雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到雙n引噪甲燒衍生物 促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 碳-碳鍵的構(gòu)建在合成生物活性分子、藥物分子、天然產(chǎn)物中起著至關(guān)重要的 作用。目前存在的碳-碳偶聯(lián)反應(yīng)中，Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)以其便捷的方式合成 碳-碳鍵，受到眾多科研工作者的親睞。其中，過(guò)渡金屬催化的Sonogashira交叉偶聯(lián)反 應(yīng)常使用貴金屬Pd，典型的催化體系包括經(jīng)典的Pd/Cu雙金屬加入膦配體的催化體系以及 單金屬Pd加入勝配體催化體系（K.Sonogashira,Y.TohdaandN.Hagihara,Tetrahedron Lett.，1975, 16, 4467 - 4470.)。以上兩大類催化體系在催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)中 均表現(xiàn)出良好的催化活性，但由于金屬Pd既是貴金屬又是重金屬，加之環(huán)境不友好的膦配 體，不但使反應(yīng)體系成本高昂，不利于工業(yè)化推廣，而且造成后處理過(guò)程復(fù)雜，環(huán)境污染風(fēng) 險(xiǎn)增加等一系列問(wèn)題。
[0003] 非Pd金屬作為催化劑往往具有成本低廉、體系無(wú)毒的特點(diǎn)，該類催化體系逐漸進(jìn) 入人們的視野并占據(jù)一席之地，尤其是Cu催化的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，更是得到了 人們的廣泛關(guān)注。然而，不可忽視的是，在現(xiàn)有的Cu催化的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)中， 所用的銅鹽量非常大，且經(jīng)常需要加入環(huán)境不友好的大量的膦配體；另外，各種Cu催化體 系不同程度的需要較苛刻的反應(yīng)條件，且催化效率較低。因此，隨著Cu催化Sonogashira 交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域研究的不斷開(kāi)展，能協(xié)同Cu催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的配體研究 得到了極大的發(fā)展。
[0004] 在過(guò)去的幾十年中，大量的配體被成功地應(yīng)用到Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng) 中去提高銅的催化活性和選擇性。例如經(jīng)典的催化體系有：碘化亞銅（5%)/三苯基磷 (10% )體系（KazumiOkuro,MakotoFuruune,MasahiroMiura,Masakatsu，Tetrahedron Lett.，1992, 33, 5363-5364.)、碘化亞銅（10% )/l, 4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷（20% ) 體系(Jin-HengLi,Ji-LanLi,De-PingWang,Shao-FengPi,Ye-XiangXie,Man-Bo Zhang,andXi-ChaoHu,J.Org.Chem. 2007, 72, 2053-2057.)、碘化亞銅（10 % ) /N,N-二 甲基甘氨酸（30%)體系（DaweiMaandFengLiu，Chem.Commun.，2004, 1934-1935.)、 鵬化亞銅（10% )/8_ 羥基喹啉（20% )體系（MinyanWu，JinchengMao，JunGuo，and ShunjunJi，Eur.J.Org.Chem. 2008, 4050-4054.)、氯化銅（20 % ) / 水楊酸（20 % )體系 (Horung-JyhChen,Zhe-YiLin,Meng-YuanLi,Ruei-JhengLian,Qing-ffenXue,Jui-Lun Chung,Shu-ChihChen,Yao-JungChen，Tetrahedron2010,66,7755-7761.)、溴化亞 銅（20% )/rac_BIN0L(20% )體系（JinchengMao，JunGuo，Shun_JunJi，Journalof MolecularCatalysisA:Chemical2008, 284, 85 - 88.)、乙酰丙酮銅（10%)/二苯甲酰 甲燒（30 % )體系（FlorianMonnier，F(xiàn)ranc，oisTurtaut，LeslieDuroure，andMarc Taillefer，Org.Lett.，2008, 10, 3203-3206.)等。然而這些配體通常產(chǎn)生刺鼻的揮發(fā)性 氣體，在一些體系中不僅配體的用量較大（20%~30% )，而且還需要大量的銅鹽（10%~ 20%)，易造成環(huán)境污染，并且此類配體一般對(duì)氧和水分敏感，在空氣中不穩(wěn)定，大多結(jié)構(gòu)難 以修飾、衍生。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述Cu催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng) 存在的缺點(diǎn)，提供一種高效、低耗、安全、適用性廣的雙吲哚甲烷衍生物協(xié)同CuCl催化 Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法。
