一種合成多取代4-羰基奎寧類(lèi)化合物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化工中間體合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種合成多取代4-羰基奎寧類(lèi) 化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 奎寧類(lèi)化合物是一類(lèi)構(gòu)建天然產(chǎn)物的重要中間體骨架結(jié)構(gòu)，在農(nóng)藥及藥物中均有 此類(lèi)骨架結(jié)構(gòu)。在最近的這些年，關(guān)于合成結(jié)構(gòu)多樣的奎寧類(lèi)化合物的方法已不斷有人報(bào) 道過(guò)，傳統(tǒng)上通過(guò)構(gòu)建芳環(huán)形成，以及環(huán)修飾來(lái)構(gòu)建新的奎寧環(huán)。然而在這些方法中，用于 直接合成4-羰基奎寧類(lèi)化合物的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道很少。因此，尋找一種高效的、溫和條件下 合成4-羰基奎寧類(lèi)化合物的方法是成為科研工作者的重要任務(wù)。
[0003] 鑒于上述缺陷，本設(shè)計(jì)人，積極加以研究創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)了一種合成多取代4-羰基奎 寧類(lèi)化合物的方法，使其更具有產(chǎn)業(yè)上的利用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供一種合成多取代4-羰基奎寧類(lèi)化合物的方法，該方法成本 低、產(chǎn)率高、底物適用性廣、操作簡(jiǎn)單。
[0005] 本發(fā)明提出的一種合成多取代4-羰基奎寧類(lèi)化合物的方法，包括以下步驟：
[0006] (1)量取重氮化合物：銅催化劑=1:0. 01~1:0. 5摩爾比，將銅催化劑加入反應(yīng) 瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有機(jī)溶劑，然后，將溶解在有機(jī)溶劑中的重氮化合物〇. 5 小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中，滴加完畢后，向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC(yK溶液淬滅反應(yīng)，除去 溶劑，得到粗產(chǎn)物；
[0007] (2)將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚混合溶液進(jìn)行柱層析，乙酸乙酯和石油醚的體 積比為1:5~1:2，得到純產(chǎn)品。
[0008] 所述重氮化合物具有如下結(jié)構(gòu)通式，其中，札是氫、鹵素、烷基、芳香基團(tuán)、雜環(huán)基 團(tuán)中的任意一種，私是氛、鹵素、烷基、芳香基團(tuán)、雜環(huán)基團(tuán)中的任意一種，X是CHy NR、0、或者其它雜原子中的任意一種。
[0009]
[0010] 進(jìn)一步的，所述用于溶解銅催化劑的有機(jī)溶劑的用量為5~20mL/mmol重氮化合 物，所述用于溶解重氮化合物的有機(jī)溶劑的用量為10~40mL/mmol重氮化合物。
[0011] 進(jìn)一步的，所述銅催化劑為六氟乙酰丙酮銅、乙酰丙酮銅、三氟醋酸銅、三氟甲磺 酸銅、氯化銅、溴化銅、六氟磷銅、氯化亞銅、溴化亞銅、三氟甲磺酸亞銅、三氟醋酸亞銅中的 任意一種。
[0012] 進(jìn)一步的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，甲苯，鹵代苯，乙腈中的任意 一種。
[0013] 進(jìn)一步的，所述飽和NaHOVK溶液的用量為0. 5mL/mmol重氮化合物。
[0014] 本發(fā)明涉及的化學(xué)反應(yīng)機(jī)理如下面的反應(yīng)方程式所示：
[0015]
[0016] 其中的&，R2，X與上述結(jié)構(gòu)通式中的&，R2,X相同。
[0017] 金屬催化下，重氮化合物分解形成金屬卡賓，金屬卡賓與炔發(fā)生復(fù)分解反應(yīng)，最后 與疊氮基發(fā)生縮合一步形成多取代4-羰基奎寧類(lèi)化合物。
[0018] 借由上述方案，本發(fā)明至少具有以下優(yōu)點(diǎn)：該反應(yīng)是銅催化劑催化下的重氮化合 物的串聯(lián)反應(yīng)，該串聯(lián)反應(yīng)過(guò)程中只釋放出兩分子氮?dú)?，該反?yīng)具有效率高、反應(yīng)快、原子 經(jīng)濟(jì)性和易操作等特點(diǎn)，在藥物合成領(lǐng)域具有很廣闊的應(yīng)用實(shí)際前景。
[0019] 上述說(shuō)明僅是本發(fā)明技術(shù)方案的概述，為了能夠更清楚了解本發(fā)明的技術(shù)手段， 并可依照說(shuō)明書(shū)的內(nèi)容予以實(shí)施，以下以本發(fā)明的較佳實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明如后。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】作進(jìn)一步詳細(xì)描述。以下實(shí)施例用于 說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有 機(jī)溶劑二氯甲烷（2.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-苯丙基-2-炔-2-(2-疊氮苯 基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然 后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗 產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:5)得到4-羰基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn)率 為 97%。
[0023] 實(shí)施例2
[0024] 將催化劑Cu(hfacac)2(0. 05mmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加 入有機(jī)溶劑1，2-二氯乙烷（1.OmL)，攪拌條件下將8.OmL1，2-二氯乙烷的3-對(duì)氟苯丙 基-2-炔-2-(2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:5)得到4-羰 基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn)率為92%。
[0025] 實(shí)施例3
[0026] 將催化劑乙酰丙酮銅（O.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有 機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將4.OmL二氯甲烷的3-對(duì)氯苯丙基-2-炔-2-(2-疊 氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到4-羰基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn) 率為94%。
[0027] 實(shí)施例4
[0028] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.lmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有 機(jī)溶劑二氯甲烷（4.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-對(duì)溴苯丙基-2-炔-2- (2-疊 氮苯基）重氮乙酸酯（0. 2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0. 5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束， 然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到 粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:5)得到4-羰基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn) 率為95%。
[0029] 實(shí)施例5
[0030] 將催化劑氯化亞銅（0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下加入有機(jī) 溶劑甲苯（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL甲苯的3-對(duì)三氟甲基苯丙基-2-炔-2- (2-疊氮苯 基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng)體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然 后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓旋蒸除去溶劑，得到粗 產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:3)得到4-羰基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn)率 為 92%。
[0031] 實(shí)施例6
[0032] 將催化劑Cu(hfacac) 2 (0. 002mmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下 加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-對(duì)甲酸甲酯苯丙 基-2-炔-2-(2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到4-羰 基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn)率為95%。
[0033] 實(shí)施例7
[0034] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下 加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（1.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-對(duì)甲氧基苯丙 基-2-炔-2-(2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:2)得到4-羰 基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn)率為96%。
[0035] 實(shí)施例8
[0036] 將催化劑Cu(hfacac)2(0.Olmmol)加入反應(yīng)瓶中，用氮?dú)獗Ｗo(hù)，室溫條件下 加入有機(jī)溶劑二氯甲烷（l.OmL)，攪拌條件下將2.OmL二氯甲烷的3-對(duì)甲氧基苯丙 基-2-炔-2-(2-疊氮苯基）重氮乙酸酯（0.2_〇1)用自動(dòng)進(jìn)樣栗在0.5小時(shí)內(nèi)滴加到反應(yīng) 體系中。進(jìn)樣結(jié)束，然后向反應(yīng)體系滴加飽和NaHC03水溶液（0.lmL)用以淬滅反應(yīng)。減壓 旋蒸除去溶劑，得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物進(jìn)行柱層析（乙酸乙酯：石油醚=1:4)得到4-羰 基奎寧類(lèi)化合物。產(chǎn)率為96%。