吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物用于治療腎小球腎炎藥物的應用
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域，更具體地說涉及吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其 衍生物用于治療腎小球腎炎藥物的應用。
【背景技術】
[0002] 腎小球腎炎是我國最常見的腎小球疾病，約占原發(fā)性腎小球疾病的50%，其病理 改變?yōu)橄的ぜ毎錾?，繼發(fā)系膜區(qū)細胞外基質聚積和擴增，特別是增生性腎小球腎炎常有 系膜細胞的增殖，系膜基質的增多，而系膜細胞多為分子量6~60KD的多肽或糖蛋白，具有 高度生物活性，在病理狀態(tài)下這些細胞因子刺激系膜細胞增殖和蛋白質的合成，導致炎癥 加劇。同時尿蛋白，對于腎小球系膜細胞，腎小管細胞等具有直接毒性作用，可以引起局部 脂質代謝紊亂，免疫系統(tǒng)激動，生長因子及其他細胞因子表達增高，促進細胞外基質聚集， 加重腎小球硬化，同時還間接引起腎小球間質內單核巨噬細胞浸潤，產生大量趨化因子，促 進細胞間黏附因子的表達及單細胞向系膜區(qū)迀移，引起遲發(fā)型超敏反應，導致腎小球系膜 細胞及基質增殖，促進腎病發(fā)生。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種能夠有效治療腎小球腎炎動物模型的發(fā)病癥狀，可作 為治療腎小球腎炎的候選藥物分子即吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療腎小球 腎炎的藥物的應用。
[0004] 本發(fā)明的具有結構式（I)的吲哚-3-甲醇及其衍生物在制備治療腎小球腎炎藥物 中的應用，結構式（I)中，虹、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7各自為11或鹵素取代基或硝基或(：1-(：10烷 基或Cl-ClO烷氧基。
[0005]
[0006] 優(yōu)選的，所述結構式（I)中，當1?1、1?2、1?4、1?5、1?6、1?7均為氫時，該結構式所示的化 合物即為吲哚-3-甲醇；
[0007] 當R5為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，Rl、R2、R4、R6、R7均 為氫，此時，該結構式⑴所示的化合物包括：5_氯-吲哚-3-甲醇，5-溴-吲哚-3-甲 醇、5-氟-吲哚-3-甲醇；5-硝基-吲哚-3-甲醇；5-甲基-吲哚-3-甲醇，5-乙基-吲 哚-3-甲醇，5-丙基-吲哚-3-甲醇，5- 丁基-吲哚-3-甲醇，5-戊基-吲哚-3-甲醇、 5-甲氧基-吲哚-3-甲醇、5-乙氧基-吲哚-3-甲醇、5-丙氧基-吲哚-3-甲醇、5- 丁氧 基-吲哚-3-甲醇、5-戊氧基-吲哚-3-甲醇等；
[0008] 當Rl為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7均為氫，此時，該結構 式⑴所示的化合物包括：N-甲基-吲哚-3-甲醇、N-乙基-吲哚-3-甲醇、N-丙基-吲 哚-3-甲醇、N- 丁基-吲哚-3-甲醇、N-戊基-吲哚-3-甲醇、N-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 N-乙氧基-吲噪-3-甲醇、N-丙氧基-吲噪-3-甲醇、N- 丁氧基-吲噪-3-甲醇、N-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0009] 當R2為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RUR4、R5、R6、R7均為氫，此時，該結構 式（I)所示的化合物包括：2_甲基-吲哚-3-甲醇、2-乙基-吲哚-3-甲醇、2-丙基-吲 哚-3-甲醇、2- 丁基-吲哚-3-甲醇、2-戊基-吲哚-3-甲醇、2-甲氧基-吲哚-3-甲醇、 2-乙氧基-吲哚-3-甲醇、2-丙氧基-吲哚-3-甲醇、2- 丁氧基-吲哚-3-甲醇、2-戊氧 基-吲哚-3-甲醇等；
[0010] 本發(fā)明的具有結構式（II)的二吲哚甲烷及其衍生物在制備治療腎小球腎炎藥物 中的應用，
[0011]
[0012] 其中，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 各自為氫或鹵素取代基 或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基。
[0013]優(yōu)選的，所述結構式（II)中，當R1、R2、R4、R5、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R5'、R6'、R7' 均為氫時，此時該結構式所示的化合物即為二吲哚甲烷；
