含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物的制作方法
【專利說明】
[0001] 本申請是申請日為2010年1月27日、申請?zhí)枮?01080005682. 5、發(fā)明名稱為"含 有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物"的中國發(fā)明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002] 本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的藥物組合物，其制備方法和治療應用。
【背景技術】
[0003][0004][0005] 因此2-氧代-1-吡咯烷衍生物在制藥工業(yè)中特別有用。
[0006] 布立西坦在治療癲癇中有效。臨床試驗評價了布立西坦（每天5、20和50mg)在患 有難治性部分發(fā)作癲癇，并伴有或不伴有繼發(fā)性泛化（secondarygeneralization)的成年 患者中輔助治療的有效性和安全性。布立西坦還在治療患有皰瘆后神經(jīng)痛的患者中有效。
[0007] 塞曲西坦在治療癲癇中有效。用塞曲西坦在癲癇中進行了兩項研宄，評價塞曲西 坦在當前服用多達三種伴發(fā)抗癲癇藥物的高度難治性成年患者中輔助治療部分發(fā)作癲癇 的有效性和安全性。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的一個目的是可以口服給藥以獲得藥物活性物質立即釋放的藥物組合物。
[0009] 考慮到布立西坦和塞曲西坦被分類為BCSI，根據(jù)工業(yè)立即釋放固體口服劑型、 組合物、體外溶出度試驗指南（藥物評價與研宄中心，1995年11月），得到的體外溶出度 (USP〈711>儀器n° 2)應當達到在溶出度文件案例A中描述的試驗的標準：15分鐘內在 900mL0.INHCl中溶出85%。如果不合格，其應當滿足在案例B或C中描述的試驗。
[0010] 作為一般規(guī)定，將術語立即釋放理解為并非緩釋或控釋并且具有在45min內在適 當緩沖的含水介質中釋放至少75%的體外溶出度（USP〈711>儀器n° 2)。
[0011] 發(fā)明詳述
[0012] 本發(fā)明涉及口服藥物組合物，含有活性成分和按重量計相對于組合物總重量為 0.1%-60%的至少一種環(huán)糊精劑，活性成分是式（I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，
[0013]
[0014]其中，
[0015]R1是Ch。烷基或C2_6烯基；
[0016] R2是Ch。烷基或C2_6條基；
[0017] X是-CONR4R5、-C00H、-COOR3或-CN;
[0018]R3是CH0烷基；
[0019]R4是氫或CH。烷基；
[0020]R5是氫或C^ltl烷基。
[0021] 本文中使用的術語"活性成分"定義為具有治療效果的物質或藥物。它還可以是 具有治療效果的物質的混合物。
[0022] 本發(fā)明藥物組合物中存在的活性成分的量可以根據(jù)給藥的患者以及待治療疾病 而改變。
[0023] 本發(fā)明的口服組合物是固體形式。固體組合物是均勻的摻和物的形式。口服組合 物僅包括單相，而不考慮包衣，實際上組合物不含微粒和顆粒?？诜M合物是活性成分與不 附聚的賦形劑的均勻的摻和物。
[0024] 通常，本發(fā)明的口服組合物是片劑。
[0025] 本文中使用的術語"烷基"是代表飽和的具有直鏈（無支鏈）、支鏈或環(huán)部分或其 組合的一價烴基。優(yōu)選的烷基含有1到10個碳。更優(yōu)選的烷基含有1到4個碳?？蛇x擇 地，烷基基團可以被1到5個獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、酯、?；?、氰基、酰氧基、酸、酰 胺基或氨基的取代基取代。優(yōu)選的烷基基團是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
[0026] 本文中使用的術語"烯基"代表具有至少一個雙鍵的未取代的或取代的支鏈、無支 鏈或環(huán)烴基或其組合。優(yōu)選的烯基含有2到6個碳。更優(yōu)選的烯基含有2到4個碳。"烯 基"部分可以可選擇地被1到5個獨立地選自鹵素、羥基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧 酸、酰胺基或氨基的取代基取代。
[0027] 本文中使用的術語"鹵素"代表氟、氯、溴或碘原子。
[0028] 本文中使用的術語"羥基"代表式-OH的基團。
[0029]本文中使用的術語"烷氧基"代表式-ORa的基團，其中Ra是如上定義的CH烷基。
