一種泰拉菌素的精制工藝的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于泰拉菌素的制備方法技術領域，具體涉及一種泰拉菌素的精制工藝。
【背景技術】
[0002] 泰拉菌素，英文名Tulathromycin，又名泰拉霉素，土拉菌素，拖拉菌素。其化學結 構式如式1，分子式為C41H79N3012。
[0003]式1
泰拉菌素主要用于胸膜肺炎放線桿菌，巴氏桿菌、副嗜血桿菌，博德特菌，支原體，支氣 管敗血癥引起的豬牛呼吸系統(tǒng)疾病以及牛莫拉氏菌引起的牛傳染性角膜結膜炎。
[0004] 泰拉菌素從注射部位吸收后，隨著其在肺巨噬細胞和中性粒細胞中的迅速集聚而 緩慢釋放，由于其對肺有特別的親和力，所以肺的藥物濃度最高而且持久。肌注及皮下注射 給藥后24h，豬和牛肺組織分別達到峰濃度3470ng/g和4100ng/g，肺組織藥時曲線下面積 AUC分別是血漿中的61. 4倍和73. 7倍。泰拉菌素在豬和牛體內的血漿消除半衰期較長，分 別為75. 6h和66h，在肺中的消除半衰期分別長達6天和8. 75天。泰拉菌素有明顯低的 發(fā)病率，能更好地預防牛呼吸系統(tǒng)疾病。
[0005] 美國輝瑞制藥公司于2002年推出泰拉霉素以來，引起了世界各國的普遍重視。歐 洲和美國的研究人員進行了大量體內和體外藥理學、毒理學等相關試驗。主要探討泰拉霉 素治療作用效果、作用特點及其產(chǎn)生機制。同時也在歐洲和美國進行了廣泛的臨床試驗，為 泰拉霉素的研究和應用提供了大量可靠數(shù)據(jù)。
[0006] 近年來，泰拉霉素的研究受到廣泛關注。國內很多研究單位對泰拉霉素的研究表 現(xiàn)出濃厚的興趣，對泰拉霉素研究進展進行了追蹤報道。許多專家認為：泰拉霉素給藥后 吸收迅速，生物利用度高、半衰期長，藥效持久。泰拉霉素安全性較高，適宜畜牧業(yè)發(fā)展的需 求。但現(xiàn)今市面上流通的泰拉菌素純度大都較低在98%以下，而且含有合成過程中沒有除 盡的雜質，不適合注射用，所以本發(fā)明旨在提供一種高純度的適合注射用的精制泰拉菌素。

【發(fā)明內容】

[0007] 為了克服現(xiàn)有技術的不足而提供了一種泰拉菌素的精制工藝，該工藝獲得的泰拉 菌素收率高，純度高。
[0008] 為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案： 本發(fā)明提供了一種泰拉菌素的精制工藝，包括如下步驟： a. 攪拌下，向質量百分比含量為85~92wt%的粗品泰拉菌素中加入有機溶劑，于溫度 55~65°C下攪拌溶解，有機溶劑的加入量以粗品泰拉菌素完全溶解為止； b. 向步驟a得到的溶解液中加入活性炭脫色，活性炭的加入量為4~10g/L;然后依次 進行粗濾、微濾、超濾，濾液再經(jīng)過納濾濃縮，之后進行噴霧干燥，即得泰拉菌素。
[0009] 步驟a中有機溶劑為甲醇、乙醇、丁醇或丙酮；有機溶劑的加入量：以1kg粗品泰 拉菌素計，有機溶劑的添加量為5~20L。
[0010]步驟b中活性炭脫色溫度為55~85°C，脫色時間為30~90min。
[0011] 步驟b中粗濾用的濾紙為中速定性濾紙，顆粒保留尺寸11μπι。
[0012] 所述步驟b中微濾采用的微濾膜孔徑為0. 22~0. 65μm。
[0013] 步驟b中超濾壓力為0. 1~0. 3MPa，超濾采用的超濾膜的截留分子量為 5000~20000。
[0014] 步驟b中納濾壓力為1~1. 5MPa，納濾采用的納濾膜的截留分子量為200~1000,濃 縮倍數(shù)為1. 5~3。
[0015] 步驟b中噴霧干燥的壓力為2~3MPa，塔內熱氣體溫度為150~400°C。
