本發(fā)明涉及醫(yī)藥、臨床、細(xì)胞生物學(xué)等
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及到利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成tnf-α抑制劑的新合成方法。
背景技術(shù)：
：類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，ra)是一種發(fā)病率很高的自身免疫性疾病，關(guān)于該疾病目前暫無有效的治療手段。作為一個促炎癥細(xì)胞分子，tnf-α在ra發(fā)病過程中發(fā)揮了非常重要的作用。因此，隨著生物制劑的不斷發(fā)展，使用tnf-α抑制劑在臨床上治療ra，得到了越來越多的應(yīng)用。正是由于tnf-α抑制劑所具有的這些應(yīng)用特點，使得合成tnf-α抑制劑在成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的一個研究熱點。我們利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成了一種tnf-α抑制劑在，其合成路線如下：本發(fā)明合成的tnf-α抑制劑，其結(jié)構(gòu)式如下：該發(fā)明通過羰基化反應(yīng)一鍋法合成了tnf-α抑制劑，為該類化合物的構(gòu)建提供了一條高效便捷的合成手段，對該類化合物的藥物研發(fā)具有積極而深遠(yuǎn)的影響。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明涉及利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成tnf-α抑制劑的方法。該方法以苯甲醛和2,6-二異丙基苯胺作為反應(yīng)原料經(jīng)胺醛縮合、氧化羰基化反應(yīng)，一鍋法合成tnf-α抑制劑。該方法具有合成工藝簡潔，原料廉價易得，反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點。本發(fā)明技術(shù)方案如下。利用羰基化反應(yīng)一鍋法合成tnf-α抑制劑的方法，合成路線如下：進(jìn)一步的，所述tnf-α抑制劑由化合物1與化合物2經(jīng)胺醛縮合、氧化羰基化反應(yīng)制得；所述化合物1為苯甲醛；所述化合物2為2,6-二異丙基苯胺；具體步驟如下：(1)取化合物1和化合物2于試管中，加入催化劑、氧化劑和溶劑，于10-60℃下攪拌1-48小時；(2)取步驟(1)反應(yīng)結(jié)束后的試管，套上充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球，于40-150℃下攪拌1-72小時，分離提純得到tnf-α抑制劑；所述一氧化碳和氧氣的體積比為10:1-1:10。進(jìn)一步的，所述催化劑為鈀鹽；所述氧化劑為氧氣，對苯醌，二氧化錳，碳酸銀，醋酸銅，氧化銅或過硫酸鉀；所述溶劑為甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合溶劑，其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合體積比例為1：100～100：1；所述羰基化反應(yīng)溫度為40-150℃。進(jìn)一步的，所述化合物1與化合物2的摩爾比為1：(1～4)。進(jìn)一步的，所述催化劑的加入量滿足：催化劑與化合物1的摩爾比為(0.05～0.5):1；所述氧化劑的加入量滿足：氧化劑與化合物1的摩爾比為(1～4):1。進(jìn)一步的，所述充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球壓力為1～100個大氣壓。進(jìn)一步的，所述具體步驟(1)的反應(yīng)時間為1-48小時；所述具體步驟(2)的反應(yīng)時間為1～72小時。進(jìn)一步的，羰基化反應(yīng)結(jié)束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間的體積比為1～40:1。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢在于：該方法為tnf-α抑制劑的合成提供了一種高效直接的合成手段，反應(yīng)條件溫和，原料簡單易得，通過羰基化反應(yīng)一鍋法即可構(gòu)建目標(biāo)產(chǎn)物，合成手段新穎獨特。附圖說明圖1為實施例1中得到的tnf-α抑制劑的核磁共振氫譜；圖2為實施例1中得到的tnf-α抑制劑的核磁共振碳譜。具體實施方式下面通過具體實施例對該發(fā)明作進(jìn)一步的描述。實施例1在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物tnf-α抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率45％。本實施例所得產(chǎn)品結(jié)構(gòu)見照圖1與圖2。實施例2在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例3在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例4在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入乙腈(ch3cn)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例5在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入1,4-二氧六環(huán)(dioxane)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例6在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入二甲基亞砜(dmso)作為溶劑，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例7在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為5:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物tnf-α抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率降為11％。實施例8在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為1:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例9在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于常溫下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例10在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于80攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，沒有檢測到目標(biāo)產(chǎn)物。實施例11在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于90攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)跟蹤檢測，只能檢測到痕量的目標(biāo)產(chǎn)物。實施例12在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于110攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物tnf-α抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率25％。實施例13在25ml的試管中加入苯甲醛0.2毫摩爾，2,6-二異丙基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑，體積比為10:1，于常溫下攪拌12小時。然后套上含有一氧化碳和氧氣氣體(體積比例1:1)的氣球作為羰基源，于120攝氏度下攪拌48小時。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物tnf-α抑制劑，所用的柱層析洗脫液為體積比為10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶劑，產(chǎn)率9％。上述實施例中的測試結(jié)果見表1和表2。表1表2t/℃(溫度)產(chǎn)率(％)常溫?zé)o反應(yīng)80090痕量10045110251209本發(fā)明的溶劑和溫度參數(shù)設(shè)定會使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高。目前關(guān)于該類化合物的合成多數(shù)使用單一溶劑作為反應(yīng)溶劑，但是本發(fā)明使用單一溶劑作為反應(yīng)溶劑時，都檢測不到目標(biāo)產(chǎn)物，只有換用甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)作為混合溶劑時，反應(yīng)才能發(fā)生。并且溶劑的配比也對反應(yīng)產(chǎn)率有很大影響，只有溶劑比例為phme/dmf(10:1)時，反應(yīng)的效果才是最好的；除此之外，本發(fā)明的溫度參數(shù)設(shè)定也會使反應(yīng)產(chǎn)率明顯提高。當(dāng)前第1頁12