一種n-甲氧羰基-l-纈氨酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種N?甲氧羰基?L?纈氨酸的合成方法，包括如下步驟：反應釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L?纈氨酸和三乙胺，升溫后向反應釜中滴加氯甲酸甲酯，反應完后，減壓蒸餾濃縮到漿狀后加入水，用鹽酸或者磷酸調(diào)節(jié)pH至1.0?2.0，結晶分離得到產(chǎn)品。本發(fā)明反應溫度比較溫和，安全系數(shù)低，環(huán)保，成本低。
【專利說明】
一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明屬于化學合成技術領域，具體涉及一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法。
【背景技術】
[0002] N-甲氧羰基-L-纈氨酸（簡稱M0C-L-纈氨酸）是這些抗病毒用藥的關鍵中間體，達 卡他韋，雷迪帕韋，維帕他韋等醫(yī)藥中間體大量使用M0C-L-纈氨酸。
[0003] 丙型病毒性肝炎簡稱丙型肝炎或丙肝，是一種由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的 病毒性肝炎。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球HCV的感染率約為3%，共約1.8億人。在美國丙肝患 者大約有320萬人。HCV感染主要包括免疫介導和HCV直接損傷兩種，感染以后導致肝臟發(fā)炎 以致肝功能下降甚至衰竭，病理表現(xiàn)以肝細胞壞死和淋巴細胞浸潤為主。大多數(shù)的丙肝患 者感染以后很久才發(fā)現(xiàn)肝損傷癥狀。感染20至30年有10%~20%的患者發(fā)展為肝硬化， 1%-5%患者會因發(fā)生肝細胞癌(HCC)死亡。而且肝硬化一旦出現(xiàn)失代償情況，如出現(xiàn)黃疸， 腹腔積液，靜脈曲張破裂出血，肝性腦病等，其生存率會急劇下降。
[0004] 美國FDA批準了 HarvonK復方索非布韋/雷迪帕韋）全口服、一天一次的抗丙肝上 市，用于治療基因1型的丙型肝炎感染。一個12周或8周療程。
[0005] Harvoni是吉利德抗丙肝重鎊產(chǎn)品Sovaldi (通用名：sofosbuvir索非布韋）和固定 劑量的蛋白酶NS5A抑制劑ledipasvir的復方組合。Harvoni是第一個批準用于治療基因1型 丙肝感染，且不需要聯(lián)合干擾素或利巴韋林的全口服抗丙肝方案。Harvoni既可以單藥使 用，也可以和其它口服制劑比如利巴韋林聯(lián)合使用。
[0006] 吉利德科技公司2016年1月4日宣布，美國FDA同意對該公司的索非布韋/維帕他韋 復方注射劑(下文稱S0F/VEL)的新藥申請實行優(yōu)先審評。
[0007] 該復方制劑每日注射一次且劑量固定，用于治療遺傳型1-6型慢性丙肝病毒(HCV) 感染，其成分之一索非布韋（sofosbuvir，S0F)于2013年12月獲FDA批準，商品名Sovaldi，是 一種核苷酸類似物聚合酶抑制劑;另一種成分維帕他韋(velpatasvir，VEL)是一種泛基因 型NS5A抑制劑，目前正在臨床試用期。吉利德公司在2015年10向美國FDA提出S0F/VEL的新 藥申請，F(xiàn)DA根據(jù)《處方藥使用者收費法案》(roUFA)規(guī)定，將目標批準日期定為2016年6月28 曰。
[0008] 達卡他韋（英文名Daclatasvir)是英國和日本上市的一種治療丙肝藥物，效果和 治療周期與索非布韋較為相似。
[0009] 所以合成質(zhì)量好低成本的M0C-L-纈氨酸具有很好的市場價值，目前未見有合成 M0C-L-纈氨酸的報道

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明提供一種合成N-甲氧羰基-L-纈氨酸的方法，反應步驟少，操作簡單，環(huán)保 性好，收率高。
[0011] 為了解決上述問題，本發(fā)明采用的技術方案是這樣的，一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸 的合成方法，包括如下步驟:反應釜中加入甲醇或者乙醇，依次加入L-纈氨酸和三乙胺，升 溫后向反應釜中滴加氯甲酸甲酯，反應完后，減壓蒸餾濃縮到漿狀后加入水，用鹽酸或者磷 酸調(diào)節(jié)pH至1.0-2.0，結晶分離得到產(chǎn)品。
