吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其 衍生物用于治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 胃潰瘍是臨床常見(jiàn)的慢性胃腸道疾病之一，雖然現(xiàn)在醫(yī)療使得胃潰瘍愈合已經(jīng)不 成問(wèn)題，但是愈合后其自然復(fù)發(fā)的幾率非常高，而且兩年內(nèi)幾乎100%復(fù)發(fā)。發(fā)病的主要機(jī) 制在于導(dǎo)致潰瘍的攻擊因子與保護(hù)胃黏膜的防御因子失衡的結(jié)果，而現(xiàn)有的治愈僅僅基于 內(nèi)鏡或直視下對(duì)淺表再生黏膜的觀察來(lái)判斷，未考慮重視黏膜下組織形態(tài)及超微結(jié)構(gòu)的改 變。在腸道內(nèi)氧自由基是機(jī)體內(nèi)氧分子不完全代寫產(chǎn)物，也是胃潰瘍發(fā)病的重要因素之一， 而腸胃道中黃嘌呤脫氫酶的含量遠(yuǎn)高于其他任何組織，很容易通過(guò)黃嘌呤-黃嘌呤氧化酶 系統(tǒng)、吞噬細(xì)胞"呼吸爆發(fā)"醛氧化酶等途徑產(chǎn)生超氧自由基，因此可謂是產(chǎn)生氧自由基的 定時(shí)炸彈。當(dāng)氧自由基大量產(chǎn)生超過(guò)機(jī)體清除能力時(shí)，就會(huì)溢出細(xì)胞，對(duì)周圍組織造成損 害，在腸胃內(nèi)即形成胃潰瘍。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效治療胃潰瘍動(dòng)物模型的發(fā)病癥狀，可作為治 療胃潰瘍的候選藥物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療胃潰瘍的藥物的 應(yīng)用。
[0004] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制備治療胃潰瘍藥物中的 應(yīng)用，結(jié)構(gòu)式（I)中，虹、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7各自為!1或鹵素取代基或硝基或(：1-(：10烷基或 Cl-ClO烷氧基。
[0005]
[0006] 優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式（I)中，當(dāng)1?1、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7均為氫時(shí)，該結(jié)構(gòu)式所示的化 合物即為吲哚-3-甲醇；
[0007] 當(dāng)R5為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，Rl、R2、R4、R6、R7均 為氫，此時(shí)，該結(jié)構(gòu)式⑴所示的化合物包括：5_氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲 醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲 哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5- 丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、 5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5- 丁氧 基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
[0008] 當(dāng)Rl為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均為氫，此時(shí)，該結(jié)構(gòu) 式⑴所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲 哚-3-甲醇、N- 丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 N-乙氧基-吲噪-3-甲醇、N-丙氧基-吲噪-3-甲醇、N- 丁氧基-吲噪-3-甲醇、N-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0009] 當(dāng)R2為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R4、R5、R6、R7均為氫，此時(shí)，該結(jié)構(gòu) 式（I)所示的化合物包括：2-甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲 哚-3-甲醇、2- 丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0010] 本發(fā)明的具有結(jié)構(gòu)式（II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制備治療胃潰瘍藥物中的 應(yīng)用，
[0011]
[0012] 其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 各自為氫或鹵素取代基 或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基。
[0013] 優(yōu)選的，所述結(jié)構(gòu)式（II)中，當(dāng) R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 均為氫時(shí)，此時(shí)該結(jié)構(gòu)式所示的化合物即為二吲哚甲烷；
[0014] 當(dāng)R5和R5'同時(shí)為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RU R2、 R4、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R6'、R7'均為氫，此時(shí)，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：5,5' -二 氯-二吲哚甲烷、5, 5'-二溴-二吲哚甲烷或5, 5'-二氟-二吲哚甲烷；5, 5'-二硝基-二 吲哚甲烷；5, 5' -二甲基-二吲哚甲烷、5, 5' -二乙基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙基-二吲 哚甲烷、5, 5'-二丁基-二吲哚甲烷、5, 5'-二戊基-二吲哚甲烷、5, 5'-二甲氧基-二吲哚 甲烷、5, 5' -二乙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丁氧基-二 吲哚甲烷或5, 5' -二戊氧基-二吲哚甲烷等。
