，上文中已經用一般性說明及具體實施例對本發(fā)明作了詳盡的描述，但在本發(fā)明基礎上，可以對之作一些修改或改進，這對本領域技術人員而言是顯而易見的。因此，在不偏離本發(fā)明精神的基礎上所做的這些修改或改進，均屬于本發(fā)明要求保護的范圍。