[0012]合成路線如下：
[0014]優(yōu)選地，甲醇加入量是L-纈氨酸質(zhì)量的6.5-8倍。
[0015] 優(yōu)選地，三乙胺加入量是L-纈氨酸質(zhì)量的0.2-0.3倍。
[0016] 優(yōu)選地，L-纈氨酸與氯甲酸甲酯的摩爾比為1:2.52-3。
[0017] 優(yōu)選地，反應溫度55-65°C，反應時間為10-15h。
[0018] 本發(fā)明所述的N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法，相對于現(xiàn)有技術，具有如下優(yōu) 勢：
[0019] 1.收率高，收率可達85-90 %;
[0020] 2.成本低廉；
[0021] 3.環(huán)保，安全，反應溫度比較溫和，安全系數(shù)低，沒有固廢，母液可以回收套用，容 易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0022] 為了加深對本發(fā)明的理解，下面將結合實施例對本發(fā)明作進一步詳述，該實施例 僅用于解釋本發(fā)明，并不構成對本發(fā)明保護范圍的限定。
[0023] 實施例1
[0024] 反應釜中加入1500kg甲醇，加入L-纈氨酸200kg，加入三乙胺50kg，升溫到60°C滴 加410kg的氯甲酸甲酯，保溫反應12小時，在溫度為40°C，壓力為-0.085mpa的條件下進行減 壓濃縮到漿狀后加入水1200kg，用鹽酸調(diào)節(jié)pH到1.5,室溫結晶2小時，離心得到產(chǎn)品260kg。 經(jīng)檢測，純度:大于99 % ;手性純度:大于99.9 %。
[0025] 實施例2
[0026] 反應釜中加入1800kg乙醇，加入L-纈氨酸240kg，加入三乙胺60kg，升溫到63°C滴 加490kg的氯甲酸甲酯，保溫反應13小時，在溫度為43°C，壓力為-0.085mpa濃縮到獎狀加入 水1400kg，用磷酸調(diào)節(jié)pH到1.5，室溫結晶2小時，離心得到產(chǎn)品312kg，經(jīng)檢測，純度：大于 99 % ;手性純度:大于99.9 %。
[0027]以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例而已，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精 神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
【主權項】
1. 一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟:反應釜中加入 甲醇或者乙醇，依次加入L-纈氨酸和三乙胺，升溫后向反應釜中滴加氯甲酸甲酯，反應完 后，減壓蒸餾濃縮到漿狀后加入水，用鹽酸或者磷酸調(diào)節(jié)pH至1.0-2.0，結晶分離得到產(chǎn)品。2. 根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法，其特征在于，甲醇加 入量是L-繳氨酸質(zhì)量的6.5-8倍。3. 根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法，其特征在于，三乙胺 加入量是L-繳氨酸質(zhì)量的0.2-0.3倍。4. 根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法，其特征在于，L-纈氨 酸與氯甲酸甲酯的摩爾比為1:2.52-3。5. 根據(jù)權利要求1所述的一種N-甲氧羰基-L-纈氨酸的合成方法，其特征在于，反應溫 度為55-65 °C，反應時間為10-15h。
【文檔編號】C07C269/04GK105949085SQ201610393890
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月3日
【發(fā)明人】李鋼, 吳法浩, 高仰哲
【申請人】南京紅杉生物科技有限公司