專(zhuān)利名稱(chēng)：：低取代羥丙基纖維素粉末及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及低取代羥丙基纖維素，在藥物、食品等領(lǐng)域中制備制劑時(shí)，將該低取代羥丙基纖維素加入以提供崩解性或可壓縮性。具體而言，本發(fā)明特別涉及具有優(yōu)異可壓縮性和崩解性的低取代羥丙基纖維素。
背景技術(shù)：
：藥物、食品等領(lǐng)域中的固體制劑，僅由主要成分制備的制劑具有如下問(wèn)題當(dāng)給予藥物時(shí)，因?yàn)闆](méi)有獲得足夠的崩解性而不能充分發(fā)揮藥物的作用，并且由于其弱的可壓縮性使得由此制備的片劑或顆粒劑的形狀不能得以保持。在這種情況下，通過(guò)加入例如低取代羥丙基纖維素、羧甲纖維素的鈣鹽、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮或羧甲基淀粉等崩解劑可以改善其崩解性。此外，通過(guò)加入結(jié)晶纖維素或水溶性粘合劑可以改善其可壓縮性。己知低取代羥丙基纖維素是一種獨(dú)特的兼具崩解性和可壓縮性的添加劑。由于低取代羥丙基纖維素是非離子的，例如具有與離子性藥物反應(yīng)引起更小變化的優(yōu)點(diǎn)。日本專(zhuān)利申請(qǐng)審査公開(kāi)No.48-38858/1973和日本專(zhuān)利申請(qǐng)審査公開(kāi)No.57-53100/1982記載了低取代羥丙基纖維素可用作藥物的添加劑。根據(jù)日本專(zhuān)利申請(qǐng)審查公開(kāi)No.48-38858/1973、日本專(zhuān)利申請(qǐng)審査公開(kāi)No.57-53100/1982、日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.10-305084/1998、日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.11-322802/1999和日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.7-324101/1995的記載，列舉出制備堿性纖維素的方法，包括將片狀漿料浸泡在氫氧化鈉水溶液中然后擠壓的方法。該方法中，將片狀槳料浸泡在氫氧化鈉水溶液中，因此該漿料將吸收過(guò)量的氫氧化鈉水溶液。所以當(dāng)擠壓該漿料時(shí)，所制備的全部都是含有過(guò)量水或氫氧化鈉的堿性纖維素。因此，副反應(yīng)的選擇性提高，而作為主反應(yīng)的醚化反應(yīng)的效率降低。根據(jù)日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.l0-305084/1998的記載，將堿性纖維素和環(huán)氧丙垸反應(yīng)可得到常規(guī)的低取代羥丙基纖維素。醚化反應(yīng)中，纖維素的醚化反應(yīng)為主反應(yīng)，而環(huán)氧丙烷和水反應(yīng)生成丙二醇為副反應(yīng)。用于醚化反應(yīng)的環(huán)氧丙垸用量根據(jù)用作反應(yīng)催化劑的氫氧化鈉水溶液的用量改變而改變，存在當(dāng)所述堿性纖維素中水或氫氧化鈉的量過(guò)大時(shí)，反應(yīng)效率降低的問(wèn)題。另一方面，將氫氧化鈉水溶液滴入或者噴射而與粉末狀漿料混合的制備方法具有可任意調(diào)整堿性纖維素中水或氫氧化鈉的量的優(yōu)點(diǎn)。此外，根據(jù)日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.l0-305084/1998的記載，在對(duì)反應(yīng)粗產(chǎn)物中的剩余堿進(jìn)行中和的過(guò)程中，將反應(yīng)產(chǎn)物加入含有酸的熱水使得粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解，之后得到的低取代羥丙基纖維素具有與原料漿料中相同的纖維形態(tài)，其具有良好的可洗性，可以容易地被精制，但其粉碎性質(zhì)卻很差，因此不能得到具有優(yōu)異流動(dòng)性的粉末。日本專(zhuān)利申請(qǐng)審査公開(kāi)No.57-53100/1982記載了在完成醚化反應(yīng)后，通過(guò)部分中和水中的用作反應(yīng)催化劑的堿，部分溶解低取代羥丙基纖維素以控制纖維部分的方法。該方法中記載了當(dāng)剩余堿的量增加時(shí)，由于溶解使纖維狀物質(zhì)的量減少，使得到的粉碎產(chǎn)物具有髙的容積密度和優(yōu)良的流動(dòng)性。但在精制時(shí)，其可洗性降低。日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.10-305084/1998記載了當(dāng)洗滌和脫水的產(chǎn)物中的水含量為7090wt。/。時(shí)，其粉碎性質(zhì)得以改善，由此可得到一種壓縮度為42%或更低、安息角為48。或更小的低取代羥丙基纖維素粉末。還記載了使用沖擊式粉碎機(jī)例如錘式粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎。然而，在沖擊式粉碎機(jī)中，產(chǎn)物很容易受到粉碎原料的影響，產(chǎn)物的粉末性質(zhì)取決于粉碎原料的形狀。具體而言，當(dāng)使用沖擊式粉碎機(jī)粉碎纖維素原料時(shí)，那么得到的粉碎產(chǎn)物就是一種包含大量纖維狀粒子而又具有低流動(dòng)性的粉末，上述纖維原料可以通過(guò)日本專(zhuān)利申請(qǐng)審查公開(kāi)No.57-53100/1982記載的增加部分中和的量的方法，或通過(guò)將反應(yīng)產(chǎn)物加入含有與粗反應(yīng)產(chǎn)物中殘留氫氧化鈉等量的酸的水或熱水進(jìn)行中和而不進(jìn)行溶解步驟得到。此外，粉碎需要在短時(shí)間內(nèi)施加高能量，因此該方法的處理量和生產(chǎn)效率很低。此外，上述方法制備的低取代羥丙基纖維素存在如下問(wèn)題為了改善粉末的流動(dòng)性，而以更小的部分中和量進(jìn)行溶解時(shí)，纖維部分的量降低，因此可壓縮性降低。此外，為了改善粉末的可壓縮性，當(dāng)通過(guò)提高部分中和量使纖維部分的量增加時(shí)，又出現(xiàn)流動(dòng)性降低的問(wèn)題。根據(jù)日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審査公開(kāi)No.10-305084/1998得到的粉末以混合的方式含有纖維狀粒子和球形粒子，其中將洗滌和脫水的產(chǎn)物中的水含量控制在7090wt%。由于纖維狀粒子的影響，粉末的流動(dòng)性不足。因此，當(dāng)使用直接壓片法制備片劑時(shí)，片劑的重量偏差會(huì)很大。此外，由于球形粒子的可壓縮性低，使得所述混合粉末的可壓縮性不足。日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.ll-322802/1999記載了當(dāng)纖維狀粒子完全溶解時(shí)，可以得到具有高流動(dòng)性的低取代羥丙基纖維素。然而，由該方法得到的粉末的可壓縮性低。此外，日本專(zhuān)利申請(qǐng)審査公開(kāi)No.57-53100/1982記載了當(dāng)使用球磨機(jī)代替沖擊式粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎時(shí)，粉末的可壓縮性差。此外，當(dāng)使用球磨機(jī)進(jìn)行粉碎時(shí)，作為崩解劑重要性質(zhì)的溶脹性能很低。日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.2001-9316記載了水溶性纖維素醚，其中使用立式輥磨機(jī)粉碎漿料，因此使粉碎后漿料的容積密度增加，使得當(dāng)纖維素醚溶解在水中時(shí)，沒(méi)有溶解的纖維素的量很小。然而，水溶性纖維素醚不同于水不溶性低取代羥丙基纖維素，因?yàn)樗苄岳w維素醚沒(méi)有中和步驟，而該步驟對(duì)于制備低取代羥丙基纖維素非常重要。此外，日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.2001-9316沒(méi)有關(guān)于可壓縮性和崩解性的記載，而這些正是低取代羥丙基纖維素的重要性質(zhì)。日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.9-76233/1997記載了使用立式輥磨機(jī)制備纖維素醚的方法，但是，該方法同樣并不涉及水不溶性低取代羥丙基纖維素，而只涉及水溶性纖維素醚。日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.7-324101/1995記載了一種安息角為45?；蚋?、溶脹體積增長(zhǎng)率為100%或更大的低取代羥丙基纖維素，但該低取代羥丙基纖維素的可壓縮性很低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在解決上述常規(guī)的技術(shù)問(wèn)題，提供一種具有可壓縮性高、流動(dòng)性良好以及崩解性優(yōu)異的低取代羥丙基纖維素粉末及其制備方法。