技術領域
本發(fā)明涉及化學合成領域，特別是涉及一種7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的制備方法。
背景技術：
卡巴他賽(商品名：Jevtana)是由法國賽諾菲-安萬特制藥公司開發(fā)的“促性腺激素釋放激素(GnRH)”受體抑制劑類藥物，主要針對晩期前列腺癌患者，是在轉(zhuǎn)移性激素難治性前列腺癌的二線治療中首個及唯一一個提供顯著生存獲益的治療藥物。而7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III正是合成卡巴他賽的一個關鍵中間體。
CN1179116A報道的7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基漿果赤霉素III的合成路線如下列方案1所示。該反應采用氫化鈉做堿分別對C7和C10上的羥基進行甲基化，這為工業(yè)生產(chǎn)帶來了潛在爆炸的危險。
方案1
CN1270586A報道的7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的合成路線如下列方案2所示。該反應雖然一次性對C7和C10上的羥基進行甲基化且收率較高，但卻使用了危險性更大的氫化鉀作堿，并且類似結構的雜質(zhì)較多，不易純化。
方案2
專利CN102659721A報道的7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的合成路線如下列方案3所示。該反應經(jīng)兩次保護和去保護，雖然一次性將C7和C10羥基的甲基化，但使用了危險性的氫化鈉作堿，且步驟長，容易引入雜質(zhì)。
方案3
因此提供一種安全的，適合于大量制備7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的方法將具有重要的意義。
技術實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于克服上述方法中的不足之處，提供一種能夠簡單、安全地制備7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的方法。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供的7β,10β-二甲氧基-10-去乙酰基漿果赤霉素III的制備方法如下所述：
1)對如式I所示的化合物進行羥基的選擇性保護，得到如式II所示的化合物，其中R為(C1-10烷基或C6-10芳基)3硅烷基，優(yōu)選三甲基硅基、三乙基硅基、三異丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基
2)對步驟1)制備得到的如式II所示的化合物進行選擇性脫保護，得到如式III所示的化合物
3)對步驟2)制備得到的如式III所示的化合物進行羥基的甲基化反應，得到如式IV所示的化合物
4)對步驟3)制備得到的如式IV所示的化合物進行硅基脫保護，得到如式V所示的化合物
在步驟1)中選擇(C1-10烷基或C6-10芳基)3硅烷基作為保護基，可選擇其相應的鹵代物為保護試劑，例如使用三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三甲基硅基(TMS)時，所使用的保護試劑包括但不限于TESX、TBSX、TMSX，其中X為F、Cl、Br、I。步驟1)中的反應溶劑選自吡啶、N,N-二甲基甲酰胺；反應溫度從0～120℃。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，步驟2)中脫保護基所用的試劑選自氫氟酸吡啶鹽、氫氟酸三乙胺鹽、四丁基氟化胺、氯化氫、溴化氫，優(yōu)選氫氟酸三乙胺鹽；步驟2)中脫保護基所用的反應溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯，優(yōu)選二氯甲烷。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，步驟3)中以碘甲烷或硫酸二甲酯作為羥基的甲基化試劑，優(yōu)選碘甲烷；步驟3)中羥基的甲基化在氮氣保護下進行；步驟(3)中的反應溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，步驟3)在堿的作用下進行，所述堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、二異丙基胺基鋰、二異丙基胺基鈉、二異丙基胺基鉀，優(yōu)選叔丁醇鉀。
步驟(4)中反應所使用的溶劑選自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的制備方法，其包括以下步驟：