[0015] 當(dāng) Rl 和 R1' 同時(shí)為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時(shí)，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：N，N' -二甲基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二乙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丙基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁基-二吲哚甲烷、N， Ν' -二戊基-二吲哚甲烷。N，N' -二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 Ν，Ν' -二丙氧基-二吲哚甲烷、Ν，Ν' -二丁氧基-二吲哚甲烷或Ν，Ν' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0016] 當(dāng) R2 和 R2' 同時(shí)為 Cl-ClO 烷基或 Cl-ClO 烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時(shí)，結(jié)構(gòu)式（II)所示化合物包括：2,2'_二甲基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二乙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁基-二吲哚甲烷、2， 2' -二戊基-二吲哚甲烷、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二丙氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁氧基-二吲哚甲烷或2, 2' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0017] 本發(fā)明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用，單一 的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一種的使用能夠治療胃潰瘍，那么顯 然，上述化合物的各種形式的混配亦能夠達(dá)到一定的治療效果。
[0018] 使用商業(yè)上可得的吲哚取代物來(lái)合成I3C的取代衍生物可能是獲得這些化合物 最便捷的方法。DIM的衍生物同樣可以通過(guò)甲醛縮合吲哚取代物的方法制備。然而，后者的 劣勢(shì)在于副產(chǎn)物的形成使得分離純化所需要的DIM衍生物更為復(fù)雜。
[0019] 本發(fā)明所提供的化合物是通過(guò)使用二甲基甲酰胺縮合吲哚取代物來(lái)合成制備取 代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛產(chǎn)物通過(guò)使用甲醇以及硼氫化鈉處理還原其醛 基從而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C)在體內(nèi)胃酸環(huán)境中很不穩(wěn)定，可發(fā)生 縮合反應(yīng)形成低聚物3,3'_二吲哚甲烷。本發(fā)明的二吲哚甲烷（DIM)的取代衍生物是通過(guò) 縮合吲哚-3-甲醇（I3C)的取代產(chǎn)物加以合成，這可以通過(guò)采取例如PH值5. 5左右的磷酸 鹽緩沖液處理等方法實(shí)現(xiàn)（I3C及DM的衍生物制備參考美國(guó)專利US 5948808)。
[0020] 采用本發(fā)明的吲哚-3-甲醇（I3C)、二吲哚甲烷（DM)及其衍生物，與多種藥學(xué)上 可以接受的載體相結(jié)合，通過(guò)如口腔、靜脈、鼻腔、直腸或其他任何可以輸送有效劑量的活 性物質(zhì)的給藥方式，可以制備成各種液體制劑如注射劑、口服液制劑等，也可以制備成各種 有效且易于給藥的固體制劑如膠囊劑、栓劑等。其中，用于注射或口服用的液體制劑，其所 需的載體可以為無(wú)菌水、無(wú)菌鹽水或者水溶性有機(jī)載體如環(huán)糊精、玉米油、橄欖油、油酸乙 酯、二醇類等醫(yī)學(xué)上可接受的載體；固體給藥制劑在制備中可加入固體制劑常用的輔料如 賦形劑葡萄糖、乳糖、纖維素等，還可加入潤(rùn)滑劑聚乙二醇、硬脂酸鎂等，以及粘結(jié)劑、矯味 劑等固體制劑所需的輔料成分，再通過(guò)混合、制粒等工序成型。上述這些制劑中的活性物質(zhì) 的有效量是能使胃潰瘍癥狀明顯降低的量，具有常規(guī)技術(shù)的研宄人員將能夠確定本項(xiàng)發(fā)明 所提供的試劑的最有效的給藥劑量和時(shí)間考慮給藥方式，藥物代謝，以及其他一些藥代動(dòng) 力學(xué)參數(shù)例如藥物分布，清除率等。
[0021] 本發(fā)明通過(guò)胃潰瘍模型進(jìn)行例證。此處的動(dòng)物包括但是不限于：小鼠，大鼠，馴養(yǎng) 動(dòng)物包括但是不限于貓，狗，以及其它一些動(dòng)物例如但是不限于牛，羊，豬，馬，靈長(zhǎng)類動(dòng)物 例如但是不限于猴子和人。
[0022] 本發(fā)明提出了吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療胃潰瘍藥物的應(yīng)用。
[0023] 在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物可以明顯提高實(shí)驗(yàn)性 胃潰瘍大鼠血清中SOD的活力，減少脂質(zhì)過(guò)氧化物反應(yīng)，保護(hù)胃黏膜，促進(jìn)潰瘍愈合；而且 還能