本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地，涉及一種減肥藥物奧利司他的合成方法。

背景技術(shù)：

奧利司他(Orlistat)，化學(xué)名為(S)-2-甲酰胺基-4-甲基-戊酸酯(S)-1-[[(2S,3S)-3-己基-4-氧-2-氧雜環(huán)丁烷基]-甲基]-十二烷基酯。奧利司他是羅氏公司開發(fā)的新型減肥藥物，其通過(guò)胃和小腸內(nèi)的胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性絲氨酸部位結(jié)合形成共價(jià)鍵，使脂肪酶失去活性，阻止十五中脂肪分解、吸收和利用，從而達(dá)到減肥的目的。與其他減肥藥相比，其優(yōu)勢(shì)在于奧利司他不作用與神經(jīng)系統(tǒng)，不進(jìn)入血液，不抑制食欲。

目前，奧利司他的制備主要分為兩種，一為微生物發(fā)酵得到奧利司他中間體(尼泊司他汀)，然后經(jīng)氫化得到奧利司他；二為化學(xué)全合成法，由于奧利司他分子復(fù)雜且?guī)в惺中灾行?，反?yīng)步驟多，收率低，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。因此，目前仍以第一種作為奧利司他生產(chǎn)的主要方式，主要研發(fā)焦點(diǎn)在于微生物發(fā)酵，包括軍中篩選、發(fā)酵條件的優(yōu)化以及后續(xù)產(chǎn)物純化等，但是該方法中關(guān)鍵后續(xù)氫化反應(yīng)，由于采用常規(guī)的Pd/C催化加氫，副產(chǎn)物較多，反應(yīng)收率僅在50～60％左右。

鑒于上述現(xiàn)有的方法中存在的問(wèn)題，本領(lǐng)域仍需更好的制備奧利司他的方法，特別是條件溫和、方法簡(jiǎn)單并且收率高的制備奧利司他中間體的方法。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有的制備奧利司他過(guò)程中氫化反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低的缺陷，提供一種反應(yīng)時(shí)間短、步驟簡(jiǎn)單且收率高的奧利司他的合成方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種奧利司他的合成方法，該合成方法包括：在(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷存在下，氯化亞銅催化尼泊司他汀與硼氫化鈉發(fā)生還原反應(yīng)得到奧利司他。

本發(fā)明提供的奧利司他的合成方法，優(yōu)選地，尼泊司他汀與硼氫化鈉、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷、氯化亞銅的摩爾用量比例為1：3～5：0.01～0.08：0.1～0.3。進(jìn)一步優(yōu)選地，尼泊司他汀與硼氫化鈉、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷、氯化亞銅的摩爾用量比例為1：3～5：0.05～0.08：0.2～0.3。

在本發(fā)明中，為了減少副反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)選情況下，還原反應(yīng)在較低溫條件下進(jìn)行，例如，反應(yīng)溫度為10～20℃，在此條件下，還原反應(yīng)2～4小時(shí)即可完成，反應(yīng)速度快。對(duì)于反應(yīng)的溶劑并沒(méi)有特別的限定，例如乙腈、四氫呋喃等。

在本發(fā)明中，為了減少空氣對(duì)催化劑以及還原反應(yīng)的影響，所述還原反應(yīng)都在保護(hù)氣體存在下進(jìn)行，所述保護(hù)氣體可以為氮?dú)?、氦氣或氬氣?/p>

本發(fā)明提供的奧利司他的合成方法，還原反應(yīng)后的后處理并沒(méi)有特殊，例如，反應(yīng)結(jié)束后，冰水淬滅，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得到奧利司他。

在本發(fā)明中，氯化亞銅作為催化劑，促進(jìn)還原反應(yīng)的進(jìn)行，而(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷能夠穩(wěn)定硼氫化鈉，使得尼泊司他汀中的雙鍵外的基團(tuán)，例如酯基、酰胺等不會(huì)受到影響，從而實(shí)現(xiàn)本發(fā)明提高還原效率以及還原收率的目的。

