一種奧美沙坦酯關(guān)鍵中間體及奧美沙坦酯的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種奧美沙坦酯關(guān)鍵中間體及奧美沙坦酯的制備和精制方法，屬于醫(yī) 藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 奧美沙坦酯作為血管緊張素II受體Α?\拮抗劑，本品對不同程度的高血壓降壓作 用均較好，患者耐受性好。奧美沙坦酯為前藥，口服后在小腸壁水解為活性代謝產(chǎn)物奧美沙 坦，血中半衰期長，口服吸收不受食物影響。從尿和腸道排泄，具有口服一次全天降壓，肝腎 功能障礙者服用方便。與同類藥比較，奧美沙坦酯存在以下顯著特點(diǎn)：1.選擇性強(qiáng)；2.降壓 效果受外界因素影響小，利于聯(lián)合用藥；3.降壓效果更顯著（優(yōu)于氯沙坦鉀、纈沙坦、厄貝 沙坦）；4.降壓迅速、持久，不反跳、不耐藥，不良反應(yīng)輕微。
[0003] 奧美沙坦酯化學(xué)名為：4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-[[2'-(1Η-四 唑-5-基）聯(lián)苯-4-基]甲基]咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基） 甲基酯。分子式：C29H3QN606，分子量：558. 59,結(jié)構(gòu)式如下式I所不：
[0004]
[0005]日本三共株式會(huì)社發(fā)明了以咪唑化合物與聯(lián)苯甲基化合物反應(yīng)制備奧美沙坦酯。 此方法反應(yīng)不完全、4-(1-羥基-1-甲基）乙基上的羥基與聯(lián)苯部分醚化而引起副產(chǎn)物，導(dǎo) 致選擇性差、副產(chǎn)物多、后繼分離困難，收率低，難以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。因此，需要改進(jìn)奧美 沙坦酯的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種高純度奧美沙坦酯的制備 方法。通過工藝改進(jìn)，用氫氧化鈉代替氫氧化鋰，使反應(yīng)條件溫和，選擇性高，副反應(yīng)少，易 于分離，降低生產(chǎn)成本，提高收率。簡化操作，提高產(chǎn)品質(zhì)量，回收利用溶劑，有利環(huán)保，更適 合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0008] 第一方面，本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式如下式III所示的三苯甲基奧美沙坦的制備方 法，
[0009]
[0010] 該方法的合成路線如下：
[0012] 根據(jù)本發(fā)明第一方面，所述的制備方法包括以下步驟：
[0013] 將4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基）苯基] 苯基）甲基咪唑-5-羧酸乙酯（即化合物II)在1，4-二氧六環(huán)（即二惡烷）溶劑中、在堿 性條件下充分反應(yīng)，調(diào)pH值至酸性，制得4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三 苯甲基四唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)。
[0014] 具體地，根據(jù)本發(fā)明第一方面，所述的制備方法包括以下步驟：
[0015] 向反應(yīng)容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸乙酯（即化合物II)和1，4-二氧六環(huán)，攪拌 使其溶解，加熱升溫，加入氫氧化鈉水溶液，充分反應(yīng)；用乙酸乙酯萃取，用乙酸水溶液調(diào)節(jié) pH值至酸性，抽濾，干燥，制得4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的制備方法，其中：
[0017] 優(yōu)選地，所述4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸乙酯（即化合物II)與氫氧化鈉的摩爾比為 1:2 ~4 ;
[0018] 優(yōu)選地，所述加熱溫度為40~50°C，進(jìn)一步優(yōu)選為45°C ;
[0019] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)時(shí)間為3~6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4. 5h ;
[0020] 優(yōu)選地，所述乙酸溶液的質(zhì)量濃度為10%~30%，進(jìn)一步優(yōu)選為20% ;
[0021] 優(yōu)選地，所述調(diào)節(jié)pH值至3~5。
[0022] 第二方面，本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式如下式V所示的三苯甲基奧美沙坦酯的制備方 法，
[0023]
[0024] 該方法的合成路線如下：
[0026] 根據(jù)本發(fā)明第二方面，所述的制備方法包括根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的制備方 法。
[0027] 具體地，根據(jù)本發(fā)明第二方面，所述的制備方法包括以下步驟：