[0014] 當R5和R5'同時為鹵素取代基或硝基或Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，RUR2、 R4、R6、R7、R1'、R2'、R4'、R6'、R7'均為氫，此時，結構式（II)所示化合物包括：5,5' -二 氯-二吲哚甲烷、5, 5'-二溴-二吲哚甲烷或5, 5'-二氟-二吲哚甲烷；5, 5'-二硝基-二 吲哚甲烷；5, 5' -二甲基-二吲哚甲烷、5, 5' -二乙基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙基-二吲 哚甲烷、5, 5'-二丁基-二吲哚甲烷、5, 5'-二戊基-二吲哚甲烷、5, 5'-二甲氧基-二吲哚 甲烷、5, 5' -二乙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丙氧基-二吲哚甲烷、5, 5' -二丁氧基-二 吲哚甲烷或5, 5' -二戊氧基-二吲哚甲烷等。
[0015]當Rl和R1' 同時為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R2、R4、R5、R6、R7、R2'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時，結構式（II)所示化合物包括：N，N' -二甲基-二吲哚甲烷、N， N' -二乙基-二吲哚甲烷、N，N' -二丙基-二吲哚甲烷、N，N' -二丁基-二吲哚甲烷、N，N' -二戊基-二吲哚甲烷。N，N' -二甲氧基-二吲哚甲烷、N，N' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 N，N' -二丙氧基-二吲哚甲烷、N，N' -二丁氧基-二吲哚甲烷或N，N' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0016] 當R2 和R2' 同時為Cl-ClO烷基或Cl-ClO烷氧基，R1、R4、R5、R6、R7、R1'、R4'、 R5'、R6'、R7'均為氫，此時，結構式（II)所示化合物包括：2,2'_二甲基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二乙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丙基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁基-二吲哚甲烷、2， 2' _二戊基_二吲哚甲烷、2, 2' -二甲氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二乙氧基-二吲哚甲烷、 2, 2' -二丙氧基-二吲哚甲烷、2, 2' -二丁氧基-二吲哚甲烷或2, 2' -二戊氧基-二吲哚 甲燒等。
[0017] 本發(fā)明的吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在治療腎小球腎炎藥物的應用， 單一的化合物吲哚-3-甲醇或二吲哚甲烷或其衍生物的一種的使用能夠治療腎小球腎炎， 那么顯然，上述化合物的各種形式的混配亦能夠達到一定的治療效果。
[0018] 使用商業(yè)上可得的吲哚取代物來合成I3C的取代衍生物可能是獲得這些化合物 最便捷的方法。DIM的衍生物同樣可以通過甲醛縮合吲哚取代物的方法制備。然而，后者的 劣勢在于副產物的形成使得分離純化所需要的DIM衍生物更為復雜。
[0019] 本發(fā)明所提供的化合物是通過使用二甲基甲酰胺縮合吲哚取代物來合成制備取 代的吲哚-3-乙醛，被取代的吲哚-3-乙醛產物通過使用甲醇以及硼氫化鈉處理還原其醛 基從而得到I3C的取代衍生物。吲哚-3-甲醇（I3C)在體內胃酸環(huán)境中很不穩(wěn)定，可發(fā)生 縮合反應形成低聚物3,3'_二吲哚甲烷。本發(fā)明的二吲哚甲烷（DIM)的取代衍生物是通過 縮合吲哚-3-甲醇（I3C)的取代產物加以合成，這可以通過采取例如PH值5. 5左右的磷酸 鹽緩沖液處理等方法實現(xiàn)（I3C及DM的衍生物制備參考美國專利US5948808)。
[0020] 采用本發(fā)明的吲哚-3-甲醇（I3C)、二吲哚甲烷（DM)及其衍生物，與多種藥學上 可以接受的載體相結合，通過如口腔、靜脈、鼻腔、直腸或其他任何可以輸送有效劑量的活 性物質的給藥方式，可以制備成各種液體制劑如注射劑、口服液制劑等，也可以制備成各種 有效且易于給藥的固體制劑如膠囊劑、栓劑等。其中，用于注射或口服用的液體制劑，其所 需的載體可以為無菌水、無菌鹽水或者水溶性有機載體如環(huán)糊精、玉米油、橄欖油、油酸乙 酯、二醇類等醫(yī)學上可接受的載體；固體給藥制劑在制備中可加入固體制劑常用的輔料如 賦形劑葡萄糖、乳糖、纖維素等，還可加入潤滑劑聚乙二醇、硬脂酸鎂等，以及粘結劑、矯味 劑等固體制劑所需的輔料成分，再通過混合、制粒等工序成型。上述這些制劑中的活性物質 的有效量是能使腎小球腎炎癥狀明顯降低的量，具有常規(guī)技術的研宄人員將能夠確定本項 發(fā)明所提供的試劑的最有效的給藥劑量和時間考慮給藥方式，藥物代謝，以及其他一些藥 代動力學參數(shù)例如藥物分布，清除率等。
[0021] 本發(fā)明通過腎小球腎炎模型進行例證。此處的動物包括但是不限于：小鼠，大鼠， 馴養(yǎng)動物包括但是不限于貓，狗，以及其它一些動物例如但是不限于牛，羊，豬，馬，靈長類 動物例如但是不限于猴子和人。
[0022] 本發(fā)明提出了