步驟(1)：按質(zhì)量體積比(10-去乙酰基-巴卡丁III(即10-DAB):吡啶＝1:10～20)稱取反應物，將10-DAB溶解于吡啶中。按10-DAB：硅烷基摩爾比(10-DAB:硅烷基試劑＝1:2～20)滴加硅烷基試劑，在20℃的溫度下攪拌反應16h，再升至110℃反應1.5～2h；減壓蒸餾，除去大部分吡啶后，用甲基叔丁基醚稀釋；用0.5～3倍于反應物體積的1mol/L稀鹽酸洗滌反應物1～2次，再用2～3倍于反應物體積的水洗滌反應物，收集有機相，濃縮至原體積～1/10，加入石油醚，結晶得到白色產(chǎn)物1(式II化合物)。
步驟(2)：取步驟(1)所得的白色產(chǎn)物1，按質(zhì)量體積比1:10～100溶解于有機溶劑中。按摩爾比(白色產(chǎn)物1:有機鹽或無機酸＝1:1～2)滴加有機鹽或無機酸，在20℃的溫度下攪拌反應16h；用2～3倍于反應物體積的飽和碳酸氫鈉洗滌反應物，收集有機相，濃縮至原體積～1/10，加入石油醚，結晶得到白色產(chǎn)物2(式III化合物)。
步驟(3)：取步驟(2)所得的白色產(chǎn)物2，按質(zhì)量體積比(白色產(chǎn)物2:有機溶劑:碘甲烷＝1:2.5:10)溶解于有機溶劑和碘甲烷的混合溶劑中，按摩爾比(白色產(chǎn)物2:堿＝1:1～3)滴加堿，在0℃的溫度下攪拌反應0.5～2h；用冰醋酸淬滅反應；減壓蒸餾，除去有機溶劑和碘甲烷；過層析柱，得到白色產(chǎn)物3(式IV化合物)。
步驟(4)：取步驟(3)所得的白色產(chǎn)物3，按質(zhì)量體積比(白色產(chǎn)物3:有機溶劑＝1:10～20)溶解于有機溶劑中，按摩爾比(白色產(chǎn)物3:四丁基氟化胺＝1:1～2)加入反應液，在20℃的溫度下攪拌反應2～4h；減壓蒸餾，除去有機溶劑；用2～3倍于反應物體積的水和二氯甲烷的混合溶劑打漿，得到7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III粗品，再用四氫呋喃打漿得到純品。
本發(fā)明具有以下優(yōu)點：較之現(xiàn)有的7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III的制備方法，本發(fā)明不再使用極易燃易爆的強堿氫化鈉和氫化鉀，使生產(chǎn)更加安全可靠。
具體實施方式
以下將結合具體實例詳細地解釋本發(fā)明，以便使得本領域技術人員更全面地理解本發(fā)明。具體實施例僅用于說明本發(fā)明的技術方案，并不以任何方式限定本發(fā)明。
實施例1：7β,13β-雙(三乙基硅基)-10-去乙酰基漿果赤霉素III(化合物II)的合成
將10-DAB(50g，92mmol)溶于無水吡啶(100ml)中，在氮氣保護下，0℃加入三乙基氯硅烷(40ml)，升至室溫反應16h，使反應混合物升溫至110℃，隨后加入三乙基氯硅烷(40ml)，在約110℃反應2小時后，將反應混合物降到室溫，加入水(300ml)稀釋，用甲基叔丁基醚(100ml)萃取，TLC檢測水層無產(chǎn)品。有機層用1mol/L的鹽酸(100ml)洗滌，水(100ml×2)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至原體積約1/10，加入石油醚(40ml)結晶，收集白色固體得28.6g，收率：40％。
1H-NMR(400MHz；氘代氯仿)：δ(ppm)0.55和0.68(2mts，乙基中的CH2)；0.94和1.03(2t，9H，乙基中的CH3)；1.08(s，3H，CH3)；1.17(s，3H，CH3)；1.58(s，1H，OH，1)；1.73(S，3H，CH3)1.91和2.57(2mts，1H，CH2H6)；2.04(s，3H，CH3)；2.12和2.23(2dd，J＝16和9，1H，CH214)；2.30(s，3H，COCH3)；3.88(d，J＝7，1H，H3)；4.16和4.32(2d，J＝8.5，1H，CH2 20)；4.27(d，J＝1，1H，OH 10)；4.40(dd，J＝11和7，1H，H7)；4.95(寬d，J＝10，1H，H5)；4.95(m，1H，H13)；5.16(d，J＝1，1H，H10)；5.60(d，J＝7，1H，H2)；7.46(t，2H，J＝7.5，CH OCOC6H5間位)；7.60(1H，t，J＝7.5，CH OCOC6H5對位)；8.09(1H，d，J＝7.5，CH OCOC6H5鄰位)。
實施例2：13β-三乙基硅基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(化合物III)的合成
將7β,13β-雙(三乙基硅基)-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(10g，13mol)溶于二氯甲烷(100ml)中，在室溫下加入三乙胺氫氟酸鹽(80ml),室溫下攪拌16h，TLC檢測原料反應完全，加入水(100ml×3)洗滌，飽和碳酸氫鈉(100ml)洗滌，水(100ml)洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至原體積約1/10，加入石油醚(40ml)結晶，收集白色固體得6.5g，收率：76％，含量96％。
