新鹽及醫(yī)藥用圖
【專利說明】
[0001] 本申請是申請?zhí)枮?01280051625.X、申請日為2012年10月19日、發(fā)明名稱為"新 鹽及醫(yī)藥用途"的專利申請的分案申請。
技術(shù)領域
[0002] 本發(fā)明涉及4-[2-(5_氨基吡唑-4-基)-4-氯苯氧基]氯-2-氟普(1，3_噻唑-4-基） 苯磺酰胺的新穎醫(yī)藥用途、4-[2-(5_氨基-lfr吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]+氯-2-氟-N-(l，3-噻 唑-4-基）苯磺酰胺的經(jīng)改良的藥學上可接受的鹽及其組合物。
【背景技術(shù)】
[0003] 化合物4- [2- (5-氨基-1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν- (1，3-噻 唑-4-基）苯磺酰胺是電壓門控鈉通道（Nav)抑制劑，更具體而言是Navl. 7抑制劑，且作為 實施例788被公開于國際專利申請公開第W0 2010/079443號中，該專利申請公開的全部內(nèi) 容以引用方式并入本申請中。作為Navl. 7抑制劑，該化合物潛在地可用于治療寬范圍的病 癥，尤其是疼痛，包括：急性疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)病性疼痛；炎性疼痛；內(nèi)臟痛；包含術(shù)后 疼痛在內(nèi)的傷害性疼痛；以及混合疼痛類型，其涉及內(nèi)臟、胃腸道、顱結(jié)構(gòu)、肌骨骼系統(tǒng)、脊 柱、泌尿生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及CNS，其包括癌癥疼痛、背痛及口面疼痛。
[0004] 尿酸是人類中嘌呤新陳代謝的最終產(chǎn)物。在人類中，與許多其他動物不同，尿酸不 進一步分解，而主要（70%)排泄至尿液中，剩余30%在糞便中排泄。高尿酸血癥被定義為 尿酸過量產(chǎn)生或尿酸排泄減少，且可以血清尿酸（sUA)的過度產(chǎn)生或排泄不良或二者的組 合形式發(fā)生。在約90%的病例中腎臟尿酸排泄不良是高尿酸血癥的主要原因，而過度產(chǎn)生 是小于10%的病例中的原因。大于6. 8mg/dL的增加的sUA濃度導致尿酸以鹽形式（例如 尿酸單鈉）發(fā)生結(jié)晶，且導致這些晶體在關(guān)節(jié)中、腱上及周圍組織中沉淀。這些晶體（稱為 痛風石）觸發(fā)局部免疫介導的炎性反應，從而導致痛風。痛風的風險隨著sUA含量的增加 而增加。
[0005] 在約90 %的病例中腎臟尿酸排泄不良是高尿酸血癥的主要原因，而過度產(chǎn)生始小 于10%的病例中的原因。痛風的風險隨著尿酸含量的增加而增加。
[0006] 痛風是可以許多形式存在的疼痛狀況，但最常見的是通常發(fā)生于大腳趾、腳跟、 膝、手腕及手指中的急性炎性關(guān)節(jié)炎（紅腫、易傷、熱、腫脹關(guān)節(jié)）的復發(fā)性發(fā)作。
[0007] 用藥劑治療痛風以減少尿酸晶體炎癥及疼痛的病因及效應二者。
[0008] 通常用疼痛及抗炎藥物（例如非類固醇抗炎藥物（NSAIDs)、秋水仙堿及類固醇） 治療與痛風相關(guān)的疼痛。可使用減小sUA含量的藥劑治療痛風的病因。這些藥劑包括用 于以下方面的藥劑：抑制那些導致尿酸產(chǎn)生的酶，例如黃嘌呤氧化酶抑制劑（例如別嘌 醇（allopurinol)、非布司他（febuxostat)或疏異噪呤（tisopurine))或噪呤核苷磷酸 化酶（PNP)抑制劑（例如烏爾德辛（ulodesine));使尿酸新陳代謝，例如尿酸氧化酶-亦 稱為尿酸酶（例如培戈洛酶（pegloticase));或增加尿液中尿酸的排泄（促尿酸尿藥 (uricosuric))，促尿酸尿藥包括抑制負責腎臟重吸收尿酸回血液中的轉(zhuǎn)運蛋白的藥劑，例 如苯鵬達?。╞enziodarone)、依溴二酮（isobromindione)、丙橫舒（probenecid)及橫吡酮 (sulphinpyrazone)，及URAT-1 抑制劑（例如苯溴馬?。╞enzbromarone)) 〇
[0009]URAT-1亦稱為溶質(zhì)載體家族22 (有機陰離子/陽離子轉(zhuǎn)運蛋白）成員12,且由基 因SLC22A12編碼。人類遺傳分析已證實SLC22A12基因的多態(tài)性與血清尿酸的變化直接相 關(guān)。因此，尿酸轉(zhuǎn)運的抑制劑（例如URAT-1)可有效治療痛風。
[0010] 對提供更有效和/或耐受更好的痛風的新穎治療存在持續(xù)的需求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 令人意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺降低血尿酸含量。如本申請中所顯示， 4_ [2- (5-氨基-1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν- (1，3-噻唑-4-基） 苯磺酰胺是URAT-1的抑制劑。下文參考表5至9以及圖7和8中的數(shù)據(jù)更詳細論述 此尿酸降低效應。這些數(shù)據(jù)是使用由4-[2-(5_氨基-1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺及其甲苯磺酸鹽制備的口服分散體獲得 的。
[0012] 因此，4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻 唑-4-基）苯磺酰胺可用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病，例如高尿酸血癥，包括與高 尿酸血癥相關(guān)的腎臟病癥（例如尿路結(jié)石）；以及痛風，包括痛風石及痛風性關(guān)節(jié)炎。由此 亦得出4- [2- (5-氨基-1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν- (1，3-噻唑-4-基） 苯磺酰胺可用于治療URAT-1抑制劑適用的疾病。