[0028] 將三苯甲基奧美沙坦（即化合物III)與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊 烯-2-酮（即化合物IV)在含有無水碳酸鉀的DMA(即N，N-二甲基乙酰胺）溶劑中充分反 應(yīng)，制得1-[[ [2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4- (1-羥 基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基）甲酯（即化 合物V)。
[0029] 更具體地，根據(jù)本發(fā)明第二方面，所述的制備方法包括以下步驟：
[0030] 向反應(yīng)容器中加入4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)、無水碳酸鉀和DMA，攪拌使其 溶解，加熱升溫；開始滴加4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮（即化合物IV) 和DMA的溶液，充分反應(yīng)；抽濾，向?yàn)V液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相加熱回流攪拌，冰 浴降溫析晶，抽濾，干燥，制得1_[[[2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲 基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊 烯-4-基）甲酯（即化合物V)。
[0031] 根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的制備方法，其中：
[0032] 優(yōu)選地，所述4-(1-羥基-1-甲基乙基）-2_丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四 唑-5-基）苯基]苯基）甲基咪唑-5-羧酸（即化合物III)與4-鹵代甲基-5-甲基-1，3-二 氧雜環(huán)戊烯-2-酮（即化合物IV)的摩爾比為1:1~4 ;
[0033] 優(yōu)選地，所述加熱溫度為35~55°C，進(jìn)一步優(yōu)選為40°C;
[0034] 優(yōu)選地，所述反應(yīng)時(shí)間為2~6h，進(jìn)一步優(yōu)選為4h。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明第二方面，所述三苯甲基奧美沙坦（即化合物III)可按現(xiàn)有技術(shù)制備 也可外購商品化產(chǎn)品；優(yōu)選地，所述三苯甲基奧美沙坦（即化合物III)的制備方法包括本發(fā) 明第一方面所述的方法。
[0036] 第三方面，本發(fā)明提供一種結(jié)構(gòu)式如下式I所示的奧美沙坦酯的制備方法，
[0037]
[0038] 該方法的合成路線如下：
a.
[0040] 根據(jù)本發(fā)明第三方面，所述的制備方法包括根據(jù)本發(fā)明第二方面所述的制備方 法。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明第三方面，所述的制備方法包括以下步驟：
[0042] 將1-[[[2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4-(1-羥 基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊烯-4-基）甲酯（即化 合物V)脫去三苯甲基得到所述奧美沙坦酯（即化合物I)。
[0043] 具體地，根據(jù)本發(fā)明第三方面，所述的制備方法包括以下步驟：
[0044] 向反應(yīng)容器中加入1-[[[2_(三苯甲基）-2H_四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲 基]-2-丙基-4-(1-羥基-1-甲基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代-1，3二氧環(huán)戊 烯-4-基）甲酯（即化合物V)和乙酸，攪拌，加熱升溫反應(yīng)，冰浴下，加入水?dāng)嚢?；抽濾，濾 液用二氯甲烷萃取，二氯甲烷相用醋酸溶液洗滌，洗滌后的醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并 有機(jī)相；減壓蒸出溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯，加熱攪拌，冷卻析出固體；抽濾，濾餅真空 干燥，即得所述奧美沙坦酯（即化合物I)。
[0045] 更具體地，根據(jù)本發(fā)明第三方面，所述的制備方法包括以下步驟：向反應(yīng)容器中加 入1- [[ [2-(三苯甲基）-2H-四氮唑-5-基]聯(lián)苯-4-基]甲基]-2-丙基-4- (1-羥基-1-甲 基乙基）咪唑-5-羧酸（5-甲基-2-氧代_1，3二氧環(huán)戊烯-4-基）甲酯（即化合物V)和 質(zhì)量濃度70% -75%乙酸，攪拌，加熱升溫至40°C_50°C，反應(yīng)2. 5-3h，冰浴下，加入水?dāng)嚢瑁?抽濾，濾液用二氯甲烷萃取（1-3次），二氯甲烷相用5%醋酸溶液洗滌（1-5次），洗滌后的 醋酸溶液用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相；減壓蒸出溶劑，剩余物中加入乙酸乙酯，加熱攪拌， 冷卻析出固體；抽濾，濾餅真空干燥得，即得所述奧美沙坦酯（即化合物I)。
[0046] 根據(jù)本發(fā)明第三方面，所述三苯甲基奧美沙坦酯（