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明者進(jìn)行了深入研究，并發(fā)現(xiàn)具有可壓縮性高、流動(dòng)性良好和崩解性優(yōu)異的低取代羥丙基纖維素粉末可通過(guò)如下方法獲得將氫氧化鈉水溶液加入并與粉末狀漿料混合，制備堿性纖維素，所述堿性纖維素中氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1:0.3;將所述堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)；然后，在進(jìn)行溶解或不進(jìn)行溶解步驟后中和氫氧化鈉；將所述生成物洗滌和干燥；然后將干燥產(chǎn)物在粉碎步驟中壓實(shí)輾碎。具體而言，本發(fā)明提供一種低取代羥丙基纖維素粉末的制備方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的摩爾取代值(即每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元被羥丙基基團(tuán)取代的摩爾數(shù))為0.051.0，其不溶于水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；(3)中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥；以及(6)使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。此外，本發(fā)明提供一種低取代羥丙基纖維素粉末的制備方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05~1.0，其不溶于水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀槳料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；(3)不進(jìn)行將部分或全部所述粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解的步驟，中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥；以及(6)使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。優(yōu)選地，在所述洗滌和脫水步驟中，將所述生成物洗滌和脫水至其含水量不大于65wt%。此外，本發(fā)明提供一種平均粒徑為10100(im和使用BET法測(cè)定的比表面積至少為1.0mVg的低取代羥丙基纖維素粉末。優(yōu)選地，所述低取代羥丙基纖維素粉末在50MPa壓縮壓力下進(jìn)行壓縮時(shí)，其彈性回復(fù)率不大于7%。優(yōu)選地，當(dāng)吸水時(shí)，所述低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長(zhǎng)率至少為300%，其溶脹體積增長(zhǎng)速率至少為100%/min。優(yōu)選地，所述低取代羥丙基纖維素粉末的安息角不大于42。。此外，本發(fā)明提供了一種使用所述低取代羥丙基纖維素粉末制備的固體制劑。本發(fā)明所述的低取代羥丙基纖維素粉末具有高的流動(dòng)性、優(yōu)異的可壓縮性和優(yōu)異的溶脹性能，不論源自原料漿料的纖維狀形態(tài)。本發(fā)明所述的低取代羥丙基纖維素粉末，由于其具有優(yōu)異的可壓縮性和優(yōu)異的崩解性，因而具有該粉末加入片劑的量可降低，可使片劑的尺寸更小的優(yōu)點(diǎn)。圖1顯示實(shí)施例1所得粉末的電子顯微鏡照片。圖2顯示比較例4所得粉末的電子顯微鏡照片。圖3顯示比較例5得到粉末的電子顯微鏡照片。圖4顯示比較例6所得粉末的電子顯微鏡照片。圖5顯示實(shí)施例13和比較例1~3中所得粉末的溶脹體積增長(zhǎng)率隨時(shí)間的變化曲線。
發(fā)明內(nèi)容以下說(shuō)明本發(fā)明的方法。首先，所述粉末狀漿料可以使用任意粉碎方法制成，其用作本發(fā)明的原料。所述粉末狀漿料的平均粒徑優(yōu)選為60~300pm。從工業(yè)角度講，制備平均粒徑小于60pm的粉末狀漿料是無(wú)效的。如果平均粒徑大于300pm，那么其與氫氧化鈉水溶液的均勻度會(huì)很差。在制備堿性纖維素的步驟中，優(yōu)選將氫氧化鈉的水溶液滴入或噴射到粉末狀漿料并與生成物混合。此時(shí)，氫氧化鈉在醚化反應(yīng)中用作催化劑。優(yōu)選地，可以在內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中混合然后接著進(jìn)行醚化反應(yīng)的方法制備所述堿性纖維素；也可以將另一混合裝置中制備的堿性纖維素裝入反應(yīng)裝置中，然后進(jìn)行醚化反應(yīng)的方法制備所述堿性纖維素。此外，發(fā)現(xiàn)堿性纖維素中氫氧化鈉的量不僅影響者反應(yīng)效率，而且還影響最終產(chǎn)物的溶脹性能和可壓縮性。堿性纖維素中氫氧化鈉的最佳量為氫氧化鈉與無(wú)水纖維素(是指漿料中除去水分后的余量)的重量比為0.1:0.3。如果重量比小于O.l，那么當(dāng)產(chǎn)物吸水溶脹時(shí)，溶脹性能特別是溶脹體積增長(zhǎng)率會(huì)下降，崩解性會(huì)下降，可壓縮性也會(huì)下降。此外，如果重量比大于0.3，那么當(dāng)吸水時(shí)(稍后詳述)，溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率會(huì)下降，可壓縮性也會(huì)下降。加入的氫氧化鈉優(yōu)選為2040wt%的水溶液。接下來(lái)的醚化步驟可將堿性纖維素裝入反應(yīng)裝置中，氮?dú)獯迪?，然后將環(huán)氧丙垸作為醚化劑裝入反應(yīng)裝置中引發(fā)反應(yīng)。優(yōu)選地，每摩爾無(wú)水葡萄糖單元裝入大約0.1~1.0摩爾的環(huán)氧丙烷。反應(yīng)溫度大約為4080°C，反應(yīng)時(shí)間大約為1~5小時(shí)。應(yīng)當(dāng)注意的是在醚化反應(yīng)后，如果必要，可以進(jìn)行溶解步驟。該溶解步驟是在醚化反應(yīng)后，將部分或全部的粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解于水或熱水中。所使用的水或熱水的量根據(jù)待溶解的粗反應(yīng)產(chǎn)物的量而變化，但是用于溶解全部粗反應(yīng)產(chǎn)物的水的量與粗反應(yīng)產(chǎn)物中低取代羥丙基纖維素的重量比通常為0.5:10。為了進(jìn)一步提高洗滌和脫水步驟(稍后詳述)中的負(fù)載，改善低取代纖維素醚的可壓縮性，優(yōu)選不進(jìn)行所述溶解步驟。在接下來(lái)的中和步驟中，由于用作催化劑的氫氧化鈉殘留在反應(yīng)產(chǎn)物中，中和步驟優(yōu)選將粗反應(yīng)產(chǎn)物加入含有與氫氧化鈉等量的酸的水或熱水中進(jìn)行。或者，中和步驟也可以將含有等量酸的水或熱水加到該反應(yīng)產(chǎn)物中進(jìn)行。本說(shuō)明書(shū)中使用的酸的例子包括鹽酸、硫酸和硝酸等無(wú)機(jī)酸以及甲酸和乙酸等有機(jī)酸。在接下來(lái)的洗滌和脫水步驟中，在優(yōu)選使用水或熱水洗滌所得的中和產(chǎn)物的同時(shí)，優(yōu)選使用例如離心分離、抽濾和加壓過(guò)濾的方法進(jìn)行脫水。在所得的脫水產(chǎn)物的餅中的低取代羥丙基纖維素具有與原料漿料中相同的纖維形態(tài)。進(jìn)行溶解步驟后得到的脫水產(chǎn)物其脫水率約7090wt%，但是該比例取決于取代的摩爾數(shù)。沒(méi)有進(jìn)行溶解步驟得到的脫水產(chǎn)物其脫水率通常為65wt。/?；蚋?，從而可以減輕后續(xù)干燥步驟中的負(fù)載，并且提高了生產(chǎn)效率。此外，其優(yōu)點(diǎn)在于由于沒(méi)有包括溶解步驟，因而可以簡(jiǎn)化步驟。此外，考慮到產(chǎn)物的可壓縮性，當(dāng)粉碎纖維狀物質(zhì)時(shí)，獲得的產(chǎn)物具有較高的比表面積，因此具有較高的可壓縮性。對(duì)于干燥所得的脫水產(chǎn)物的干燥步驟而言，優(yōu)選在6012(TC使用流化床干燥設(shè)備或轉(zhuǎn)鼓式干燥設(shè)備等干燥設(shè)備進(jìn)行。粉碎步驟是將上述方法獲得的干燥產(chǎn)物壓實(shí)輾碎。對(duì)于該壓實(shí)輾碎，可以使用粉碎機(jī)，如輥磨機(jī)、球磨機(jī)、珠磨機(jī)或石磨機(jī)。在輥磨機(jī)中，由于旋轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)時(shí)發(fā)生的離心力或重力負(fù)載，輥?zhàn)踊蚯蚍D(zhuǎn)，同時(shí)在研磨壁上壓縮/剪切粉碎對(duì)象。其例子包括Ishikawajima-HarimaHeavyIndustriesCo.，Ltd.制造的IS車(chē)?yán)ツC(jī)、Kurimoto，Ltd.制造的VX輥磨機(jī)和MASUNOSEISAKUSHOLTD.制造的MS輥磨機(jī)。球磨機(jī)使用鋼球、磁球、卵石等作為研磨介質(zhì)。其例子包括KURIMOTOTEKKOKK制造的球磨機(jī)、OtsukaIronWorks制造的管磨機(jī)和FRITSCH制造的行星式球磨機(jī)。珠磨機(jī)與球磨機(jī)相似，不同之處在于，所用球的直徑較小，并且通過(guò)使裝置內(nèi)部以高速旋轉(zhuǎn)可進(jìn)一步增大球的加速度。其例子包括Ashizawa制造的珠磨機(jī)。石磨機(jī)可通過(guò)高速、窄間隙旋轉(zhuǎn)磨石進(jìn)行磨粉。其例子包括MASUKOSANGYOCO.，LTD.制造的Serendipiter。特別優(yōu)選為輥磨機(jī)，因?yàn)槠淇梢詼p少金屬異物的混入，安裝空間小同時(shí)生產(chǎn)效率高。