[0006] 解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是：以CuCl為催化劑、雙吲哚甲烷衍生物為 配體、N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將鹵代芳烴與端炔、K2C03按摩爾比為1:1~1. 5:2~5， 在惰性氣氛中1〇〇~130°C反應(yīng)12~24小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到炔烴化合物。
[0007] 上述的雙吲哚甲烷衍生物的結(jié)構(gòu)式戈
式中R1代表H或甲基， R2代表H、Br、芐氧基中的任意一種，R3代表苯基、鄰氯苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氟苯基、 對(duì)硝基苯基、對(duì)甲氧基苯基、間甲氧基苯基、奈基、苯乙烯基中的任意一種。
[0008] 上述的雙吲哚甲烷衍生物進(jìn)一步優(yōu)選結(jié)構(gòu)式中R1代表甲基，R2代表H或Br，R3代 表對(duì)氯苯基或苯基。
[0009] 本發(fā)明優(yōu)選雙吲哚甲烷衍生物的加入量為鹵代芳烴摩爾量的10%，CuCl的加入 量為鹵代芳烴摩爾量的5%。
[0010] 上述的鹵代芳烴優(yōu)選碘代芳烴，所述的碘代芳烴進(jìn)一步優(yōu)送
式中A、 B、C各自獨(dú)立的代表H、(；~C5烷基、C廣C5烷氧基、Cl、N0 2、CF3中的任意一種。
[0011] 上述的端炔為烷基端炔或芳基端炔，所述的芳基端炔為
式中D、E、 F各自獨(dú)立的代表H、NH2、（；~C5烷基、CC5烷氧基中的任意一種；所述的烷基端炔為 式中R代表C4~C6烷基。
[0012] 本發(fā)明以雙吲哚甲烷衍生物作為配體，協(xié)同CuCl催化鹵代芳烴與端炔的 Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，具有以下有益效果：
[0013] 1、本發(fā)明所用的配體雙吲哚甲烷衍生物對(duì)水和氧氣穩(wěn)定，可以在空氣中保存，且 廉價(jià)易得，結(jié)構(gòu)易于修飾、衍生。
[0014] 2、CuCl作為催化劑，相比傳統(tǒng)銅催化反應(yīng)的用量有大幅度降低，只需加入底物的 5%〇
[0015]3、底物適用性好，對(duì)芳基端炔和烷基端炔都適用。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不僅限于這些實(shí) 施例。
[0017] 實(shí)施例1
[0018] 在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將0. 1206g(0. 5mmol)對(duì)甲氧基鵬苯與68yL(0. 6mmol)苯乙塊、 0? 0025g(0. 025mmol)CuCl、0. 1382g(l. 0mmol)K2C03、0. 0192g(0. 05mmol)雙N-甲基吲哚對(duì) 氯基苯基甲烷，加入3mLN，N-二甲基甲酰胺中，攪拌混合均勻，升溫至130°C，恒溫反應(yīng)24 小時(shí)，冷卻至常溫，用乙酸乙酯萃取，柱色譜分離產(chǎn)物，得到1-甲氧基_4_(苯乙炔基）苯， 其收率為92%。
[0019] 實(shí)施例2
[0020] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲氧基碘苯用等摩爾的鄰甲基碘苯替換，其他步驟與實(shí) 施例1相同，制備成1-甲基_2_(苯乙炔基）苯，其收率為90%。
[0021] 實(shí)施例3
[0022] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲氧基碘苯用等摩爾的對(duì)甲基碘苯替換，其他步驟與實(shí) 施例1相同，制備成1-甲基_4_(苯乙炔基）苯，其收率為96%。
[0023] 實(shí)施例4
[0024] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲氧基碘苯用等摩爾的對(duì)氯碘苯替換，其他步驟與實(shí)施 例1相同，制備成1-氯基_4_(苯乙炔基）苯，其收率為94%。
[0025] 實(shí)施例5
[0026] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲氧基碘苯用等摩爾的碘苯替換，其他步驟與實(shí)施例1相 同，制備成1，2-二苯乙炔，其收率為99%。
[0027] 實(shí)施例6
[0028] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲氧基碘苯用等摩爾的對(duì)三氟甲基碘苯替換，其他步驟 與實(shí)施例1相同，制備成1-三氟甲基_4_(苯乙炔基）苯，其收率為80%。
[0029] 實(shí)施例7
[0030] 在實(shí)施例1中，所用的對(duì)甲氧基碘苯用等摩爾的1，3_二甲基-2-碘苯替換，其他 步驟與實(shí)施例1相同，制備成1，3-二甲基_2_(苯乙炔基）苯，其收率為89%。