在本發(fā)明中，該方法還可以包括將得到的奧利司他進(jìn)行精制的步驟，具體地，將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至60～80℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他。精制后的奧利司他HPLC純度達(dá)到99.5％以上。

在本發(fā)明中，還原反應(yīng)過(guò)程中可以通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)跟蹤，例如TLC、LCMS、GCMS等，反應(yīng)完畢指TLC監(jiān)測(cè)到非過(guò)量原料已消失或者LCMS、GCMS中不過(guò)量原料剩余小于2％。

本發(fā)明提供的奧利司他的合成方法，反應(yīng)速度更快，反應(yīng)收率有效提高；采用(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷作為還原劑的穩(wěn)定劑，副反應(yīng)更少，產(chǎn)物純化更加容易，適合工業(yè)擴(kuò)大化生產(chǎn)。

本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點(diǎn)將在隨后的具體實(shí)施方式部分予以詳細(xì)說(shuō)明。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。但這些實(shí)施例僅限于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的保護(hù)范圍的進(jìn)一步限定。

實(shí)施例1

奧利司他的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷0.7g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為20℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.3g，收率為94.3％，HPLC純度99.56％。

實(shí)施例2

奧利司他的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷0.6g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為15℃，然后分三批加入硼氫化鈉3g攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至70℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.4g，收率為95.2％，HPLC純度99.66％。

實(shí)施例3

奧利司他的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷0.9g、氯化亞銅0.4g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為10℃，然后分三批加入硼氫化鈉3.8g攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他9.4g，收率為94.5％，HPLC純度99.76％。

實(shí)施例4

奧利司他的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷0.2g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為20℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他8.9g，收率為90.1％，HPLC純度99.40％。

實(shí)施例5

奧利司他的合成

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷0.1g、氯化亞銅0.2g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為10℃，然后分三批加入硼氫化鈉3.7g攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他8.5g，收率為86.7％，HPLC純度99.22％。

對(duì)比例1

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、氯化亞銅0.6g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為10～20℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應(yīng)2～4小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。反應(yīng)液監(jiān)控到疑似酯基開環(huán)副產(chǎn)物(MS-ESI，510.75、511.77)將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌10～20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他5.8g，收率為58.7％，HPLC純度99.02％。

對(duì)比例2

氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將尼泊司他汀9.8g、(R,R)-(-)-N,N'-雙(3,5-二叔丁基亞水楊基)-1,2-環(huán)己基二胺鈷0.7g以及30ml乙腈加入到反應(yīng)燒瓶中，開啟攪拌，調(diào)整溫度為15℃，然后分三批加入硼氫化鈉2.3g攪拌反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液傾入冰水中淬滅反應(yīng)，二氯甲烷萃取，水洗，有機(jī)相減壓濃縮得到奧利司他。將得到的奧利司他溶于二氯甲烷/石油醚混合溶劑(體積比1:20)，然后加熱至80℃攪拌20min，趁熱過(guò)濾，濾液自然冷卻，抽濾，真空干燥得到精制的奧利司他4.4g，收率為44.3％，HPLC純度97.25％。

以上詳細(xì)描述了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式中的具體細(xì)節(jié)，在本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思范圍內(nèi)，可以對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行多種簡(jiǎn)單變型，這些簡(jiǎn)單變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

另外需要說(shuō)明的是，在上述具體實(shí)施方式中所描述的各個(gè)具體技術(shù)特征，在不矛盾的情況下，可以通過(guò)任何合適的方式進(jìn)行組合，為了避免不必要的重復(fù)，本發(fā)明對(duì)各種可能的組合方式不再另行說(shuō)明。此外，本發(fā)明的各種不同的實(shí)施方式之間也可以進(jìn)行任意組合，只要其不違背本發(fā)明的思想，其同樣應(yīng)當(dāng)視為本發(fā)明所公開的內(nèi)容。