[0013] 第一方面，本發(fā)明提供用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的4-[2-(5-氨 基- 1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν- (1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺或其藥 學上可接受的鹽。
[0014] 在一個實施方案中，所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是高尿酸血癥。
[0015] 在另一個實施方案中，所述與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病是痛風。
[0016] 另一方面，本發(fā)明提供用于治療URAT-1抑制劑適用的疾病的4-[2-(5_氨 基-1Η-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-Ν- (1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺或其藥 學上可接受的鹽。
[0017] 另一方面，本發(fā)明提供4-[2-(5_氨基-1Η-吡唑-4-基）-4_氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的 用途，所述藥物用于治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病。
[0018] 另一方面，本發(fā)明提供4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基）-4_氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N-(1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽在制備藥物中的 用途，所述藥物用于治療URAT-1抑制劑適用的疾病。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供一種治療與血尿酸含量升高相關(guān)的疾病的方法，該方法包 括施用有效量的4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻 唑-4-基）苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽。
[0020] 另一方面，本發(fā)明提供一種治療URAT-1抑制劑適用的疾病的方法，該方法包括施 用有效量的4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻 唑-4-基）苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽。
[0021] 令人意外的是，已發(fā)現(xiàn)4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽具有許多意想不到的特性， 使得它尤其適合于制備藥學上可接受的制劑。所述甲苯磺酸鹽相對于游離堿而言顯示出提 高的化學穩(wěn)定性，尤其在配制及儲存方面。其亦可以結(jié)晶形式制得，提供比游離堿更好的固 體形式穩(wěn)定性。令人意外的是，所述甲苯磺酸鹽顯示其解離方面的穩(wěn)定性大于其他鹽，且亦 證實具有良好水溶解度。
[0022] 因此，另一方面，本發(fā)明提供4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N- (1，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽。
[0023] 在一個實施方案中，4-[2-(5_氨基-1H-吡唑-4-基）-4_氯苯氧 基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻唑-4-基）苯磺酰胺的甲苯磺酸鹽是結(jié)晶固體。
[0024] 在又一個實施方案中，通過粉末X射線衍射（PXRD)圖案表征所述結(jié)晶固體，該圖 案通過使用CuKαIX射線輻射（波長=1。5406 顯示選自由下表4及4a所限定的峰組 的2- Θ (2 Θ)特征峰中的三個、四個、五個或六個。
[0025] 在又一個實施方案中，通過PXRD圖案表征所述結(jié)晶固體，該圖案通過使 用CuKaIX射線輻射（波長=1.5406A)顯示選自由以下峰組成的組中的任意三 個、四個、五個或六個 2Θ特征峰：9· 0 °、9· 3 °、10· 0 °、10· 7 °、1L6 °、12· 5 °、 12.9 °、13.2 °、13.8 °、14.4 °、16.0 °、16.6 °、17.5 °、17.8 °、18.1 °、21.4 ° 及23. 4 ° (+/-0· 2 ° 2Θ)，更優(yōu)選選自由以下峰組成的組：9· 0 °、9· 3 °、10. 0 °、 10.7°、11.6°、12.9°、13.2°、16.0°、16.6°、17.5°、17.8°、18.1°、21.4° 及 23.4° (+/-0.2。2Θ)，最優(yōu)選選自由以下峰組成的組：11.6°、12.9°、16.0°、17.5°、 17. 8。、18. 1。（+/-0· 2。2Θ) 0
[0026] 在又一個實施方案中，通過粉末X射線衍射（PXRD)圖案表征所述結(jié)晶固體，該 圖案通過使用CuKalX射線輻射（波長=1.540562人）顯示在9.0。、10.7。、16.0。、 21. 4°及23. 4。（+/-0· Γ 2 Θ)處的主要2-Θ (2 Θ)峰。
[0027] 4-[2-(5-氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯苯氧基]-5-氯-2-氟-N-(l，3-噻 唑-4-基）苯磺酰胺或其藥學上可接受的鹽（例如甲苯磺酸鹽）通常以與一種或多種藥學 上可接受的賦形劑結(jié)合的制劑形式被施用。本申請中使用術(shù)語"賦形劑"描述除上述苯磺 酰胺以外的任意成分。賦形劑的選擇在很大程度上將取決于諸如以下等因素：具體給藥方 式、賦形劑對溶解度及穩(wěn)定性的影響及劑型的性質(zhì)。
[0028] 另一方面，本發(fā)明提供藥物組合物，其包含4- [2- (5-氨基-1H-吡唑-4-基）-4-氯 苯氧基