[0030]本文中使用的術語"酰基"代表式RbCO-的基團，其中Rb代表如上定義的CH烷基。
[0031]本文中使用的術語"酯"代表式-COORe的基團，其中Re代表如上定義的CH烷基。
[0032] 本文中使用的術語"氰基"代表式-CN的基團。
[0033]本文中使用的術語"酰氧基"代表式-O-CORd的基團，其中Rd是如上定義的CH烷 基或芳基。
[0034]本文中使用的術語"芳基"代表從芳族烴中除去一個氫原子得到的有機根 (radical)，例如苯基。
[0035]本文中使用的術語"羧酸"代表式-COOH的基團。
[0036] 本文中使用的術語"氨基"代表式_NH2、NHRe或NRfRe的基團，其中RlPRf是說明 書中如上定義的烷基。
[0037] 本文中使用的術語"酰胺"是指式-C〇-NH2、_C〇-NHRg或-CO-NRgRh的基團，其中Rg 和Rh是說明書中如上定義的烷基。
[0038] 本文中使用的術語"磺酸酯基"代表式-O-SO2-Ri的基團，其中R噶說明書中如上 定義的烷基或芳基。優(yōu)選的磺酸酯基是甲磺酸酯、對-甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸脂。
[0039]在一種實施方式中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R1是H、CH烷基或C2_4烯基。在根 據(jù)本發(fā)明的第一個方面的進一步的實施方式中，R1是氫、正丙基或2, 2-二氟乙烯基。
[0040]在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的一種實施方式中，R2是CH烷基。在根據(jù)本發(fā)明的 第一個方面的另一種實施方式中，R2是乙基。
[0041] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的一種實施方式中，X是-conr4r5、-cooh或-C00R3,其 中R3是CH烷基。在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的另一種實施方式中，X是-CONR4R5。
[0042] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的一種實施方式中，X1是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的另一種實施方式中，X1是C00R3,其中R3是Ch 烷基。
[0043] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的一種實施方式中，X2是-CONR 4R5或-COOR3,其中R3 是Cp4烷基。在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的另一種實施方式中，X2是C00R3,其中R3是CH 烷基。
[0044] 在一種特別的實施方式中，R3是甲基。
[0045] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的一種實施方式中，R4是氫或C i_4烷基。在根據(jù)本發(fā) 明的第一個方面的另一種實施方式中，R4是氫。
[0046] 在根據(jù)本發(fā)明的第一個方面的一種實施方式中，R5是氫或C i_4烷基。在根據(jù)本發(fā) 明的第一個方面的另一種實施方式中，R5是氫。
[0047] 優(yōu)選的R1是正丙基或2, 2-二氟乙烯基；R2是乙基；并且X是-CONH2。
[0048] 更優(yōu)選地，活性成分選自布立西坦和塞曲西坦。已經(jīng)用布立西坦獲得了最好的結 果。
[0049] 本文中使用的術語"環(huán)糊精劑"定義為藥學上可接受的賦形劑，其是由6、7或 8a-D-吡喃葡萄糖單元構成的環(huán)狀寡糖，通常分別已知為a、0或Y環(huán)糊精。加入它作 為粘合劑。通常，環(huán)糊精劑選自a環(huán)糊精、0環(huán)糊精、羥丙基0環(huán)糊精、甲基0環(huán)糊精、 磺丁基0環(huán)糊精、Y環(huán)糊精以及羥丙基Y環(huán)糊精。一般地，環(huán)糊精劑是0環(huán)糊精。優(yōu)選 地，環(huán)糊精劑是與無定形環(huán)糊精相比具有晶體結構的0環(huán)糊精。在一種優(yōu)選的實施方式 中，環(huán)糊精劑是水含量為4-18 %，且優(yōu)選5-16 % (w/w)，且更優(yōu)選10-16 % (w/w)的|3環(huán)糊 精。已經(jīng)用水含量為10-14% (w/w)的0環(huán)糊精獲得了最好的結果。
[0050] 更優(yōu)選地，環(huán)糊精劑是以商標名Kleptose?或Betade_x?.或Cavamax? W7