認(rèn)為通過(guò)纖維狀物質(zhì)的纏結(jié)使常規(guī)沖擊粉碎制備的低取代羥丙基纖維素具有可壓縮性。基于這種認(rèn)識(shí)，當(dāng)為改善可壓縮性而增加纖維狀粒子時(shí)，流動(dòng)性會(huì)降低。然而，本發(fā)明所述的低取代羥丙基纖維素粉末盡管由于壓實(shí)輾碎失去纖維狀形態(tài)，但卻顯示出令人驚奇的高的可壓縮性。如日本專(zhuān)利申請(qǐng)審查公開(kāi)No.57-53100/1982和日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.l0-305084/1998記載的那樣，產(chǎn)物的粉末性質(zhì)通過(guò)下述方法調(diào)整在完成醚化反應(yīng)后，通過(guò)部分中和水中的作為反應(yīng)催化劑的氫氧化鈉，使部分低取代羥丙基纖維素溶解而控制纖維狀粒子的量。此外，日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.ll-322802/1999記載了通過(guò)完全溶解低取代羥丙基纖維素制備具有高流動(dòng)性的粉末。所有這些方法中，均采用利用沖擊力的沖擊式粉碎機(jī)如沖擊粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎。對(duì)于沖擊式粉碎機(jī)，產(chǎn)物很容易受粉碎原料的影響，并且產(chǎn)物的粉末性質(zhì)取決于粉碎原料的形狀。具體而言，當(dāng)使用日本專(zhuān)利申請(qǐng)審查公開(kāi)No.57-53100/1982和日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.10-305084/1998記載的通過(guò)提高部分中和量的方法，或者通過(guò)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，將反應(yīng)物加入含有與粗反應(yīng)產(chǎn)物中殘留的氫氧化鈉等量的酸的水或熱水中進(jìn)行中和反應(yīng)而不進(jìn)行溶解步驟得到的纖維狀原料，得到的粉碎產(chǎn)物為含有大量纖維狀粒子并具有低流動(dòng)性的粉末。本發(fā)明中，當(dāng)作為粉碎原料的纖維狀粒子被反復(fù)壓實(shí)輾碎時(shí)，失去源自原料漿料中的纖維狀形態(tài)和中空管狀形態(tài)，初級(jí)粒子會(huì)更小，因此比表面積增大。此外，由于失去源自原料漿料中的纖維狀形態(tài)，可以得到具有均勻粒子形狀的粉末。其次，優(yōu)選地，可以按照常規(guī)的方法將粉碎產(chǎn)物過(guò)篩，因此可以獲得目標(biāo)的低取代羥丙基纖維素粉末。本說(shuō)明書(shū)中篩的孔徑大約為75180,。優(yōu)選地，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的平均粒徑大約為10100pm，更優(yōu)選大約為2060fim。如果平均粒徑小于10|um，由于羥丙基纖維素為細(xì)粉狀態(tài)，其聚集性提高，因此粉末的流動(dòng)性會(huì)下降。如果平均粒徑大于100pm，其與藥物的均勻度會(huì)下降，則會(huì)使產(chǎn)物不均勻。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的比表面積優(yōu)選為1.0m2/g或更大。如果比表面積小于1.0m2/g，那么不能得到高的可壓縮性。己知的是，通常較高的粉末比表面積使粉末具有較高的可壓縮性。比表面積分析是在液氮溫度下，基于吸附到粉末顆粒表面上的分子的量獲得樣品比表面積的方法，其中分子的吸附占有面積是已知的。對(duì)于比表面積分析，可以使用基于惰性氣體在低溫和低濕度條件下的物理吸附的BET法。在該測(cè)量中，例如，可以使用MICROMERITICSGEMINI2375(SHIMADZUCORPORATION制造)。通常，通過(guò)降低平均粒徑可以增大比表面積。然而，如上所述，如果平均粒徑過(guò)小，那么粉末的聚集性增大，粉末的流動(dòng)性會(huì)下降。在本發(fā)明中，盡管粉末的平均粒徑要足以保證其流動(dòng)性，但通過(guò)壓實(shí)輾碎得到一種具有高比表面積的粉末。彈性回復(fù)率是反映粉末可壓縮性的指標(biāo)。彈性回復(fù)率可按照下列公式根據(jù)片劑厚度計(jì)算，所述片劑厚度是使用帶有平面接觸面的用于直徑為11.3mm的片劑的平杵，在壓縮壓力為50MPa下，將粉末壓縮成片劑重量為480mg的片劑厚度。彈性回復(fù)率={(30秒后的片劑厚度-最小片劑厚度)/(最小片劑厚度)}xioo本說(shuō)明書(shū)中，"最小片劑厚度"指使用具有固定下沖頭的平杵單元的上沖頭壓縮粉末時(shí)獲得的最低點(diǎn)，即片劑被壓縮至盡可能程度時(shí)的厚度。"30秒后的片劑厚度"指向上移去上沖頭之后30秒時(shí)的片劑厚度。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的彈性回復(fù)率優(yōu)選為7%或更小，并發(fā)現(xiàn)該低取代羥丙基纖維素粉末是與通常用作粘合劑的結(jié)晶纖維素相似的塑性變形體，同時(shí)該粉末是在壓縮態(tài)形成致密模制品的粉末。按照日本專(zhuān)利申請(qǐng)審查公開(kāi)No.57-53100/1982和日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.2001-9316記載的方法制備的粉末具有高的彈性回復(fù)率，因此是一種彈性變形體。例如可按下述方式測(cè)量本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹性能在壓縮壓力為lt下，將低取代羥丙基纖維素模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑；通過(guò)向其上滴水使片劑溶脹；并以此時(shí)的溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)溶脹性能。當(dāng)使用其中的氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1:0.3的堿性纖維素時(shí)，溶脹體積增長(zhǎng)率優(yōu)選為300%或更大，溶脹體積增長(zhǎng)速率優(yōu)選為100。/。/min或更大?？砂聪率龇绞降玫饺苊涹w積增長(zhǎng)率在壓縮壓力為lt下，將所述粉末模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑；連接帶有導(dǎo)管的沖頭代替上沖頭；通過(guò)該導(dǎo)管將水滴到研缽中的片劑上，使片劑吸水10分鐘；并得到此時(shí)的溶脹體積增長(zhǎng)率。滴水的速率為lml/min，滴IO分鐘?；谄瑒┖穸鹊淖兓?，可從以下公式計(jì)算體積增加。溶脹體積增長(zhǎng)率K加水前后片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X100應(yīng)當(dāng)注意的是上述公式中，"加水前后片劑的厚度差"是指加水10分鐘后的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。此外，在溶脹性能方面，所述低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長(zhǎng)率優(yōu)選為300%或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長(zhǎng)率小于300%，那么從粉末制備的制劑的崩解時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。溶脹體積增長(zhǎng)速率是指當(dāng)使用上述方法相同的條件測(cè)量溶脹體積增長(zhǎng)率時(shí)，在開(kāi)始加水后30秒時(shí)的初期溶脹率，可以按照下述公式計(jì)算溶脹體積增長(zhǎng)速率=(加水前與初期加水后片劑的厚度差/加水前的片劑厚度)X100/0.5在上述公式中，"加水前與初期加水后片劑的厚度差"是指開(kāi)始加水后30秒時(shí)的片劑厚度減去加水前的片劑厚度得到的值。在溶脹性能方面，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的溶脹體積增長(zhǎng)速率優(yōu)選為100。/。/min或更大，這是作為崩解劑的重要性能。如果溶脹體積增長(zhǎng)速率小于100。/。/min，那么從粉末制備的制劑的崩解時(shí)間會(huì)更長(zhǎng)。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末是具有高流動(dòng)性的粉末，優(yōu)選地，其安息角為42?；蚋?，安息角是反映粉末流動(dòng)性的指標(biāo)之一。安息角是指將樣品落在平面上堆積成錐體，該錐體的母線和水平面形成的夾角。例如，使用PT-D粉末測(cè)試裝置(HosokawaMicronCorporation制造)，將樣品從75mm的高度流到直徑80mm的盤(pán)狀金屬臺(tái)上，直到獲得恒定角度，然后測(cè)量堆積的粉末與金屬臺(tái)形成的角度，即可得到安息角。該角度越小，粉末的流動(dòng)性越好。此外，作為可壓縮性的指標(biāo)，可以評(píng)價(jià)下述方法得到的片劑硬度，所述片劑使用用于直徑為11.3mm的片劑的平杵，在壓縮壓力為150MPa下，將樣品粉末壓縮成重480mg的片劑。