1H-NMR(400MHz；氘代氯仿)：δ(ppm)0.63～0.70(6H，m，CH2乙基)；0.99～1.04(9H，t，J＝8.0，CH3乙基)；1.09(3H，s，CH3)；1.16(3H，s，CH3)；1.45～1.47(1H，d，J＝7.6，OH 7)；1.60(1H，s，OH 1)；1.74(3H，s，CH3)；1.79～1.86和2.55～2.63(1H，2m，CH2H6)；2.03(3H，s，CH3)；2.09～2.16和2.21～2.27(1H，2dd，J＝8.8/15.2，CH2 14)；2.29(3H，s，CH3，COCH3)；3.93～3.95(1H，d，J＝6.8，CH H3)；4.16～4.18和4.31～4.33(1H，2d，J＝8.4，CH2 20)；4.19～4.20(1H，d，J＝1.6，OH10)；4.24～4.29(1H，m，CH H7)；4.93～5.00(2H，m，CH H5和13)；5.23～5.24(1H，d，J＝1.6，CH H10)；5.63～5.65(1H，d，J＝7.2，CH H2)；7.46～7.50(2H，t，J＝7.8，CH OCOC6H5間位)；7.59～7.63(1H，t，J＝7.4，CH OCOC6H5對位)；8.08～8.10(1H，d，J＝7.2，CH OCOC6H5鄰位)。
實施例3：13β-三乙基硅基-7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(化合物IV)的合成
將13β-三乙基硅基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(10g，15.2mol)溶于四氫呋喃(20ml)中，加入碘甲烷(50ml)，將反應溶液降溫至0℃，在氮氣保護下加入叔丁醇鉀(5.1mg，45.6mmol)，加畢在0℃反應約1h，TLC檢測原料反應完全，加入冰醋酸(2ml)淬滅反應，減壓蒸餾，除去四氫呋喃和碘甲烷，用異丙醚(40ml)溶解濃縮液，水(20ml)洗滌，飽和碳酸氫鈉(20ml)洗滌，水(20ml)洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品直接用于下步反應。
1H-NMR(400MHz；氘代二甲亞砜)：δ(ppm)0.63～0.74(6H，m，CH2乙基)；1.00～1.05(9H，t，J＝8.4，CH3乙基)；1.15(3H，s，CH3)；1.17(3H，s，CH3)；1.70(3H，s，CH3)；1.73～1.81和2.67～2.74(1H，2m，CH2 6)；2.06(3H，s，CH3)；2.11～2.24(2H，m，CH2 14)；2.30(3H，s，CH3，COCH3)；3.31(3H，s，OCH3)；3.46(3H，s，OCH3)；3.83～3.85(1H，d，J＝6.8，CH 3)；3.90～3.95(1H，dd，J＝6.4/10.4，CH 7)；4.13～4.16和4.29～4.32(1H，2d，J＝8.4，CH2 20)；4.83(1H，s，CH 10)；4.95～5.02(2H，m，CH 5和13)；5.58～5.60(1H，d，J＝7.2，CH 2)；7.45～7.49(2H，t，J＝8.0，CH OCOC6H5間位)；7.58～7.62(1H，t，J＝7.2，CH OCOC6H5對位)；8.08～8.10(1H，d，J＝7.2，CH OCOC6H5鄰位)。
實施例4：7β,10β-二甲氧基-10-去乙?；鶟{果赤霉素III(化合物V)的合成
將上步所得的粗品(10g)直接溶于四氫呋喃(40ml)中，加入四丁基氟化胺(3.6g)。室溫攪拌3h，TLC檢測原料反應完全，減壓蒸餾除去四氫呋喃，加入水(20ml)、二氯甲烷(10ml)，室溫攪拌過夜。過濾，收集白色固體，將白色固體懸浮于四氫呋喃(10ml)中回流2h，室溫靜置過夜。過濾，收集白色固體，真空干燥，得固體6g，兩步收率：70％，純度：96％。
1H-NMR(400MHz；氘代氯仿)：δ(ppm)0.94(6H，s，CH3)；1.46～1.50和2.63～2.71(1H，2m，CH2 6)；1.52(3H，s，CH3)；1.98(3H，s，CH3)；2.16～2.18(2H，m，CH2 14)；2.20(3H，s，CH3，COCH3)；3.22(3H，s，OCH3)；3.30(3H，s，OCH3)；3.74～3.77(1H，d，J＝6.8，CH 3)；3.79～3.84(1H，dd，J＝6.4/10.0，CH 7)；4.01～4.06(2H，dd，J＝8.4/11.6，CH2 20)；4.37(1H，s，OH 1)；4.65～4.66(1H，m，CH 13)；4.75(1H，s，CH 10)；4.96～4.98(1H，d，J＝9.2，CH 5)；5.27～5.29(1H，d，J＝4.4，OH 13)；5.37～5.39(1H，d，J＝7.2，CH 2)；7.54～7.58(2H，t，J＝7.2，CH OCOC6H5間位)；7.64～7.68(1H，t，J＝7.6，CH OCOC6H5對位)；8.00～8.03(1H，d，J＝7.6，CH OCOC6H5鄰位)。
由于已根據(jù)其特殊的實施方案描述了本發(fā)明，某些修飾和等價變化對于精通此領域的技術人員是顯而易見的且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。