[0031] 實(shí)施例8
[0032] 在實(shí)施例1中，所用的苯乙炔用等摩爾的3-氨基苯乙炔替換，其他步驟與實(shí)施例 1相同，制備成3-(苯乙炔基）苯胺，其收率為95%。
[0033] 實(shí)施例9
[0034] 在實(shí)施例1中，所用的雙N-甲基吲哚對(duì)氯基苯基甲烷用等摩爾的雙N-甲基吲哚 苯基甲烷替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，制備成1-甲氧基_4_(苯乙炔基）苯，其收率為 88%〇
[0035] 實(shí)施例10
[0036] 在實(shí)施例1中，所用的雙N-甲基吲哚對(duì)氯基苯基甲烷用等摩爾的雙5-溴代吲哚 苯基甲烷替換，其他步驟與實(shí)施例1相同，制備成1-甲氧基_4_(苯乙炔基）苯，其收率為 80%〇
[0037] 以上所述具體實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。應(yīng)當(dāng)指 出的是，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形均在 本發(fā)明的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種雙H引噪甲燒衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法，其特征在 于：以CuCl為催化劑、雙吲哚甲烷衍生物為配體、N，N-二甲基甲酰胺為溶劑，將鹵代芳烴與 端炔、K2CO3按摩爾比為1:1~1. 5:2~5,在惰性氣氛中100~130°C反應(yīng)12~24小時(shí)， 分離純化產(chǎn)物，得到炔烴化合物；上述的雙吲哚甲烷衍生物的結(jié)構(gòu)式為 式中R1代表H或甲基，R2代 F 表H、Br、芐氧基中的任意一種，R3代表苯基、鄰氯苯基、對(duì)氯苯基、對(duì)溴苯基、對(duì)氟苯基、對(duì)硝 基苯基、對(duì)甲氧基苯基、間甲氧基苯基、奈基、苯乙烯基中的任意一種。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的方法，其特征在于：所述的R1代表甲基，R2代表H或Br，R3代表對(duì)氯苯基或苯基。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián) 反應(yīng)的方法，其特征在于：所述的雙吲哚甲烷衍生物的加入量為鹵代芳烴摩爾量的10%， CuCl的加入量為鹵代芳烴摩爾量的5%。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶 聯(lián)反應(yīng)的方法，其特征在于：所述的鹵代芳烴為碘代芳烴。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的方法，其特征在于式中A、B、C各自獨(dú)立的代表H、(；~ C5烷基、C丨~C5烷氧基、Cl、NO2、CF3*的任意一種。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的方法，其特征在于：所述的端炔為烷基端炔或芳基端炔。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的方法，其特征在于式中D、E、F各自獨(dú)立的代表H、NH2、 C5烷基、C廣C5烷氧基中的任意一種。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反 應(yīng)的方法，其特征在于：所述的烷基端炔為式中R代表C4~C6烷基。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種雙吲哚甲烷衍生物促進(jìn)CuCl催化Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)的方法，該方法以對(duì)水和空氣穩(wěn)定、廉價(jià)易得的雙吲哚甲烷衍生物為配體，促進(jìn)CuCl催化鹵代芳烴與端炔的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)，不但降低了CuCl的用量，且無(wú)需使用傳統(tǒng)膦配體。本發(fā)明方法具有良好的底物適用性，對(duì)芳基炔烴和烷基端炔都適用，且目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，是一種高效、低耗、安全、適用性廣的Sonogashira交叉偶聯(lián)反應(yīng)體系，可廣泛應(yīng)用于構(gòu)筑Csp-Csp2鍵。
【IPC分類】C07C43/215, C07B37/00, C07C15/50, C07C22/08, C07C25/24, C07C15/54, C07C17/266, C07C1/26, C07C41/30, B01J31/22
【公開(kāi)號(hào)】CN105130723
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510523706
【發(fā)明人】高子偉, 王秀, 王振華, 孫華明, 張偉強(qiáng), 張國(guó)防, 羅艷龍
【申請(qǐng)人】陜西師范大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年8月24日