使用本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末制備的片劑硬度優(yōu)選為35kgf或更高，特別優(yōu)選為40kgf或更高。例如，通過(guò)在上述條件下壓片，使用片劑測(cè)量?jī)x(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.制造)可以評(píng)價(jià)片劑硬度。應(yīng)當(dāng)注意的是優(yōu)選使用含水量恒定的樣品粉末進(jìn)行壓片，因?yàn)樗闷瑒┑挠捕雀鶕?jù)樣品粉末的含水量而變化。優(yōu)選在對(duì)樣品粉末的含水量進(jìn)行調(diào)整后(例如為24wt。/。)再進(jìn)行壓片。此外，還可根據(jù)低取代羥丙基纖維素粉末的容積密度進(jìn)行評(píng)價(jià)。例如，當(dāng)將粉末疏松地裝滿(即不輕拍容器)100ml的容器，使用粉末測(cè)試裝置(MicronCorporation制造)測(cè)量重量以獲得其容積密度。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末的容積密度優(yōu)選為0.3~0.5g/ml，特別優(yōu)選為0.35~0.45g/ml。如果容積密度低于0.3g/ml，那么粉末的流動(dòng)性會(huì)下降，這種情況對(duì)于處理不優(yōu)選的。如果容積密度高于0.5g/ml，那么粉末的可壓縮性會(huì)降低。本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末可用于諸如片劑或顆粒劑等固體制劑的粘合劑或崩解劑使用?？梢酝ㄟ^(guò)使用任意的制備方法例如干法直接壓片法、濕法攪拌-造粒壓片法、流化床造粒壓片法和干法造粒壓片法制備片劑。本說(shuō)明書(shū)中，干法直接壓片法是指將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑和潤(rùn)滑劑等其它成分干燥混合后壓片的方法。在該方法中，由于不包括造粒步驟，而使制備工藝簡(jiǎn)化，生產(chǎn)效率高。濕法攪拌-造粒壓片法是指使用高速攪拌-造粒設(shè)備，將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分用水或水溶性粘合劑溶液造粒，將通過(guò)使生成物干燥得到的粉末與潤(rùn)滑劑混合后壓片的方法。該方法得到的產(chǎn)物中藥物含量高度均勻。流化床造粒壓片法是指使用流化床造粒設(shè)備，將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分用水或水溶性粘合劑溶液造粒，將通過(guò)使生成物干燥得到的粉末與潤(rùn)滑劑混合后壓片的方法。與濕法攪拌-造粒壓片法相同，該方法制備的產(chǎn)物中藥物含量高度均勻。干法造粒壓片法是指將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分壓縮造粒后壓片的方法。該方法對(duì)那些對(duì)水或溶劑敏感的藥物很有效。此外，該方法還可應(yīng)用于制備那些在沒(méi)有水或少量水的情況下在口腔內(nèi)迅速崩解的口腔速崩片，目前該領(lǐng)域的研究非?；钴S。使用該方法制備的劑型非常適合吞咽能力差的老人和兒童使用。此外，本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素還可用作顆粒劑的崩解劑或粘合劑。可以使用任意方法例如濕法攪拌造粒、流化床造粒和干法造粒制備顆粒劑。柱狀顆?？梢允褂脭D出造粒法制備，并且可使用制藥丸機(jī)對(duì)擠出造粒后的顆粒進(jìn)行球化處理。此外，也可以進(jìn)行覆層，即將低取代羥丙基纖維素粉末、藥物和諸如賦形劑等其它成分的混合粉末分散在由糖或類(lèi)似物制成的球芯上，然后將粘合劑溶液均勻噴射在其上。由本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素粉末制得的制劑，對(duì)其中用于制備該制劑的藥物沒(méi)有特別的限制。其中的藥物包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥、循環(huán)系統(tǒng)用藥、呼吸系統(tǒng)用藥、消化系統(tǒng)用藥、抗生素、化療藥物以及代謝系統(tǒng)用藥和基于維生素的藥物。中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥的例子包括安定、idevenone、阿司匹林、布洛芬、撲熱息痛、萘普生、吡羅昔康、雙氯芬酸、消炎痛、舒林酸、勞拉西泮、硝基安定、苯妥英、對(duì)乙酰氨基酚、乙水楊胺和酮洛芬。循環(huán)系統(tǒng)用藥的例子包括嗎多明、長(zhǎng)春西汀、普萘洛爾、甲基多巴、潘生丁、呋塞米、氨苯蝶啶、硝苯地平、阿替洛爾、螺內(nèi)酯、美托洛爾、n引哚洛爾、卡托普利和硝酸異山梨醇。呼吸系統(tǒng)用藥的例子包括氨來(lái)咕諾、右美沙芬、茶堿、偽麻黃堿、柳丁氨醇和愈創(chuàng)甘油醚。消化系統(tǒng)用藥的例子包括具有抗?jié)冏饔玫幕诒讲⑦溥虻乃幬?，例如?-{[3-甲基-4-(2,2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞磺?；鶀苯并咪唑和5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；鵠苯并咪唑、甲氰咪胍、雷尼替丁、胰酶、比沙可啶和5-氨基水楊酸?？股睾突熕幬锏睦影^孢氨芐、頭孢克羅、頭孢拉定、阿莫西林、匹氨西林、巴氨西林、雙氯青霉素、紅霉素、硬脂酸紅霉素、林可霉素、強(qiáng)力霉素和三甲氧芐二氨嘧啶/磺胺甲基異噁唑。代謝系統(tǒng)用藥包括的例子舍雷肽酶、溶解溶菌酶、三磷酸腺苷、格列本脲和氯化鉀?；诰S生素的藥物的例子包括維生素B1、維生素B2、維生素B6和維生素C。具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明。然而應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1首先，將806g粉末狀槳料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將303g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45。C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.105。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?23g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.164重量份)加入生成物中，然后在溫度為6(TC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1232g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應(yīng)率為61.4%。然后，將236g的乙酸(50wt%)加到上述10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在90'C的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為58。2wt。/。。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)品粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)品通過(guò)孔徑為180pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。通過(guò)下述方法基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表1。圖1顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖1顯示通過(guò)壓實(shí)輾碎，該粉末已經(jīng)失去源自原料漿料的具有光滑表面的纖維狀形態(tài)，具有固定形狀并含有空隙。使用利用激光衍射法測(cè)量粒徑分布的HELOS&RODOS(Sympatec制造)測(cè)量平均粒徑。使用SHIMADZUCORPORATION制造的MICROMERITICSGEMINI2375測(cè)量比表面積。使用HosokawaMicronCorporation制造的粉末測(cè)試裝置測(cè)量粉末的容積密度，在23cm的高度，通過(guò)日本工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)(JIS)的24目篩將樣品均勻、疏松地(即不輕拍)裝入直徑5.03cm、高度5.03cm(容積100ml)的不銹鋼圓柱形容器，使樣品與容器的上表面齊平后，進(jìn)行稱(chēng)重來(lái)測(cè)量容積密度。使用HosokawaMicronCorporation制造的粉末測(cè)試裝置測(cè)量安息角，將樣品從75mm的高度流到直徑80mm的盤(pán)狀臺(tái)上，然后測(cè)量堆積的粉末和所述臺(tái)形成的角度。使用帶有用于直徑為11.3mm片劑的平杵的壓片測(cè)試儀(SANKYOPIO-TECH.CO.，Ltd.制造)，基于壓縮壓力50Mpa下，將樣品粉末壓成的重480mg片劑的厚度，按照下列公式計(jì)算彈性回復(fù)率。彈性回復(fù)率={(30秒后的片劑厚度-最小片劑厚度)/(最小片劑厚度)}xioo通過(guò)測(cè)量片劑的硬度可以測(cè)得粉末的可壓縮性，該片劑通過(guò)使用帶有用于直徑為11.3mm片劑的平杵的壓片測(cè)試儀(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.