[0016] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明取得的有益效果： 采用本發(fā)明的精制工藝得到的泰拉菌素收率94%以上，純度為99%以上，雜質少，使用 安全性高，達到注射用標準。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發(fā)明進一步的描述，但并不限制本發(fā)明的內容。
[0018] 實施例1: 1. 取l〇kg的粗品泰拉菌素，加入5L甲醇，攪拌溶解； 2. 在步驟（1)得到的溶液中加入50g活性炭，60°C加熱，攪拌90min。
[0019] 3.將步驟（2)得到的固液混合物進行抽濾，濾紙為中速定性濾紙(顆粒保留： 11μm)； 4. 取步驟（3)得到的濾液進行微濾，微濾膜孔徑為0. 65μπι; 5. 取步驟（4)得到的濾液進行超濾，超濾壓力為0.IMPa，超濾膜的截留分子量為5Κ; 6. 取步驟（5)得到的濾液進行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為1. 5,納濾的壓力為1.OMPa，納濾 膜的截留分子量為1000 ; 7. 取步驟（6)濃縮液噴霧干燥，壓力為1.5MPa，塔內熱氣體溫度為300°C; 8. 取步驟（7)干燥固體，稱重，計算收率，并檢測純度；其收率與純度見表1。
[0020] 實施例2 1. 取l〇kg的粗品泰拉菌素，加入10L甲醇，攪拌溶解； 2. 在步驟（1)得到的溶液中加入80g活性炭，70°C加熱，攪拌70min。
[0021] 3.將步驟（2)得到的固液混合物進行抽濾，濾紙為中速定性濾紙(顆粒保留： 11μm)； 4. 取步驟（3)得到的濾液進行微濾，微濾膜孔徑為0. 45μπι; 5. 取步驟（4)得到的濾液進行超濾，超濾壓力為0. 15MPa，超濾膜的截留分子量為 10K； 6. 取步驟（5)得到的濾液進行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為2,納濾的壓力為1. 2MPa，納濾膜 的截留分子量為800; 7. 取步驟（6)濃縮液噴霧干燥，壓力為2.0MPa，塔內熱氣體溫度為250°C; 8. 取步驟（7)干燥固體，稱重，計算收率，并檢測純度；其收率與純度見表1。
[0022] 實施例3 1. 取l〇kg的粗品泰拉菌素，加入15L甲醇，攪拌溶解； 2. 在步驟（1)得到的溶液中加入90g活性炭，75°C加熱，攪拌50min。
[0023] 3.將步驟（2)得到的固液混合物進行抽濾，濾紙為中速定性濾紙(顆粒保留： 11μm)； 4. 取步驟（3)得到的濾液進行微濾，微濾膜孔徑為0. 22μπι; 5. 取步驟（4)得到的濾液進行超濾，超濾壓力為0. 2MPa，超濾膜的截留分子量為15Κ; 6. 取步驟（5)得到的濾液進行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為2. 5,納濾的壓力為1. 4MPa，納濾 膜的截留分子量為600; 7. 取步驟（6)濃縮液噴霧干燥，壓力為2. 5MPa，塔內熱氣體溫度為200°C; 8. 取步驟（7)干燥固體，稱重，計算收率，并檢測純度；其收率與純度見表1。
[0024] 實施例4 1. 取l〇kg的粗品泰拉菌素，加入20L甲醇，攪拌溶解； 2. 在步驟（1)得到的溶液中加入80g活性炭，85°C加熱，攪拌30min。
[0025] 3.將步驟（2)得到的固液混合物進行抽濾，濾紙為中速定性濾紙(顆粒保留： 11μm)； 4. 取步驟（3)得到的濾液進行微濾，微濾膜孔徑為0. 10μπι; 5. 取步驟（4)得到的濾液進行超濾，超濾壓力為0. 3MPa，超濾膜的截留分子量為20Κ; 6. 取步驟（5)得到的濾液進行納濾濃縮，濃縮倍數(shù)為3,納濾的壓力為2MPa，納濾膜的 截留分子量為400; 7. 取步驟（6)得到的濃縮液噴霧干燥，壓力為3MPa，塔內熱氣體溫度為150°C; 8. 取步驟（7)干燥固體，稱重，計算收率，并檢測純度；其收率與純度見表1。
