4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物的綠色合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物的綠色合成方法，屬于有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 查爾酮類是黃酮類化合物的一類，具有酪氨酸酶抑制活性，還有抗菌、抗癌、抗炎 和抗氧化等活性。天然的查爾酮廣泛存在于水果、蔬菜、香料、茶、大豆食品和一些中草藥 中。目前查爾酮合成的主要方法是芳香醛和苯乙酮在堿性條件下通過Clasein-Schmidt縮 合反應(yīng)。在過去幾十年中，來自世界各地的研宄人員開發(fā)了不少合成查爾酮的方法。然而， 這些方法有很多缺陷，如苛刻的反應(yīng)條件、有毒試劑和金屬催化劑、強(qiáng)酸強(qiáng)堿、油狀產(chǎn)物、過 長反應(yīng)時(shí)間、低產(chǎn)率、低選擇性以及繁瑣的后處理程序。另外，在大部分情況下，合成羥基查 爾酮衍生物需要保護(hù)和去保護(hù)羥基，不僅增加反應(yīng)步數(shù)和時(shí)間，同時(shí)也增加使用有毒或有 害試劑的機(jī)會(huì)。目前雖然也有一些綠色合成方法，如使用氫氧化鈣做催化劑，用乙二醇作為 反應(yīng)溶劑等，但這些綠色合成方法同樣存在著低產(chǎn)率、油狀產(chǎn)物和繁瑣后處理等問題。4-苯 甲酰亞甲基黃烷類衍生物由查爾酮進(jìn)一步邁克爾加成和脫水而得，4-苯甲酰亞甲基黃烷類 衍生物的合成方法，存在與查爾酮合成同樣的問題。
[0003] 綠色合成方法學(xué)因其環(huán)境友好、減污減排等特性，在科學(xué)研宄和工業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域具 有深遠(yuǎn)的研宄意義和重要的應(yīng)用價(jià)值。隨著環(huán)保、經(jīng)濟(jì)和社會(huì)要求的日益提高，以采用無 毒無害原料、固體酸/堿催化劑和綠色溶劑為代表的綠色合成化學(xué)已成為國內(nèi)外研宄的焦 點(diǎn)。本發(fā)明通過使用溫和的方法，選用無毒溶劑作為反應(yīng)溶劑，并選用無毒催化劑，一步法 綠色合成4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于通過一步法綠色合成4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物，提供一 種操作簡單、溫和合成4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物的新方法，是在硼酸的催化下，苯乙 酮衍生物與2,4-二羥基苯甲醛在聚乙二醇400中通過羥醛縮合反應(yīng)，首先生成查爾酮衍生 物，生成的查爾酮衍生物進(jìn)一步經(jīng)邁克爾加成（Michaeladditionreaction)生成1，5-二 酮類衍生物，再進(jìn)一步脫水而得，所得產(chǎn)物進(jìn)一步通過萃取、硅膠柱層析、凝膠柱層析分離 后，得到4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物。所述4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物的通式如式 I所示：
[0005]
[0006] 式中4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物由 苯乙酮衍生物與2,4-二羥基苯甲醛合成得到，可知RnR2在兩環(huán)上的取代位置是相應(yīng)的， 取代基是相同的。當(dāng)苯乙酮衍生物的結(jié)構(gòu)確定了，RpR2的取代位置和取代基種類也就確定 了。
[0007] 所述4-苯甲酰亞甲基黃烷類衍生物包括結(jié)構(gòu)式如式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、 IX、X、XI所示的化合物。
[0009] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物II的制備方法如下：
[0010] (1)以摩爾比為2 :1的2,4-二羥基苯甲醛和苯乙酮為原料，在硼酸的催化下，以 聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0011] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0012] (3)干燥樣品上硅膠柱，以二氯甲烷進(jìn)行洗脫；
[0013] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解上述干燥品，有沉淀析 出，過濾收集沉淀物，得到化合物II:2_(7-羥基-2-苯基-色烯-4-亞基）-1-苯乙酮，即 2_ (7-hydroxy-2-phenyl-chromen_4-ylidene)-l-phenyl_ethanone〇
[0014] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物III的制備方法如下：
[0015] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和2-羥基苯乙酮為原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0016] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0017] (3)干燥樣品上硅膠柱，以二氯甲烷洗脫；
[0018] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，再經(jīng)S印hadexLH-20凝膠 柱層析分離，以按體積比7:3混合的甲醇-水作為洗脫劑，得到化合物III:2-[7_羥 基-2- (2-羥基-苯基）-色烯-4-亞基]-1- (2-羥基-苯基）-乙酮jP2-[7-hydroxy-2-(2-hydroxy-phenyl)-chromen-4-ylidene]-I- (2-hydroxy-phenyl)-ethanone〇
[0019] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物IV的制備方法如下：
[0020] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和3-羥基苯乙酮為原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0021] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0022] (3)干燥樣品上硅膠柱，分別用等體積的二氯甲燒，以體積比25 :1混合的二氯甲 烷-甲醇，收集以體積比25 :1混合的二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑的洗脫部位；