制造)，在150MPa的壓縮壓力下，將粉末壓成重480mg的片劑。溶脹體積增長(zhǎng)率通過(guò)下述方法測(cè)得在壓縮壓力lt下，將粉末模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑，向該片劑上滴水，然后測(cè)量片劑吸水溶脹IO分鐘后的體積增長(zhǎng)率。溶脹體積增長(zhǎng)速率通過(guò)下述方法測(cè)得在壓縮壓力lt下，將粉末模壓成具有直徑為15mm的平面的片劑，在該片劑上滴水，然后基于片劑吸水溶脹30秒后的體積變化計(jì)算溶脹體積增長(zhǎng)率，然后基于上述溶脹體積增長(zhǎng)率進(jìn)行計(jì)算。然后，在下述條件下，使用獲得粉末使用直接壓片法制備抗壞血酸片。片劑組成抗壞血酸顆粒粉末VC-97(BASFTakedaVitaminsLtd.生產(chǎn))低取代羥丙基纖維素硬脂酸鎂90重量份IO重量份0.5重量份壓片機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(KikusuiSeisakushoLtd.制造)片劑尺寸直徑8mm，曲面半徑6.5mm片劑重量200mg壓片壓力主壓0.5t，預(yù)壓0.2t壓片速度40rpm測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。實(shí)施例2首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將504g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.175。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪矗瑢?43g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.190重量份)加入生成物中，然后在溫度為6(TC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1453g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.29。醚化反應(yīng)率為53.6%。然后，將394g的乙酸(50wt%)加到上述10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為60.5wt%。8CTC下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)物粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為180pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。實(shí)施例3首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將808g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.280。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?73g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.230重量份)加入生成物中，然后在溫度為6CTC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1787g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.30。醚化反應(yīng)率為46.4%。然后，將629g的乙酸(50wt%)加到上述10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為62.2wt%。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255卬m的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)物粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為180pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例l相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。實(shí)施例4首先，將8.6kg粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為8kg)加入130L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將3.5kg氫氧化鈉水溶液(35wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.151。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪矗瑢?.6kg環(huán)氧丙垸(相對(duì)于纖維素為0.2重量份)加入生成物中，然后在溫度為6(TC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得13.7kg羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.35。然后，將11.8kg的乙酸(50wt%)加到上述內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式抽濾機(jī)進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為59.5wt%。在流化床干燥設(shè)備中，在進(jìn)風(fēng)溫度為8(TC下直至排風(fēng)溫度達(dá)6(TC時(shí)，對(duì)脫水產(chǎn)物進(jìn)行干燥。醚化反應(yīng)率為57.6%。使用IHI制造的IS-250輥磨機(jī)粉碎干燥產(chǎn)物并脫水，條件為施加壓力3MPa，臺(tái)轉(zhuǎn)速120rpm,分級(jí)轉(zhuǎn)速300rpm，風(fēng)量llNm3/min，供給時(shí)間5kg/hr。粉碎的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為75pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表1。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。實(shí)施例5首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將303g氫氧化鈉水溶液(26wt%)加入反應(yīng)裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.105。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?1.8g環(huán)氧丙垸(相對(duì)于纖維素為0.109重量份)加入生成物中，然后在溫度為60。C的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1小時(shí)，由此獲得1190.8g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.20。醚化反應(yīng)率為65.0%。然后，2250g溫水(50°C)和59g冰乙酸加到IOL間歇式捏合機(jī)中，同時(shí)將得到的11卯.8g粗反應(yīng)產(chǎn)物全部裝入其中，溶解。粗反應(yīng)產(chǎn)物完全溶解需要20分鐘。然后，以20g/min的速度加入118g乙酸(50wt%)，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在90'C的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為62.2wt%。80'C下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)物粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為75pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。比較例1首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將300g氫氧化鈉水溶液(13wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.052。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?46g環(huán)氧丙垸(相對(duì)于纖維素為0.195重量份)加入生成物中，然后在溫度為6(TC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1252g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應(yīng)率為50.9%。然后，將117g的乙酸(50wt%)加到上述10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為50.1wt%。