[0026] 以下實例中所用的泰拉菌素純度HPLC測量方法如下： 液相條件：色譜柱：YMCPackProC18 (150mmx4. 6mm，3μm);流動相：V(甲醇）：V(乙腈）：V(50mmol/LpH=8磷酸緩沖溶液）（取磷酸氫二鉀5.59g、磷酸二氫鉀0.41g，加水 溶解稀釋成lOOOmL)為45:25:30 ;流速2.OmL/min;檢測波長：210mm;柱溫：35°C;進樣量： 20μL〇
[0027] 對照品溶液：精密稱取泰拉菌素對照品適量，置于100mL容量瓶中，用流動相溶解 并定容，制成每lmL中含有0. 2mg的溶液，經(jīng)0. 45μm的微孔濾膜過濾，棄去初濾液，續(xù)濾液 即為對照品溶液。
[0028] 供試品溶液：精密稱取泰拉菌素樣品適量，置于100mL容量瓶中，用流動相溶解并 定容，制成每lmL中含有0. 2mg的溶液，經(jīng)0. 45μm的微孔濾膜過濾，棄去初濾液，續(xù)濾液即 為供試品溶液。
[0029] 測量方法：精密量取對照品溶液和樣品溶液20μL，注入液相色譜儀，按外標法以 峰面積計算樣品質量分數(shù)，求出平均質量分數(shù)。以同樣的方法測量3批樣品，平行測定3次。
【主權項】
1. 一種泰拉菌素的精制工藝，其特征在于包括如下步驟： a. 攪拌下，向質量百分比含量為85~92wt%的粗品泰拉菌素中加入有機溶劑，于溫度 55~65°C下攪拌溶解，有機溶劑的加入量以粗品泰拉菌素完全溶解為止； b. 向步驟a得到的溶解液中加入活性炭脫色，活性炭的加入量為4~10g/L ;然后依次 進行粗濾、微濾、超濾，濾液再經(jīng)過納濾濃縮，之后進行噴霧干燥，即得泰拉菌素。2. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：步驟a中有機溶劑為甲醇、 乙醇、丁醇或丙酮。3. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：步驟b中活性炭脫色溫度 為55~85°C，脫色時間為30~90min。4. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：步驟b中粗濾用的濾紙為 中速定性濾紙，顆粒保留尺寸11 ym。5. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：所述步驟b中微濾采用的 微濾膜孔徑為〇. 22~0. 65 y m。6. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：所述步驟b中超濾壓力為 0. 1~0. 3MPa，超濾采用的超濾膜的截留分子量為5000~20000。7. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：所述步驟b中納濾壓力為 1~1. 5 MPa，納濾采用的納濾膜的截留分子量為200~1000,濃縮倍數(shù)為1. 5~3。8. 根據(jù)權利要求1所述泰拉菌素的精制工藝，其特征在于：所述步驟b中噴霧干燥的 壓力為2~3MPa，熱氣體溫度為150~400°C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種泰拉菌素的精制工藝，該工藝是將粗的泰拉菌素，進行有機溶解和活性炭脫色后，利用超濾及納濾等膜過濾手段純化了目標產(chǎn)物，去除熱原質，提高純度，使產(chǎn)品質量達到注射級標準。
【IPC分類】C07H1/06, C07H17/00
【公開號】CN105237596
【申請?zhí)枴緾N201510764092
【發(fā)明人】張聽盼, 李建正
【申請人】鄭州后羿制藥有限公司
【公開日】2016年1月13日
【申請日】2015年11月11日