[0023] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，再經(jīng)S印hadexLH-20凝膠柱 層析，以按體積比7 :3混合的甲醇-水作為洗脫劑進(jìn)行洗脫，得到化合物IV:2-[7_羥 基-2- (3-羥基-苯基）-色烯-4-亞基]-1- (3-羥基-苯基）-乙酮jP2-[7-hydroxy-2-(3-hydroxy-phenyl)-chromen-4-ylidene]-I- (3-hydroxy-phenyl)-ethanone〇
[0024] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物V的制備方法如下：
[0025] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和4-羥基苯乙酮為原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0026] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0027] (3)干燥樣品上硅膠柱，分別用等體積的二氯甲烷，按體積比20 :1混合的二氯甲 烷-甲醇洗脫，收集按體積比20 :1混合的二氯甲烷-甲醇洗脫劑的洗脫部位；
[0028] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解，再經(jīng)SephadexLH-20 凝膠柱層析，以按體積比7 :3混合的甲醇-水作為洗脫劑洗脫，收集洗脫液回收溶劑，得到 化合物V:2_ [7-羥基-2- (4-羥基-苯基）-色烯-4-亞基]-1- (4-羥基-苯基）-乙酮，即 2-[7-hydroxy-2-(4-hydroxy-phenyl)-chromen-4-ylidene]-I-(4-hydroxy-phenyl)-eth anone〇
[0029] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物VI的制備方法如下：
[0030] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和4-甲氧基苯乙酮為原料，在硼酸的 催化下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0031] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0032] (3)干燥樣品上硅膠柱，二氯甲烷作為洗脫劑；
[0033] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解干燥物，有沉淀物析 出，過濾，不溶物用甲醇多次洗滌，即得化合物VI:2-[7_羥基-2-(4-甲氧基-苯基）-色 稀-4_ 亞基]-1-(4-甲氧基-苯基）_ 乙酮，即 2-[7-hydroxy-2-(4-methoxy-phenyl)-chr omen-4-ylidene]-I-(4-methoxy-phenyl)-ethanone。
[0034] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物VII的制備方法如下：
[0035] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和4-甲基苯乙酮為原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0036] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0037] (3)干燥樣品上硅膠柱，二氯甲烷作為洗脫劑；
[0038] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解干燥物，有沉淀物析 出，過濾，不溶物用甲醇多次洗滌，即得化合物VII:2-(7-羥基-2-對甲苯基-色烯-4-亞 基）_1_ 對甲苯基-乙酮，即 2-(7-hydroxy-2-p-tolyl-chromen-4-ylidene)-l-p-tolyl-e thanone。
[0039] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物VIII的制備方法如下：
[0040] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和4-硝基苯乙酮為原料，在硼酸的催 化下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0041] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0042] (3)干燥樣品上硅膠柱，以按體積比30 :1混合的二氯甲烷-甲醇作為洗脫劑；
[0043] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解干燥物，有沉淀物析 出，過濾，沉淀物用甲醇多次洗滌，即得化合物VIII:2_[7-羥基-2-(4-硝基-苯基）-色 稀-4_ 亞基]-1-(4-硝基-苯基）-乙酮，即 2-[7-hydroxy-2-(4-nitr0-phenyl)-ch;romen -4-ylidene]-I-(4_nitr〇-phenyl)-ethanone。
[0044] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物IX的制備方法如下：
[0045] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和4-氟苯乙酮為原料，在硼酸的催化 下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0046] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0047] (3)干燥樣品上硅膠柱，二氯甲烷作為洗脫劑；
[0048] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解干燥物，有沉淀物 析出，過濾，沉淀物用甲醇多次洗絳，即得化合物IX:1-(4-氟-苯基）-2_[2_(4-氟-苯 基）-7-羥基-色稀 _4_ 亞基]-乙酮，即I- (4-fluor〇-pheny1) _2_ [2- (4-fluor0-pheny1) -7-hydroxy-chromen_4-yIidene]-ethanone〇
[0049] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物X的制備方法如下：
[0050] (1)以摩爾比為2 :1的2,4_二羥基苯甲醛和4-氯苯乙酮為原料，在硼酸的催化 下，以聚乙二醇400為溶劑，于130°C反應(yīng)6小時(shí)；
[0051] (2)反應(yīng)液用乙酸乙酯或二氯甲烷或三氯甲烷萃取3次，有機(jī)相濃縮得干燥樣品；
[0052] (3)干燥樣品上硅膠柱，二氯甲烷作為洗脫劑；
[0053] (4)步驟（3)收集的洗脫液樣品濃縮得干燥樣品，甲醇溶解干燥物，有沉淀物 析出，過濾，沉淀物用甲醇多次洗絳，即得化合物X:1-(4-氯-苯基）_2_[2_(4_氯-苯 基）-7-羥基-色稀-4-亞基]-乙酮，即I- (4_chlor〇-phenyI) -2- [2- (4_chlor0-phenyI) -7-hydroxy-chromen_4-yIidene]-ethanone〇
[0054] 在本發(fā)明的一種實(shí)施方式中，化合物XI的