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)物粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為180pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。比較例2首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將761g氫氧化鈉水溶液(35wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45'C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.355。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?61g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.214重量份)加入生成物中，然后在溫度為6(TC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1728g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.28。醚化反應(yīng)率為43.5%。然后，將800g的乙酸(50wt%)加到上述IOL內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在90'C的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為65.2wt%。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)物粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為180pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。比較例3首先，將806g粉末狀漿料(換算為無(wú)水狀態(tài)為750g)加入10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中，將844g氫氧化鈉水溶液(43wt%)加入該反應(yīng)裝置中，然后在45"C下混合30分鐘生成堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.484。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?65g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.220重量份)加入生成物中，然后在溫度為6(TC的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)1.5小時(shí)，由此獲得1815g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.27。醚化反應(yīng)率為42.3%。然后，將1088g的乙酸(50wt%)加到上述10L內(nèi)攪拌型反應(yīng)裝置中并混合，進(jìn)行中和反應(yīng)。中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為66.8wt%。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在盤(pán)架干燥器中干燥一晝夜。使用FRITSH制造的間歇式行星式球磨機(jī)P-5以255rpm的轉(zhuǎn)速將干燥的產(chǎn)物粉碎60分鐘。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為180pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表l。比較例4將片狀漿料浸泡在43%氫氧化鈉溶液中，然后擠壓，由此得到含有22.2wt。/。氫氧化鈉的堿性纖維素，其中氫氧化鈉和無(wú)水纖維素的重量比為0.484。得到的堿性纖維素被切成大小約為lcn^的碎片，將350g堿性纖維素(以纖維素計(jì))裝進(jìn)體積為5L的反應(yīng)裝置中。然后進(jìn)行氮?dú)獯迪?，?9g環(huán)氧丙烷(相對(duì)于纖維素為0.226重量份)加入反應(yīng)物中，然后在溫度為45"C的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)2小時(shí)并在溫度為65'C的夾套內(nèi)使混合物反應(yīng)30分鐘。由此獲得857g羥丙基纖維素的粗反應(yīng)產(chǎn)物，其中每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的羥丙氧基的摩爾取代值為0.27。醚化反應(yīng)率為42.0%。然后，如日本專(zhuān)利申請(qǐng)審查公開(kāi)No.57-53100/1982和日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.10-305084/1998的記載，將部分粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解在熱水中，然后中和(部分中和)，使用沖擊式粉碎機(jī)，對(duì)所得到的干燥產(chǎn)物進(jìn)行粉碎，由此得到樣品。然后，將1750g水(5(TC)和52g冰乙酸加到5L的間歇式捏合機(jī)中，同時(shí)將得到的857g粗反應(yīng)產(chǎn)物全部裝入其中，溶解。粗反應(yīng)產(chǎn)物完全溶解需要30分鐘。然后，以20g/min的速度加入633g乙酸(33wt%)，進(jìn)行中和反應(yīng)并沉淀。將中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為75.4wt%。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在鼓風(fēng)干燥爐中干燥一晝夜。然后，使用帶有孔徑為0.3mm篩的高轉(zhuǎn)速?zèng)_擊式粉碎機(jī)VictoryMill粉碎所得的干燥產(chǎn)物。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為75pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表1。圖2顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖2顯示粉末中以混合的方式含有源自原料漿料的具有光滑表面的纖維狀物質(zhì)和溶解步驟產(chǎn)生的致密球形粒子。比較例5在如日本專(zhuān)利申請(qǐng)未審查公開(kāi)No.ll-322802/1999記載的中的完全溶解步驟后，進(jìn)行中和反應(yīng)，使用沖擊式粉碎將獲得的干燥產(chǎn)物碎粉，由此得到樣品。然后，將2450g水(50°C)加到5L的間歇式捏合機(jī)中，同時(shí)將如實(shí)施例4反應(yīng)得到的857g粗反應(yīng)產(chǎn)物全部裝入其中，溶解(完全溶解)。粗反應(yīng)產(chǎn)物完全溶解需要1小時(shí)。然后，以20g/min的速度加入793g乙酸(33wt%)，進(jìn)行中和反應(yīng)并沉淀。將中和產(chǎn)物在9(TC的熱水中洗滌，并使用間歇式離心機(jī)在轉(zhuǎn)速為3000rpm下進(jìn)行脫水。脫水產(chǎn)物的含水量為80.1wt%。8(TC下，將脫水產(chǎn)物在鼓風(fēng)干燥爐中干燥一晝夜。使用帶有孔徑為0.3mm篩的高轉(zhuǎn)速?zèng)_擊式粉碎機(jī)VictoryMill粉碎所得的干燥產(chǎn)物。粉碎后的產(chǎn)物通過(guò)孔徑為75pm的篩，由此得到目標(biāo)低取代羥丙基纖維素粉末。與實(shí)施例l相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表l。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表1。圖3顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖3顯示粉末的組成為產(chǎn)生于溶解步驟的較少量的纖維狀粒子和致密球形粒子。比較例6按照實(shí)施例2的方法制備低取代羥丙基纖維素，不同之處在于使用了帶有孔徑為0.3mm篩的VictoryMill沖擊式粉碎機(jī)。與實(shí)施例1相同，基于平均粒徑、比表面積、容積密度、安息角、彈性回復(fù)率、可壓縮性、溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率評(píng)價(jià)該粉末。結(jié)果示于表1。此外，按照實(shí)施例1的直接壓片法制備抗壞血酸片。測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表1。圖4顯示所得粉末的電子顯微鏡照片。圖4顯示粉末為源自原料漿料的具有光滑表面的纖維狀形態(tài)。圖5顯示通過(guò)觀察堿性纖維素中氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比對(duì)溶脹性能的影響所得到的結(jié)果。圖5中，橫軸為開(kāi)始加水后的測(cè)量時(shí)間，縱軸為溶脹體積增長(zhǎng)率?？梢钥闯?，本發(fā)明實(shí)施例中的溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率均高于比較例。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>表1(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>從表1清楚看出，如果含有預(yù)先確定重量比的氫氧化鈉并使用了壓實(shí)輾碎方法，則粉末的比表面積增加，彈性回復(fù)率下降，因而可壓縮性增加。因此，當(dāng)使用該粉末制備制劑時(shí)，得到的片劑具有高的硬度。此夕卜，溶脹體積增長(zhǎng)率和溶脹體積增長(zhǎng)速率也增大了。因此，當(dāng)使用該粉末制備制劑時(shí)，其崩解時(shí)間縮短。另一方面，比較例1~3的結(jié)果顯示只使用了壓實(shí)輾碎方法而不含有預(yù)先確定重量比的氫氧化鈉，那么得到的粉末的比表面積、可壓縮性、作為崩解劑的重要溶脹性能的溶脹體積增長(zhǎng)率、片劑硬度和崩解時(shí)間均很差。此外，在比較例23中，作為崩解劑的重要溶脹性能的溶脹體積增長(zhǎng)速率也很差。比較例6的結(jié)果表明-如果含有預(yù)先確定重量比的氫氧化鈉，但使用沖擊粉碎代替壓實(shí)輾碎方法，則所得粉末的比表面積、流動(dòng)性、可壓縮性、片劑硬度、崩解時(shí)間均很差，且片劑的重量偏差很大。在比較例4中，使用了片狀漿料，因此使用了含有過(guò)量的氫氧化鈉的堿性纖維素，所以溶脹體積增長(zhǎng)速率很差。此外，由于使用了沖擊式粉碎機(jī)，比表面積小，彈性回復(fù)率大，可壓縮性低。另一方面，在比較例5中，由于完全溶解的緣故，導(dǎo)致纖維的量很小，因此安息角小，流動(dòng)性優(yōu)異，但可壓縮性低。1)口腔崩解片實(shí)施例6使用按照實(shí)施例1記載的方法制備的低取代羥丙基纖維素，在下述條件下制備口腔速崩片。片劑組成赤藻糖醇(通過(guò)孔徑為250)im的篩)70重量份低取代羥丙基纖維素30重量份硬脂酸鎂0.5重量份壓片機(jī)單沖壓片機(jī)，片劑測(cè)量?jī)x(SANKYOPIO-TECH.CO.,Ltd.制造)片劑尺寸直徑11.3mm，平面狀壓片壓力10、25、50MPa對(duì)片劑硬度、口服崩解時(shí)間和服用口感進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)于口服崩解時(shí)間將片劑單獨(dú)放入4名健康成年人口中，在口腔中不咀嚼，測(cè)定片劑完全溶解或崩解所需要的時(shí)間，并計(jì)算其平均值。表2顯示片劑硬度和口服崩解時(shí)間的結(jié)果。比較例7按照實(shí)施例6的方法制備口腔速崩片，不同之處在于使用比較例4記載的方法制備的低取代羥丙基纖維素。得到的片劑按照實(shí)施例6的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果示于表2。表2壓片壓力(MPa)片劑硬度(N)片劑口服崩解時(shí)間(秒)實(shí)施例6比較例7實(shí)施例6比較例7103318182425422820295070602935與比較例7的片劑相比，實(shí)施例6顯示其片劑具有更高的硬度以及在口腔中的崩解時(shí)間更短。在實(shí)施例6中，所有片劑均不具有粗糙表面，服用時(shí)具有奶油般的口感。相反，比較例7中的片劑口感差，如同嚼紙一般。2)濕法攪拌造粒實(shí)施例7使用按照實(shí)施例4記載的方法制備的低取代羥丙基纖維素，使用濕法攪拌造粒法造粒，通過(guò)將含有下述組成的粉末裝入FM-VG-05立式造粒機(jī)(POWREXCORPORATION制造)中，在主轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)速為600rpm，切碎刀轉(zhuǎn)速1000rpm下，進(jìn)行l(wèi)分鐘的預(yù)混和，加入55g水，繼續(xù)混合5分鐘。片劑組成乙水楊胺210g(70重量份)200#乳糖60g(20重量份)低取代羥丙基纖維素30g(10重量份)造粒物質(zhì)通過(guò)孔徑為1180)im的篩，然后在流化床干燥設(shè)備中，在進(jìn)風(fēng)溫度為6(TC，空氣流速為70m3/hr，直至排風(fēng)溫度為45。C的條件下進(jìn)行干燥。表3顯示所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實(shí)密度、壓縮度和安息角。應(yīng)當(dāng)注意的是其中所得顆粒的平均粒徑、容積密度和安息角的測(cè)定方法與低取代羥丙基纖維素相應(yīng)指標(biāo)的測(cè)定方法一致。使用下述方法測(cè)定振實(shí)密度和壓縮度。具體而言，振實(shí)密度意指處于緊密填裝狀態(tài)的容積密度，通過(guò)將處于可測(cè)量容積密度狀態(tài)下的容器振實(shí)而獲得該緊密填裝狀態(tài)。所述"振實(shí)"意指使樣品緊密填裝的操作，即通過(guò)使裝有樣品的容器反復(fù)從預(yù)定的高度落下，因而給容器底部施加一個(gè)輕的沖擊力。因此，振實(shí)密度可以按照下述方式進(jìn)行測(cè)定測(cè)量松散容積密度時(shí)樣品與容器的上表面齊平完成稱(chēng)重后，將蓋子(一種HosokawaMicronCorporation制造的粉末測(cè)試裝置的構(gòu)件)蓋在容器上，將粉末加至該蓋子的上邊緣，振實(shí)高度1.8cm，振實(shí)180次。完成振實(shí)后，移去蓋子，使粉末與容器的上表面齊平后，進(jìn)行稱(chēng)重。這些操作可以使用HosokawaMicronCo卬oration制造的粉末測(cè)試裝置(PT-D)進(jìn)行。本說(shuō)明書(shū)中，壓縮度意指體積的降低率，其通過(guò)下述公式計(jì)算壓縮度(％)=[(振實(shí)密度-容積密度)/振實(shí)密度]><100然后，將0.5重量份的硬脂酸鎂加入并與100重量份的顆?；旌希玫接糜趬浩姆勰?。使用該粉末，在下述條件進(jìn)行連續(xù)壓片。壓片機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(KikusuiSeisakushoLtd.制造)片劑尺寸直徑8mm,曲面半徑6.5mm片劑重量200mg壓片壓力主壓lt，預(yù)壓0.2t;壓片速度40rpm評(píng)價(jià)所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)、按照下述的日本藥典脆碎度試驗(yàn)測(cè)量的片劑脆碎度、根據(jù)脆碎度試驗(yàn)后發(fā)生頂裂的片劑數(shù)量測(cè)量的頂裂發(fā)生率，以及片劑的重量偏差。在脆碎度試驗(yàn)中，使用日本藥典記載的脆碎度測(cè)試裝置在25rpm轉(zhuǎn)速下，對(duì)20片樣品進(jìn)行16分鐘的測(cè)量后，按照下述公式計(jì)算片劑重量失重率[((測(cè)量前片劑重量)-(測(cè)量后片劑重量"/(測(cè)量前片劑重量)]X100在上述脆碎度試驗(yàn)后，基于那些碎成兩層的片劑數(shù)量計(jì)算頂裂的發(fā)生率。取20片樣品，通過(guò)測(cè)量片劑重量并計(jì)算其變異系數(shù)(CV值)得到片劑的重量偏差。結(jié)果示于表4。比較例8按照實(shí)施例7濕法攪拌-造粒方法，不同之處在于使用的低取代羥丙基纖維素按照比較例4的方法制備。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實(shí)密度、壓縮度和安息角示于表3。然后，按照實(shí)施例7的方法進(jìn)行連續(xù)壓片，并評(píng)價(jià)生成物。結(jié)果示于表4。比較例9按照實(shí)施例7濕法攪拌-造粒方法，不同之處在于使用微晶纖維素CeolusPH-101(AsahiKaseiChemicals制備)代替低取代羥丙基纖維素。本說(shuō)明書(shū)中，由于微晶纖維素的保水能力比低取代羥丙基纖維素低，因此水的加入量減少到36g。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實(shí)密度、壓縮度和安息角示于表3。表3平均粒徑容積密度振實(shí)密度壓縮度安息角(fim)(g/ml)(g/ml)(%)("實(shí)施例796.10.5120.67624.336比較例896.70.4790.70331.941比較例995.30.4940.67927.239然后，按照實(shí)施例7的方法進(jìn)行連續(xù)壓片，評(píng)價(jià)生成物。結(jié)果示于表4。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>實(shí)施例7中，容積密度更高，片劑重量更重；其安息角和壓縮度均小于比較例8~9的中的安息角和壓縮度，因此所得到的顆粒具有優(yōu)異的流動(dòng)性。與比較例8相比，實(shí)施例7中制備得到優(yōu)異的制劑具有更高的硬度和更小的片劑的重量偏差。使用了微晶纖維素的比較例9中，片劑發(fā)生頂裂，脆碎度高以及硬度降低。在所有評(píng)價(jià)項(xiàng)目中，實(shí)施例7制備制劑均表現(xiàn)優(yōu)異。3)流化床造粒實(shí)施例8使用實(shí)施例1記載的方法制備的低取代羥丙基纖維素進(jìn)行造粒，即將下述組成的粉末放入流化床造粒設(shè)備MultiplexMP-01(POWREXCORPORATION制造)中，以10g/min的速度，在進(jìn)風(fēng)溫度60。C，空氣流速50m3/hr，排風(fēng)溫度3035"C條件下，噴射60g羥丙基甲基纖維素TC-5R(Shin-EtsuChemicalCo.,Ltd.制備)的水溶液(5wt%)。片劑組成對(duì)乙酰氨基酚80g(40重量份)200#乳糖28g(14重量份)玉米淀粉12g(6重量份)低取代羥丙基纖維素80g(40重量份)表5顯示了所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實(shí)密度、壓縮度和安息角。然后，加入0.5重量份硬脂酸鎂并與100重量份的上述顆粒混合，獲得用于壓片的粉末。使用該粉末，按照實(shí)施例7的方法進(jìn)行連續(xù)壓片，并測(cè)量所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)以及片劑的重量偏差。結(jié)果示于表6。比較例10按照實(shí)施例8的方法進(jìn)行流化床造粒，不同之處在于使用了比較例4的方法制備的低取代羥丙基纖維素。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實(shí)密度、壓縮度和安息角示于表5。然后，按照實(shí)施例8的方法進(jìn)行連續(xù)壓片，并評(píng)價(jià)生成物。結(jié)果示于表6。比較例11按照實(shí)施例8的方法進(jìn)行流化床造粒，不同之處在于使用了比較例5的方法制備的低取代羥丙基纖維素。所得顆粒的平均粒徑、容積密度、振實(shí)密度、壓縮度和安息角示于表5。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>然后，按照實(shí)施例8的方法進(jìn)行連續(xù)壓片，并評(píng)價(jià)生成物。結(jié)果示于表6。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>實(shí)施例8中，容積密度更高，片劑重量更重；其安息角和壓縮度均小于比較例1011中的安息角和壓縮度，因此所得到的顆粒具有優(yōu)異的流動(dòng)性。32與比較例10和比較例11相比，實(shí)施例8中制備得到優(yōu)異的制劑，其具有更高的硬度和更小的片劑的重量偏差。4)擠出造粒實(shí)施例9使用按照實(shí)施例4的方法制備低取代羥丙基纖維素，通過(guò)將含有下述組成的粉末裝入立式造粒機(jī)FM-VG-05(POWREXCORPORATION制造)中，在主轉(zhuǎn)軸轉(zhuǎn)速為600rpm，切碎刀轉(zhuǎn)速lOOOrpm的條件下，進(jìn)行l(wèi)分鐘的預(yù)混和，加入50g水，繼續(xù)混合5分鐘進(jìn)行濕法攪拌造粒。片劑組成阿斯匹林279g(93重量份)低取代羥丙基纖維素15g(5重量份)羥丙基甲基纖維素TC-5E6g(2重量份)然后，通過(guò)使用帶有孔徑為l.Omm篩的擠出造粒機(jī)DomeGran(DALTONCORPORATION制造)對(duì)濕粉進(jìn)行擠出造粒。表7顯示以固形物含量表示造粒速度。此外，在750rpm轉(zhuǎn)速下，使用制藥丸機(jī)(DALTONCORPORATION制造)將擠出造粒的物質(zhì)進(jìn)行球化處理。然后在流化床干燥設(shè)備中，在進(jìn)風(fēng)溫度為6(TC，空氣流量70mVhr，直至排風(fēng)溫度達(dá)45'C的條件下，對(duì)生成物進(jìn)行干燥。評(píng)價(jià)所得顆粒的顆粒強(qiáng)度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)。結(jié)果示于表7。所述顆粒強(qiáng)度按照下述失重比公式計(jì)算，將10g顆粒和20個(gè)直徑為5mm的玻璃珠放入日本藥典記載的脆碎度測(cè)試裝置中，在25rpm轉(zhuǎn)速下，測(cè)試4分鐘。〔{(測(cè)試前顆粒重量)一(測(cè)試后顆粒重量)}/(測(cè)試前顆粒重量)〕xioo比較例12按照實(shí)施例9的方法進(jìn)行擠出造粒，不同之處在于使用比較例4記載的方法制備的低取代羥丙基纖維素。表7以固體物含量表示造粒速度。所得的濕法造粒物質(zhì)按照實(shí)施例9的方法進(jìn)行球化處理和干燥處理。評(píng)價(jià)所得顆粒的顆粒強(qiáng)度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)。結(jié)果示于表7。表7造粒速度(g/min)顆粒強(qiáng)度(％)顆粒崩解時(shí)間(min)實(shí)施例9274.60.70.8比較例12108.62.10.6實(shí)施例9制備得到優(yōu)異的制劑，其中造粒速度更快、生產(chǎn)效率更髙。與比較例12相比，所得顆粒的顆粒強(qiáng)度更高。5)干法造粒實(shí)施例10使用按照實(shí)施例4的方法制備的低取代羥丙基纖維素，使用滾筒壓實(shí)機(jī)MINI(FREUND制造)，在軋制壓力4MPa，軋輥轉(zhuǎn)速5rpm，螺桿轉(zhuǎn)速12rpm條件下，對(duì)具有下述組成的粉末進(jìn)行干法造粒。片劑組成抗壞血酸50g(IO重量份)200#乳糖245g(49重量份)玉米淀粉105g(21重量份)低取代羥丙基纖維素100g(20重量份)硬脂酸鎂2.5g(0.5重量份)所得造粒物質(zhì)通過(guò)孔徑為25(Him的篩，并在下述條件下，對(duì)造粒物質(zhì)進(jìn)行連續(xù)壓片。壓片機(jī)旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(KikusuiSeisakushoLtd.制造)片劑尺寸直徑8mm，曲面半徑6.5mm片劑重量200mg壓片壓力主壓lt，預(yù)壓0.2t壓片速度40rpm評(píng)價(jià)所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)。結(jié)果示于表8。比較例13按照實(shí)施例10的方法進(jìn)行干法造粒，不同之處在于使用比較例4記載的方法制備的低取代羥丙基纖維素。按照實(shí)施例IO的方法連續(xù)壓片。評(píng)價(jià)所得片劑的片劑硬度、按照日本藥典崩解試驗(yàn)中的崩解時(shí)間(測(cè)試流體水)。結(jié)果示于表8。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例10中，所得制劑的崩解時(shí)間與比較例13的制劑相似，但片劑硬度高于比較例13的片劑硬度。權(quán)利要求1.一種制備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05~1.0，其不溶于水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；(3)中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥；以及(6)使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。2.—種制備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05~1.0，其不溶于水且可吸水溶脹，所述方法包括下述步驟(1)將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1:0.3，從而獲得堿性纖維素；(2)將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；(3)不進(jìn)行將部分或全部所述粗反應(yīng)產(chǎn)物溶解的步驟，中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的氫氧化鈉；(4)將所述生成物洗滌和脫水；(5)干燥；以及(6)使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。3.如權(quán)利要求1或2所述的制備低取代羥丙基纖維素粉末的方法，其中在所述洗滌和脫水步驟中，將所述生成物洗滌和脫水至其含水量不大于65wt%。4.一種低取代羥丙基纖維素粉末，其平均粒徑為10~100pm，使用BET法測(cè)量的比表面積至少為1.0m2/g。5.如權(quán)利要求4所述的低取代羥丙基纖維素粉末，其中在50MPa的壓縮壓力下進(jìn)行壓縮時(shí)，其彈性回復(fù)率不大于7%。6.如權(quán)利要求4或5所述的低取代羥丙基纖維素粉末，其中當(dāng)吸水時(shí)，其溶脹體積增長(zhǎng)率至少為300%，其溶脹體積增長(zhǎng)速率至少為100%/min。7.如權(quán)利要求46任一項(xiàng)所述的低取代羥丙基纖維素粉末，其安息角不大于42。。8.—種使用權(quán)利要求47任一項(xiàng)所述的低取代羥丙基纖維素粉末制備的固體制劑。全文摘要本發(fā)明提供一種可壓縮性高、流動(dòng)性和崩解性良好的低取代羥丙基纖維素粉末及其制備方法。具體而言，本發(fā)明提供一種低取代羥丙基纖維素粉末的制備方法，所述低取代羥丙基纖維素粉末的每個(gè)無(wú)水葡萄糖單元的摩爾取代值為0.05～1.0，其不溶于水且可吸水溶脹，所述方法包括將氫氧化鈉水溶液加到粉末狀漿料中，使氫氧化鈉與無(wú)水纖維素的重量比為0.1∶0.3，從而獲得堿性纖維素；將獲得的堿性纖維素進(jìn)行醚化反應(yīng)，獲得粗反應(yīng)產(chǎn)物；中和所述粗反應(yīng)產(chǎn)物中含有的氫氧化鈉；洗滌所述生成物；干燥；以及使用壓實(shí)輾碎法進(jìn)行粉碎。文檔編號(hào)C08B11/20GK101121755SQ200710140180公開(kāi)日2008年2月13日申請(qǐng)日期2007年8月8日優(yōu)先權(quán)日2006年8月8日發(fā)明者丸山直亮,梅澤宏申請(qǐng)人:信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社